Bedeutung des uPA/uPAR- Systems für die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen

Abstract

Die Entstehung von Atherosklerose sowie die Entwicklung von Restenose nachBallonangioplastie oder Stentimplantation, stellen trotz neuer therapeutischerMöglichkeiten weiterhin ein schwerwiegendes klinisches Problem dar (Kusch A., Gulba DC. Die Bedeutung des uPA/uPAR-Systems für die Entwicklung von Arteriosklerose und Restenose. Zeitschrift für Kardiologie. 2001; 90 (5): 307-318). Dieübermäßige Beanspruchung und Verletzung der Gefäßwand führt durch einenchronischen Umbau der Gefäße zur Verengung des Gefäßlumens. Die Folgen derMangeldurchblutung, für das gefäßversorgende Organ, äußern sich beispielsweisein Angina pectoris Beschwerden bis hin zum Myokardinfarkt, bei verändertenHerzkranzgefäßen.Als Hauptursache dieser Verengung ist die Vermehrung der glattenGefäßmuskelzellen in der Gefäßwand anzusehen. Ein wesentlicherPathomechanismus für die Stenosierung ist die Proliferation und Migration dieserglatten Muskelzellen von der Media in die Intima der Gefäßwand. Die Migration derZellen folgt einem komplexen und geordneten Ablauf vieler Prozesse, an derChemotaxis, Zelladhäsion und -deadhäsion, Umbau von extrazellulärer Matrixsowie Veränderung des Zellphänotyps beteiligt sind.Ein Kennzeichen proliferierender und migrierender Zellen ist die erhöhteExpression von Urokinase Plasminogen Aktivator (uPA) und seinem spezifischenRezeptor (uPAR). Das uPA/uPAR- System induziert die Zellproliferation undfördert die Migration über die Vermittlung von begrenzter extrazellulärerProteolyse, Aktivierung der Genexpression, Veränderung der Zellhaftung undEinfluss auf chemotaktische Geschehen. Die intrazelluläre Signalvermittlung ist aneinen Korezeptor gekoppelt. Als Korezeptoren werden Integrine, Caveolin und auchG- Proteine diskutiert (Kusch A., Gulba DC. Die Bedeutung des uPA/uPAR-Systems für die Entwicklung von Arteriosklerose und Restenose. Zeitschrift für Kardiologie. 2001; 90 (5): 307-318).In unseren Untersuchungen konnten wir erstmals die uPA induzierte Aktivierungder Proteinkinase B, ein Schlüsselenzym der zellulären Proliferation, zeigen. Wirstimulierten dazu, sich in Zellkultur befindende, glatte Gefäßmuskelzellen mitUrokinase. Dabei konnte sowohl ein Anstieg der Zellproliferation als auch diedirekte Aktivierung der Proteinkinase B gezeigt werden. Die aktivierteProteinkinase B (p-Akt) hat wesentlichen Einfluss auf die Regulation desZellzykluses, Zellmetabolismus und Zellüberlebens. Die Phosphorylierung derProteinkinase B ist Abhängig von der Aktivität der PI(3)- Kinase und kann überden Urokinase Rezeptor vermittelt werden. Die Aktivierung des PI(3)-K/Akt-Signalweges ist an ein G- Protein als Korezeptor gekoppelt.Somit scheint dieser Signalweg seine intrazelluläre Weiterleitung über den uPAR zufinden. Die Lokalisation des Urokinase Rezeptors ist in den Mikrodomänen derZellmembran, den sogenannten Caveolae, zu vermuten.Auch konnten wir die Abhängigkeit der p-Akt Aktivierung von Signalwegen, inwelche die Src- Kinase und die Proteinkinase A involviert sind, aufzeigen. KeinenEinfluss auf den Signaltransduktionsweg wiesen die Proteinkinase C, dieProteinkinase G, die p38 Map- Kinase und die Erk p42/44 Kinase auf.Das Verständnis dieser Pathomechanismen könnte in Situationen mit erhöhteruPA/uPAR Expression und nachfolgender Aktivierung der Proteinkinase B zurweiteren Entwicklung von präventiven und therapeutischen Strategien beitragen, umso die Entstehung von Restenosen nach arteriellen Interventionen zu verhindern.