Knochenreaktion und Pharmakokinetik von synthetischem, nanokristallinem Hydroxylapatit in Kombination mit Clindamycin nach Implantation in den Femurmarkraum von Kaninchen

Abstract

Die vorliegende Arbeit untersuchte die Eignung von phasenreinem, nanokristallinem Hydroxylapatit (Ostim®) als Knochenersatzmaterial und Antibiotikumträgersystem in Kombination mit Clindamycin. Nach femuraler Implantation bei 26 Kaninchen und einer polychromen Sequenzmarkierung mit Calceingrün und Alizarinkomplexon erfolgte eine histologische und fluoreszenzoptische Befundung mit Nachbeobachtungszeiten von zwei und vier Wochen. Pharmakokinetische Fragestellungen hatten die Messung der Freisetzungskinetik in vitro und in vivo sowie der postoperativ auftretenden Serumspiegel zum Inhalt.Die Ostim®-Paste füllte den Defekt formschlüssig aus und unterlag einer vom Lagerknochen ausgehenden, zellulär-vaskulären Erschließung durch Makrophagen, Granulozyten, mehrkernige Riesenzellen vom ungeordneten Typ und Blutgefäße. Das Interface stellte sich weitestgehend bindegewebsfrei dar. Neu gebildete Geflechtknochentrabekel wuchsen unter osteokonduktiver Wirkung von Ostim®-Schollen vom Lagerknochen aus in das Defektzentrum vor. In komplett knöchern durchbauten Defektbereichen zeigte die Prüfsubstanz einen vollständigen Abbau, in den übrigen Bereichen lag sie grobschollig zerfallen bis kompakt vor und war von Zellstraßen durchzogen. Bei zehn von 13 Tieren erzielte Ostim® plus lokal bakteriostatische und teilweise bakterizide Wirkstoffkonzentrationen gegen die meisten kausalen Erreger von Knocheninfektionen für die Dauer von zwei Wochen. Die durchschnittlichen Serumhöchstwerte lagen dabei um den Faktor zehn bis 20 unter denen einer systemischen Therapie. Ostim® erwies sich als osteokonduktives Knochenersatzmaterial mit einfacher Applikation, formschlüssiger Defektfüllung, guter Biokompatibilität und einem vollständigen, an die Knochenneubildungsrate angepassten, Abbau. Unter Clindamycinzusatz war eine signifikante Verzögerung der zellulären und vaskulären Implantaterschließung, des Implantatabbaus und der knöchernen Heilungsprozesse zu beobachten. Inwieweit dies auf eine, durch gastrointestinale Nebenwirkungen bedingte, Reduktion des Allgemeinzustandes dieser Tiere, eine direkte Clindamycinwirkung oder durch Wechselwirkungen zwischen Clindamycin und Ostim® zurückzuführen ist, kann die vorliegende Untersuchung nicht beantworten und müssen ggf. weitere Studien klären. The present study investigated the properties of nanocrystalline hydroxyapatite (Ostim®) as bone substitute and implantable drug delivery system (IDDS) in combination with clindamycin. After femoral implantation in 26 White New Zealand rabbits and fluorochrom-imaging with calceingreen and alizarin complexon, histological and fluorescenceoptic evaluation were made after a follow-up of two and four weeks.Pharmocokinetic studies characterised the drug release in vitro and in vivo, including postoperative serum drug levels. The defect was filled out completetely by the Ostim®-paste. Macrophages, segmented granulocytes, mutlinucleated giant cells and blood vessels migrated into it from the periphery. The interface was mostly free of connective tissue. New formation of woven bone trabeculae proceeded from the mature bone into the defect under osteoconduction of bigger Ostim®-particles. In areas filled with new bone the implant was completely degraded, in others it was decomposed into clods or it was a massive paste with invaded cell streets.In ten of 13 animals Ostim® plus achieved local bacteriostatic and partly bactericide concentrations against most causative bacteria of osteomyelitis for a period of two weeks. Serum peak levels were on avarage ten to 20 times lower than with systemic application.Ostim® proved to be a osteocunductive bone substitute with easy handling, form-fit filling of the created bone defect, good biocompatabiltiy and a complete degradation, adapted to the rate of new bone formation.