Einfluss prä-ischämischer beta-Adrenozeptorstimulation auf die post-ischämische Funktionserholung

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von beta-Adrenozeptorstimulation auf den myokardialen Reperfusionsschaden amModell des isoliert salin perfundierten Rattenherzens untersucht.Isoprenalin, ein nicht selektiver beta-Adrenozeptoragonist, wurde prä-ischämisch dem Perfusat hinzugegeben. Nach 45 Minuten globaler Ischämie wurde während 90 Minuten Reperfusion die myokardiale Funktion anhand kardiodynamischer Parameter (Herzfrequenz, linksventrikulär entwickelter Druck, Doppelprodukt, linksventrikulärer enddiastolischer Druck, Perfusionsdruck, ±dP/dt) ermittelt.Es ist bekannt, dass durch prä-ischämisch appliziertes Isoprenalin ein protektiver Effekt auf die post-ischämische Funktionserholung erreicht werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass dieser Effekt schon bei hämodynamisch nicht relevanten Konzentrationen auftritt.Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass eine niedrige b -Adrenozeptoraktivierung prä- und intra-ischämisch mit einer höheren post-ischämischen Funktionserholung einhergeht, als dies bei einem klassischen beta-Adrenozeptor getriggerten Preconditioning der Fall ist. Um Kardioprotektion durch beta-Adrenozeptorstimulation zu induzieren, ist kein prä-ischämisches Auswaschen des Isoprenalins nötig.Das Ausmaß der funktionellen Kardioprotektion war konzentrationsabhängig. Hämodynamisch wirksame Isoprenalinkonzentrationen führten zu keiner weiteren Verbesserung der myokardialen Funktion. Die durch Isoprenalin erreichte Kardioprotektion konnte durch Atenolol, einem beta-Adrenozeptorblocker, unterdrückt werden. Kurze Isoprenalinstimulationen führten zu keiner Desensibilisierung der beta-Adrenozeptoren.Auch konnte gezeigt werden, dass eine Ischämie von 45 Minuten Dauer zukeiner Desensibilisierung der beta-Adrenozeptoren führte.Durch hohe Isoprenalinkonzentrationen während der Ischämie kam es zu einer Desensibilisierung von beta-Adrenozeptoren. Durch ein ischämisches Postconditioning ließ sich diese Desensibilisierung wieder aufheben.Diese Arbeit zeigt, dass eine prä-ischämische beta-Adrenozeptorstimulation, als eine Form des pharmakologischen Preconditioning, keine Abwandlung des klassischen ischämischen Preconditioning darstellt, indem es durch hämodynamischen oder energetischen Stress dieses imitiert, sondern eine eigenständige Form des Preconditioning ist. In the present study the influence of beta-adrenoceptor stimulation on myocardial reperfusion injury was explored. Experiments were performend ex vivo in saline perfused rat hearts. Hearts were preischemic exposed to isoprenaline, a non-selective beta-adrenoceptor agonist.After 45 minutes of global ischemia and during 90 minutes of reperfusion themyocardial function was examined with hemodynamical parameters. Left ventricular developed pressure (LVDP), heart rate, rate pressure product, left ventricular enddiastolic pressure, perfusion pressure and ±dP/dt were analyzed.It is well known, that isoprenaline given prior to ischemia exerts a protective effect on postischemic function. The present study shows that this effect takes place in hemodynamical non-relevant concentrations. Furthermore, a low pre- and intraischemic beta-adrenergic activation attenuated the postischemic ventricular dysfunction on a higher level in comparision with a classical beta-adrenergic preconditioning. To induce cardioprotection with beta-adrenoceptor stimulation, no preischemic wash-out of isoprenaline was needed.The dimension of functional cardioprotection depends on concentration. Concentrations high enough to improve LVDP in normoxic hearts did not improve postischemic recovery. The effect on functional recovery was attenuated by atenolol, a selective beta1-adrenergic blocker.Neither short stimulations with isoprenaline nor 45 minutes of ischemia desensitized the beta-adrenoceptors.High concentrations of isoprenaline during ischemia induced desensitization of b -adrenoceptors. Ischemic postconditioning restores beta-adrenoceptor coupling.This study shows that preischemic beta-adrenoceptor stimulation as a pharmacological preconditioning protocol does not simply mimic classical ischemic preconditioning by induction of hemodynamic or energetic stress prior to a prolonged ischemic period. It is a highly specific form of preconditioning linked to a direct stimulation of beta-adrenoceptors.