Die parakrine Wirkung kardialer Progenitorzellen auf die kontraktile Funktion von Kardiomyozyten

Abstract

Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören vor allem in den Industrienationen zu denhäufigsten Todesursachen. Ein entscheidender Faktor in der Entwicklung derHerzinsuffizienz besteht im Verlust von Herzmuskelzellen nach einem Myokardinfarktsowie im Fehlen endogener Reparaturmechanismen. Die Erkenntnis, dass imHerzen eine Zellpopulation mit den Eigenschaften undifferenzierter Zellen zu findenist und somit die Annahme, das Herz sei ein post-mitotisches Organ vollständigüberdacht werden musste, führte zu zahlreichen Untersuchungen dieser kardialenProgenitorzellen im Hinblick auf ihren therapeutischen Nutzen insbesondere imRahmen der Behandlung der Herzinsuffizienz. In Tiermodellen konnte bereits gezeigtwerden, dass die kardialen Progenitorzellen in der Lage sind, die Regeneration desHerzmuskels nach Myokardinfarkt zu fördern. Der zugrunde liegende Mechanismusist aber weiterhin ungeklärt. Vermutet wird unter anderem ein parakrinerMechanismus, über den Progenitorzellen die Herzmuskelzellen sowie dasumgebende Gewebe günstig beeinflussen, Reparaturvorgänge vermitteln oder durcheine direkte Wirkung auf die Herzmuskelzellen zu einer Verbesserung der kardialenFunktion führen. In der vorliegenden Arbeit sollte daher die Wirkung kardialerProgenitorzellüberstände auf die kontraktile Funktion isolierter ventrikulärerKardiomyozyten untersucht werden.Die dazu durchgeführten Untersuchungen ergaben zum einen, dass die Überständevon ex vivo kultivierten Progenitorzellen zu einer signifikanten Verbesserung derkontraktilen Funktion von isolierten ventrikulären Kardiomyozyten führen. Zudemkonnte gezeigt werden, dass dieser Effekt unabhängig vom Alter der Gewebe, demdie Progenitorzellen entstammen, bestehen bleibt. Notwendig für die beobachtetenEffekte ist allerdings ein gewisser Differenzierungsgrad der Progenitorzellen, eingewisses Verdünnungsverhältnis der Überstände sowie eine ungestörteProteinbiosynthese der untersuchten Kardiomyozyten. Weiter konnte beim Vergleichvon Progenitorzellen aus Ratten-, Mäuse- und Menschenherzen gezeigt werden,dass die Überstände durchaus vergleichbare Effekte zeigen. Zuletzt wurdenachgewiesen, dass im Falle von Herzmuskelzellen aus druckbelasteten Herzen dieWirkung der Progenitorzellüberstände durch eine vorherige antihypertensiveTherapie begünstigt wird.Die vorliegende Arbeit zeigt die parakrine Wirkung kardialer Progenitorzellen auf diekontraktile Funktion von Herzmuskelzellen und trägt so zum Verständnis desWirkmechanismus einer vielversprechenden Therapieoption der Herzinsuffizienz bei. Cardiovascular diseases are one of the leading causes of death in the industrialnations. One of the contributing factors in the development of heart failure is the lossof cardiomyocytes after myocardial infarction and the absence of endogenous repairmechanisms. Due to the finding that the adult heart contains a cell population withthe characteristics of undifferentiated cells, the assumption that the adult heart is apost-mitotic organ had to be completely reconsidered. Numerous investigations weremade to explore the therapeutic benefit of these cardiac progenitor cells, especially inthe context of heart failure. In animal models cardiac progenitor cells were shown topromote cardiac regeneration after myocardial infarction. Nevertheless, theunderlying mechanism remains unclear. Increasing evidence suggests that onemechanism of action by which progenitor cells provide tissue protection and repairmay involve paracrine factors. Therefore, the present study examined the effect ofsupernatants from cardiac progentor cells on contractile function of isolated adultventricular cardiomyocytes.The results of this study demonstrate that supernatants from ex vivo generatedcardiac progenitor cells improve contractile function of isolated ventricularcardiomyocytes. Furthermore, this effect is independent of the donors age.Indispensable is a certain differentiation state of the cardiac progenitor cells, a certaindilution of the supernatants and an unimpaired protein biosynthesis in the examinedcardiomyocytes. The investigation of cardiac progenitor cells from rats, mice andhuman hearts demonstrates comparable effects on the contractile function of isolatedcardiomyocytes. In addition, the effect of supernatants from cardiac progenitor cellswas enhanced by antihypertensive therapy in case of isolated ventricularcardiomyocytes from hypertensive rats.This study demonstrates the paracrine effect of cardiac progenitor cells on contractilefunction of cardiomyocytes and helps to understand the underlying mechanism of apromising therapeutic option in treatment of heart failure.