Untersuchung prätherapeutischer Zytokinspiegel bei Kindern mit anaplastisch-großzelligem Lymphom

Abstract

Das anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) macht etwa 15 % der kindlichen Non- Hodgkin-Lymphome aus und hat unter Behandlung eine Rezidivrate von ca. 30 %. Es wurden verschiedene Risikofaktoren für ein Rezidiv identifiziert, unter anderem der his- tologische Typ, die minimale systemische Erkrankung und die Stärke des anti-ALK-Au- toantikörpertiters. Die Immunreaktion gegen ALK ist in Hinblick auf zukünftige Therapien von großem Interesse.In vorliegender Arbeit wurden die Fragen untersucht, welche Zytokine als Mediatoren des Immunsystems im peripheren Blut bei unbehandelten ALCL-Patienten erhöht sind, ob sich diese von anderen Tumorentitäten unterscheiden und ob ein Zusammenhang zwischen einzelnen oder einer Kombination mehrerer Zytokine einerseits und klinischen, biologischen oder histologischen Merkmalen sowie dem Rezidivrisiko anderseits be- steht. Außerdem wurde untersucht, ob eine spezifische T-Helferzellklasse an der Im- munantwort beteiligt ist.Es wurden bei 119 neudiagnostizierten ALCL-Patienten Spiegel von 24 verschiedenen Zytokinen und löslichen Faktoren aus peripherem Blut, das vor Beginn der Therapie ge- wonnen wurde, mittels eines Partikel-Immunoassays bestimmt. Die Patienten wurden nach dem NHL-BFM-95- und ALCL 99-Protokoll einheitlich behandelt. Als Vergleichs- gruppe wurde bei 15 Patienten eine Messung an Blut, das vor dem letzten Chemothera- piekurs entnommen wurde, durchgeführt. Als weitere Gruppe wurden Zytokinmessun- gen bei Patienten mit einem neudiagnostiziertem B-NHL durchgeführt.Die Spiegel der Zytokine IL-6, IL-9, IL-10, IL-17a, IFN-gamma und TNF-alpha lagen bei ALCL- Patienten über denen der Kontrollgruppen. Auch die löslichen Faktoren sIL-2R, sCD30, HGF und MCP-1 lagen erhöht vor. Die erhöhten Zytokinspiegel normalisierten sich bei den Patienten vor dem letzten Chemotherapiezyklus, mit der Ausnahme von IL-23, das bei diesen Patienten in höheren Konzentrationen vorlag. Höhere Spiegel von IL-6, IL-10, IL-17a, IFN-gamma, HGF und sIL-2R waren mit einem schlechteren Allgemeinzustand, einem höheren Stadium, B-Symptomen, minimaler systemischer Erkrankung und einer schlechteren Prognose der Patienten verbunden. Ein Zusammenhang mit der Höhe des anti-ALK-Titers zeigte sich für die Spiegel von IL-6, IL-23, IFN-gamma, IP-10 und sIL-2R. Vorliegende Ergebnisse zeigen erstmals an einer großen ALCL-Patientengruppe den Zusammenhang verschiedener, vor allem pro-inflammatorischer, Zytokine mit klinischen Risikofaktoren und dem Rezidivrisiko. Eine Zuordnung von Patientengruppen zu spezi- fischen T-Helferzellklassen ist nicht eindeutig möglich. The anaplastic large cell lymphoma constitutes approximately 15 % of non-Hodgkin lym- phomas in childhood. With chemotherapy it still has a relapse rate of 30 %. Several risk factors have been identified, including histological type, minimal systemic disease and anti-ALK antibody titer. With regard to possible future therapeutic interventions, the im- mune reaction against ALK is of great interest.Present work examined which cytokines are elevated in previously untreated ALCL pa- tients and if they differ significantly from other tumors. Furthermore, possible correlations between single cytokines or combinations of cytokines on the one hand and clinical, biological, histological findings and relapse risk on the other were analyzed. Possible involvement of a certain T helper cell class in the immune response was also studied. Cytokine levels were measured in peripheral blood of 119 newly diagnosed ALCL pa- tients, taken before start of treatment, using a particle immunoassay. The patients were uniformly treated according to the NHL-BFM 95 and ALCL99-protocol. Blood taken from 15 ALCL patients before start of the last chemotherapy course was analyzed as control. Another control group consisted of 11 newly diagnosed B-NHL patients.Levels of the cytokines IL-6, IL-9, IL-10, IL-17a, IFN-gamma, and TNF-alpha were higher in ALCL patients as compared to controls. The soluble factors sIL-2R, sCD30, HGF, and MCP-1 were also elevated. Elevated cytokine levels normalized during treatment in patients be- fore the last chemotherapy course, with exception of IL-23, which was higher in those patients. Higher levels of IL-6, IL-10, IL-17a, IFN-gamma, HGF, and sIL-2R were associated with a worse general condition, higher stage, presence of B-symptoms, minimal dissem- inated disease and a worse prognosis. A correlation with the strength of anti-ALK-titer was found for IL-6, IL-23, IFN-gamma, IP-10, and sIL-2R.The result showed the relationship between diverse, mainly proinflammatory cytokines with clinical risk factors and relapse risk for the first time in a large cohort of uniformly treated ALCL patients. The cytokines produced were not clearly linked to the activation of a specific T helper cell subset.