Osteoporose-Prävention und -Therapie nach Herztransplantation mit oralen Bisphosphonaten im 2-Jahresverlauf

Abstract

Ein Knochenverlust mit konsekutiven Frakturen zählt zu den häufigen Komplikationen nach Herztransplantation (HTX), wobei als kritische Phase der frühe Zeitraum nach der HTX im Rahmen einer hoch dosierten immunsuppressiven Therapie gilt.Bei 33 HTX-Patienten (25 Männer, 8 Frauen, Durchschnittsalter 54 Jahre), wurde der Verlauf der Knochendichte (mittels Dualer Photonenabsorptionsmetrie - DXA) und die Marker des Knochenstoffwechsels 2 Jahre posttransplantär analysiert. Bei allen Patienten wurde direkt nach der HTX eine osteospezifische Medikation mit einem Bisphosphonat (BP, Alendronat 70 mg/Woche oder Risedronat 35 mg/Woche) neben einer adäquaten Calcium- und Vitamin D-Supplementation (Ideos 2x1) initiiert. Folgende Outcomeparameter wurden analysiert: Bone Mineral Density (BMD), T-Score am rechten Schenkelhals gesamt und axial (LWK1-4), 25-Vitamin D3, Osteocalcin, Crosslaps, receptor activator of NF-kB ligand (RANKL) und Osteoprotegerin (OPG). Zu Beginn und nach 2 Jahren wurden zudem der Body-Mass-Index (BMI), sCalcium und sKreatinin bestimmt. Die immunsuppressive Therapie beinhaltete eine Steroidgabe (1-10 mg Prednisolon/d) und meist eine Zweifachkombination aus den folgenden Immunsuppressiva: Tacrolimus, Ciclosporin, Myophenolatmofetil, Azathioprin. Vor der HTX konnte mittels DXA eine Osteoporose 8x und eine Osteopenie 16 x ohne prävalente Frakturen objektiviert werden. Als prätransplantäre Risikofaktoren bei vorliegender Osteoporose ließen sich in allen Fällen eine reduzierte Mobilität, 6x ein Diabetes mellitus Typ II, 2x Nikotinkonsum und 3x Glucocorticoideinnahme eruieren. Im Beobachtungszeitraum verbesserte sich bei 2 Osteoporose-Patienten die Knochendichte in den osteopenischen Bereich, insgesamt blieb die Knochendichte sowohl peripher als auch axial stabil, Frakturen manifestierten sich nicht. Initial war der 25-Vitamin D3-Spiegel bei 22 Patienten im Normbereich. In der Gesamtgruppe war ein signifikanter Anstieg des 25-Vitamin D3 (p < 0,001) und des OPG (p < 0,0005), neben einem signifikanten Abfall des RANKL (p < 0,0005) objektivierbar. Der RANKL/OPG-Quotient zeigte eine signifikante Abnahme im Beobachtungszeitraum. Eine signifikante Änderung der Crosslaps als Knochenabbaumarker war nicht gegeben. Die Korrelationsanalyse der Knochendichte mit den anderen Outcomeparametern ergab lediglich eine signifikante Assoziation mit dem steigenden 25-Vitamin D3 in der Subgruppe der Frauen (p < 0,01). Die Cortisondosis hatte - bei kleinen Gruppengrößen - keinen Einfluss auf die Knochendichte.Wenngleich es nur wenige Untersuchungen zur HTX-Osteoporose gibt, belegen einige Studien einen osteoprotektiven Effekt unter dem Einsatz von intravenösen BP. Die erhobenen Daten deuten darauf hin, dass auch eine direkt nach der HTX initiierte orale BP-Therapie bei vorhandener Knochendichteminderung diese stabilisiert, bzw. die Entwicklung einer Knochendichteabnahme in den ersten 2 Jahren nach HTX minimieren kann. Durch die begleitende Vitamin D-Supplementation lässt sich zudem auch ein Vitamin D-Defizit problemlos beheben bzw. verhindern und damit als Risikofaktor für eine Knochendichteminderung eliminieren. Dies ist die erste Studie, die auch unter oraler BP-Gabe einen präventiven Effekt auf die Knochendichte zeigt, was auf molekularer Ebene durch die signifikante Abnahme des RANKL/OPG-Quotienten untermauert wird sowie durch einen Stopp des Knochenabbaus (Crosslaps) und Anstieg des Knochenumsatzes/der Knochenneubildung (Osteocalcin). Bone loss with consecutive fractures is one of the most common complications after cardiac transplantation (CTX). In particular the early period after CTX with use of high-dose immunosuppressive therapy is known to be the critical phase.We analysed the progress of bone density (with dual energy X-ray absorptiometry DXA) as well as markers of bone turnover in 33 cardiac transplant recipients (25 male, 8 female, average age 54 years) until 2 years after transplantation. All patients received osteoprotective medication with bisphosphonates (BP, alendronate 70mg once a week or risedronate 35mg once a week) in addition to adequate calcium- and vitamin D-supplementation (Ideos twice daily) immediately after cardiac transplantation.The following outcome parameters were measured: bone mineral density (BMD), T-score of the right femoral neck over-all and axial (LVB1-4), and serum levels of 25-OH-vitamin D3, osteocalcin, crosslaps, receptor activator of NF-kB ligand (RANKL) und osteoprotegerin (OPG). Initially and after 2 years we also determined the body-mass-index (BMI), and serum levels of calcium and creatinine. Immunosuppressive therapy included steroids (1-10 mg prednisolone per day) and mostly a dual combination of the following immunosuppressive medication: tacrolimus, cyclosporine A, mycophenolate mofetil, azathioprine. Before CTX, DXA identified 8 patients with osteoporosis and 16 with osteopenia without prevalent fractures. Pretransplant risk factors for osteoporosis before CTX were immobilization in all cases, diabetes mellitus type II in 6 patients, smoking in 2 patients and glucocorticoid treatment in 3 patients. During the observational period, the BMD of 2 patients improved to osteopenia, and overall BMD measured at the femoral neck as well as the lumbar spine remained stable. Fractures did not occur. Initially, the 25-OH-vitamin D3-level was normal in 22 patients. In total, there was a significant increasing serum level of 25-OH-vitamin D3 (p < 0,001) and OPG (p <0,0005) and a significant decrease of serum level of RANKL (p < 0,0005). The RANKL/ OPG-ratio declined significantly during the period of observation. There were no significant changes in crosslaps serum levels as a marker for bone degradation. The correlation analysis of the BMD with other outcome parameters showed a significant association with the increased in 25-OH-vitamin D3 levels in the female group (p < 0.01). The steroid dose in this small sample size - did not have any influence on the BMD. Although there are only a few trials concerning CTX-related osteoporosis, some show an osteoprotective effect by treatment with bisphosphonates. The evaluated data suggest that also the application of oral bisphosphonates immediately after CTX can stabilize present bone loss or at least minimize bone loss in the first 2 years after cardiac transplantation. The associated supplementation of vitamin D reduces the risk for bone loss associated with vitamin D deficiency. This is the first study which shows a preventive effect of oral BP on BMD. At the biochemical level, the significant decline of the RANKL/ OPG-ratio as well as the stagnation of bone resorption (crosslaps) and the increase of bone formation (osteocalcin) confirm these findings.