Die Rolle des Fibroblast Growth Factor 7 im makrovaskulären System

Abstract

Das Ziel dieser Dissertation war es, die Bedeutung des Wachstumsfaktors fibroblastgrowth factor 7 (FGF-7) für das Gefäßsystem im Allgemeinen und insbesondere imHinblick auf die Bildung neuer Kollateralen (Arteriogenese) aufzuklären.FGF-7 und sein Rezeptor stellen im vaskulären System ein kontrovers diskutiertes Felddar. Während vaskuläre glatte Muskelzellen (SMC) als FGF-7 Produzenten allgemeinakzeptiert werden, wurde FGF-7 bisweilen in mikrovaskulären jedoch nicht inmakrovaskulären Endothelzellen (EC) nachgewiesen. Desgleichen wird das Vorhandenseindes FGF-7 Rezeptors in vaskulären Zellen überwiegend verneint. Dessen ungeachtetwerden FGF-7 vermittelte Effekte in Form der Neubildung von Kapillaren (Angiogenese)beobachtet, wohingegen im makrovaskulären System die Rolle des FGF-7 unklar bleibt.Nichtsdestotrotz lassen Gene array Daten, die eine verstärkte FGF-7 Expression währenddes Kollateralwachstums zeigen, eine Beteiligung FGF-7 im Prozess der Arteriogenesevermuten.Neben SMC konnten auch makrovaskuläre EC als Quelle FGF-7 identifiziert werden,wohingegen eine Beeinflussung der Expression mit den Zytokinen Onkostatin M,Interleukin 1 und 13 nur in SMC gelang. Hierbei kristallisierte sich die MAPK-Interacting-Kinase 1 und 2 (MNK1/2) als Schlüsselenzym in der FGF-7 Expression heraus. Fernerkonnte erstmals eine deglykosylierungsabhängige Lokalisation FGF-7 mit Hilfe derImmunofluoreszenz im Zellkern glatter Muskelzellen nachgewiesen werden. In EC konnteFGF-7 eine vermehrte Sekretion des arteriogenen Faktors FGF-2 induzieren. Zusätzlichzeigten FGF-7 behandelte Mäuse erhöhte Serumkonzentrationen der beiden angiogenenwie auch arteriogenen Wachstumsfaktoren Vascular endothelial growth factor A (VEGFA) und Platelet derived growth factor BB (PDGF BB). Obwohl die in vitro als auch diein vivo gesammelten Daten einen positiven Zusammenhang von FGF-7 und demWachstum von Kollateralen vermuten ließen, erwies sich FGF-7 im Mäuse-Hinterlaufmodell als der erste Inhibitor der Arteriogenese aus der Gruppe derWachstumsfaktoren. Auf der anderen Seite konnte die schon beschriebene Stimulation derAngiogenese durch FGF-7 mittels VEGF A Hochregulation untermauert werden und dieHochregulation von PDGF BB könnte zudem einen weiteren Mechanismus derAngiogeneseförderung darbieten.In Anbetracht der vielen möglichen Funktionen FGF-7 im vaskulären System und derbisher unbekannten Zellkernlokalisation wird klar, dass weitere Studien nötig sind, um diedargebotene Ambivalenz des Wachstumsfaktors im Prozess der Arteriogenese zu klären.Besonders bedeutend ist dies im Hinblick auf die in der Klinik durchgeführte FGF-7Therapie zur Prävention epithelialer Schäden im Gastrointestinaltrakt durch Radiatio undChemotherapie. Unter Umständen reduziert die Therapie neben epithelialer Schädenwomöglich auch das Wachstum von Kollateralen und könnte infolgedessen in herzkrankenPatienten eine Verschlechterung der vorbestehenden kardialen Symptomatik verursachen.