Die Protektion gegen den akuten myokardialen Reperfusionsschaden durch Aktivierung der Na+/K+-ATPase

Abstract

Es konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass eine Erhöhung der extrazellulären Kaliumkonzentration zur Aktivierung der Na+/K+-ATPase führte. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob über diesen Mechanismus ein Schutz gegen den myokardialen Reperfusionsschaden erzielt werden kann. Isolierte Kardiomyozyten von adulten Wistar -Ratten wurden anoxisch perfundiert und anschließend in Anwesenheit unterschiedlicher extrazellulärer K+-Konzentrationen (4 mM, 6 mmol/l, 9 mmol/l, 13 mmol/l) oder Ouabain (200 µmol/l) reperfundiert. Es wurde der Verlauf der zytosolischen Ca2+- und Na+-Konzentration und der Zelllänge ermittelt. Während der Ischämie entwickelten die Zellen eine zytosolische Ca2+- und Na+-Überladung. Im Verlauf der Reperfusion traten spontane Ca2+-Oszillationen auf, die ursächlich für die Entstehung der reperfusionsinduzierten Hyperkontraktur sind. Die Erhöhung des extrazellulären K+-Gehaltes führte konzentrationsabhängig zur Beschleunigung der zytosolischen Ca2+- und zu einer Verminderung der Ca2+-Oszillationen. Es kam zu einer Reduktion der Hyperkontrakturentwicklung. Um diesen Effekt auch im Zellverbund zu demonstrieren, wurden isolierte ganze Herzen adulter Wistar -Ratten einer no-flow Ischämie unterzogen und anschließend mit Perfusionsmedien unterschiedlicher K+-Konzentrationen (4 mmol/l, 6 mmol/l, 9 mmol/l) reperfundiert. Während der globalen Ischämie sank der LVDP als Ausdruck für die Auswurfleistung des Herzens stark ab. Mit Beginn der Reperfusion zeigte sich im Verlauf des LVDP zunächst ein Peak mit steilem An und Abstieg. Dieser stellt vergleichbar der Hyperkontraktur der Einzelzelle den myokardialen Ca2+-Overload dar. Im Anschluss kam es zu einer langsamen inkompletten Erholung des LVDP während der 30-minütigen Reperfusion. Die Erhöhung der extrazellulären K+-Konzentration führte am isolierten Herzen zu Beginn der Reperfusion zu einer geringeren Ausprägung des Peaks und zu einer Verbessrung des LVDP. In Zusammenschau der eigenen Ergebnisse und der Versuche anderer Arbeitsgruppen ist die Protektion gegen den akuten Reperfusionsschaden bei isolierten Kardiomyo-zyten und beim isolierten Herzen am ehesten auf eine Aktivitätssteigerung der Na+/K+-ATPase in der Frühphase der Reperfusion zurückzuführen. It was shown in previous studies that an increase in extracellular K+-concentration activates the sodium-potassium pump (NKA). The present study aimed at testing the hypothesis that an increase in extracellular K+-concentration protects cardiomyocytes against reperfusion injury. Isolated cardiomyocytes from adult rats were perfused anoxically with subsequent reperfusion in the presence of different extracellular K+-concentrations (4 mmol/l, 6 mmol/l, 9 mmol/l, 13 mmol/l) and ouabain (200 µmol/l). The temporal course of cytosolic Ca2+- and Na+-concentrations and cell-length was measured. During ischemia cardiomyocytes developed cytosolic Ca2+- and Na+-overloads. Throughout reperfusion spontaneous Ca2+-oscillations occurred. These oscillations are the main cause for the reperfusion-induced hypercontracture. The increase in extracellular K+-concentration dose-dependently increased the recovery of cytosolic Ca2+ and reduced the frequency of Ca2+-oscillations. Additionally, a reduction of the hypercontracture was found. Isolated hearts from adult Wistar rats were subjected to no-flow ischemia and reperfusion in the presence of different extracellular K+-concentrations (4 mmol/l, 6 mmol/l, 9 mmol/l). The global ischemia lead to a strong decrease of the left ventricular developed pressure (LVDP). Reperfusion leads to an incomplete recovery of LVDP indicating the reperfusion injury. The increase of extracellular K+-concentration leads to a smaller peak at the onset of reperfusion and improved the recovery of LVDP. In summary, our results imply that protection against acute reperfusion injury of isolated cardiomyocytes and isolated hearts through an increased K+-concentration is presumably due to an increase of sodium-potassium pump activity in the early phase of reperfusion.