Einfluss von Tabakrauch auf die CFTR-Funktion

Abstract

Tabakrauch führt u.a. über Inflammation und verminderter mukoziliärer Clearance an den Atemwegen zur chronischen Bronchitis und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankung (COPD). Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen eine Verminderung des mRNA-Spiegels des CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Proteins sowie des Chloridtransports nach Exposition mit Tabakrauchextrakt.CFTR ist ein wichtiger Chloridkanal an der apikalen Zellmembran exokriner Drüsen. Der Mukoviszidose liegt ein CFTR-Funktionsverlust von mehr als =70% zugrunde, der über Sekretretention zu chronischer Inflammation und Infektion der Atemwege führt.In der vorliegenden Arbeit wurde gezielt bei 13 gesunden Rauchern im Vergleich zu 19 gesunden Nichtrauchern der Schweißtest, die nasale Potentialdifferenzmessung und die intestinale Kurzschlussstrommessung (ICM) am Rektumepithel untersucht. Der Tabakrauchkonsum wurde mittels Cotininbestimmung im Urin objektiviert. Ziele der Untersuchung waren der Einfluss von Tabakkonsum auf die quantitative CFTR-Funktion der verschiedenen Organsystemen und die diagnostische Wertigkeit von Schweißtest, nPD und ICM.Raucher weisen eine in der nPD signifikante Reduktion CFTR-abhängiger Chloridsekretion bei Gabe der chloridfreien Lösung und Isoproterenol auf (?PDFreeCl/Iso -9,0 mV vs.-28,4 mV, p=0,000). In der ICM war ein Trend zur erniedrigten CFTR-Funktion bei den Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern messbar, (?Isc (Forsk+Ca+His) 72,1 vs. 80,2 μA/cm²). Beim Schweißtest zeigten sich keine Unterschiede. Unter Berücksichtigung diagnostischer Referenzwerte sind die erniedrigten Chloridwerte in der nPD bei 4 Rauchern als kontrollbedürftig zu bewerten und bei einem Raucher im pathologischen Bereich für Mukoviszidose. Wendet man dagegen den sog. Wilschanski-Score für die nPD an, der auch die Funktion des epithelialen Natriumkanals berücksichtigt, so lagen alle Probanden unabhängig vom Raucherstatus im Normbereich. Beim Schweißtest und der ICM lagen Raucher trotz CFTR-Funktionsstörung nicht im pathologischen Bereich, der für die Mukoviszidose definiert ist.Die sekundäre CFTR-Funktionsstörung bei Tabakrauch bietet therapeutische Ansätze (z.B. Ivacaftor) zur Behandlung tabakrauchinduzierter Lungenerkrankungen. Für die diagnostische Beurteilung von CFTR-Funktionstests für die Mukoviszidose ist das Wissen um den Tabakkonsum notwendig. Tobacco smoke induces inflammation and impaired mucocilliary clearance in the airways, which leads to chronic bronchitis and chronic obstructive lung disease (COPD). Animal models showed reduced CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) mRNA levels and decreased chloride secretion after cigarette smoke exposure.CFTR is an important chloride channel in the apical epithelial membrane of exocrine glands. Cystic fibrosis is caused by a functional deficit of more than 70% of CFTR which results in mucus retention preceding chronic inflammation and infection in the respiratory tract.In this study sweat test, nasal potential difference (nPD) and intestinal current measurement (ICM) in rectal biopsies were performed in 13 healthy smokers and 19 healthy nonsmokers. Cigarette smoke exposure was defined by urine cotinine. The aim of the study was to determine the impact of cigarette smoke on the quantitative CFTR-function in sweat glands, airway and intestine and on the diagnostic cut-offs of these diagnostic techniques.Smokers had a significant decreased chloride secretion in nPD compared to nonsmokers (?PDFreeCl/Iso -9,0 mV vs.-28,4 mV, p=0,000) after perfusion of chloridefree solution and isoproterenol. There was a trend to reduced CFTR-function in the ICM of smokers, although not significant (?Isc (Forsk+Ca+His) smokers 72,1 vs.nonsmokers 80,2 μA/cm²).From the CF diagnostic point of view one smoker had a pathologic and four smokers showed an intermediate range due to CFTR-dysfunction. In contrast the so called Wilschanski Score (reflecting function of CFTR-channel and epithelial sodium channel (ENaC)) in nPD as well as sweat test and ICM results did not reach pathologic cut-offs.The suppressed CFTR function due to tobacco smoke offers a target for therapeutic efforts in COPD, i.e. the CFTR potentiator ivacaftor. Information about smoking status is important for the use of nPD and ICM as diagnostic tools for cystic fibrosis.