Mechanismus der Proteinkinase A-vermittelten Protektion gegen den myokardialen Reperfusionsschaden in isolierten Herzmuskelzellen

Abstract

Die aktuelle Therapie eines drohenden Myokardinfarktes ist eine sofortige Reperfusion. Die Reperfusion führt jedoch in experimentellen Modellen in vivo und in vitro zum Reperfusionsschaden, der sich in Form von Hyperkontraktur und nekrotischem Zelltod zeigt. Aus mehreren Studien ist bekannt, dass es zu Beginn der Reperfusion präventive Interventionen zur Verhinderung von Reperfusionsschäden gibt. In dieser Studie wurde die Rolle beta-adrenerger Rezeptor-Aktivierung in Kardiomyozyten aus adulten Ratten unter Ischämie und Reperfusion mit folgender Fragestellung untersucht:1. Kann die beta-adrenerge Rezeptor-Aktivierung während der Reperfusion Kardiomyozyten gegen die Reperfusion-bedingte Hyperkontraktur und Nekrose schützen?2. Welche zelluläre Mechanismen sind an der Protektion gegen den Reperfusionsschaden involviert?Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen dar:1. Die beta-adrenerge Rezeptor-Aktivierung während der Reperfusion reduziert signifikant die Entwicklung der Reperfusion-induzierten Hyperkontraktur und Nekrose.2. Diese Reduktion des Reperfusionsschadens basiert auf einer Verminderung der Frequenz und Amplitude der zytosolischen Ca2+-Oszillationen.3. Die Verminderung der Ca2+-Oszillationen wird vermutlich durch eine erhöhte Ca2+-Speicherung im sarkoplasmatischen Retikulum (SR) herbeigeführt. 4. Die erhöhte Aktivität des SRs durch die PKA-Aktivierung wurde durch die Phosphorylierung des PLBs nachgewiesen. Reperfusion is the current standard therapy of ischemic myocardium, however, reperfusion itself leads to reperfusion injury, which can be determined in hypercontracture and necrotic cell death. It has been shown in previous studies that there are interventions at the beginning of reperfusion are able to reduce the myocardial reperfusion injury. In the present study the role of beta-adrenergic receptor stimulation in cardiac myocytes was investigated. Cardiac myocytes from adult rats were subjected to simulated ischemia and reoxygenation conditions.The following issues were aimed:1. Whether beta-adrenergic receptor stimulation during the reperfusion protects the cardiomyocytes against reperfusion-induced hypercontracture and necrosis.2. Which cellular mechanisms are involved in this protection.The results of the present study are:1. beta-adrenergic receptor stimulation during the reperfusion significantly reduces the development of reperfusion-induced hypercontracture and necrosis.2. The protection against reperfusion injury is due to a decrease frequency and amplitude of cytosolic calcium oscillations.3. The reduction of cytosolic calcium oscillations is due to an enhanced calciumsequestration into the sarcoplasmic reticulum through activation of SR Ca2+-Pump(SERCA) achieved by phospholamban (PLB) phosphorylation.