Expressionsanalyse und klinische Bedeutung des High-mobility Group AT-hook 2 Antigens (HMGA2) in humanen Glioblastomen

Abstract

HMGA2 ist ein mit Malignomen und einer schlechten Gesamtprognose verbundener Transkriptionsfaktor in humanen Karzinomen. Ziel der Studie war die Untersuchung der HMGA2-Expression und der prognostische Wert hinsichtlich des progressionsfreien Intervalls und der Gesamtüberlebenszeit in methylierten und nicht-methylierten hu- manen Glioblastomen.In 44 Glioblastompräparaten und 5 nicht-tumorösen Normalhirnschnitten wurde die HMGA2-Expression mittels quantitativer real-time PCR (qPCR) und Immunhistochem- ie (IHC) untersucht. Die Genexpressionslevel in MGMT-methylierten und nicht- methylierten Glioblastomzellen und zwischen Tumor- und Normalhirngewebe wurden mittels des Mann-Whitney U Tests miteinander verglichen. Die Beziehung zwischen HMGA2-Expression, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben wurde mit der Kaplan-Meier Methode und dem log-rank test untersucht. P-Werte <0,05 wurden als statistisch signifikant gewertet.Zum Diagnosezeitpunkt hatten die Patienten ein mittleres Alter von 57,4 ± 15,7 Jahren. Das mediane Gesamtüberleben betrug 16 Monate (SE 2,8, 95% CI: 10,6-21,4). Die HMGA2-Genexpression war beim Glioblastom im Vergleich zum Normalhirngewebe sowohl in der qPCR (mean: 0,35, SD: 0,27 vs. 0,03, SD: 0,05) als auch IHC (IRS mean: 17,21, SD: 7,43 vs. 3,20, SD: 1,68) signifikant erhöht (p=0,001). Das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit einer HMGA2-Überexpression war 20 Monate im Vergleich zu 28 Monaten bei niedriger HMGA2-Expression (p=0,38). Die Überle- bensanalyse bei methylierten Patienten (n=24) zeigte, dass eine erhöhter HMGA2- Expression im Vergleich zu einer niedrigen HMGA2-Expression tendenziell mit einem kürzeren medianen progressionsfreiem Überleben assoziiert ist (10,0 versus 21,0 Monate; p=0,14). Nicht-methylierte Patienten (n=18) mit einer HMGA2- Überexpression zeigten keine signifikanten Unterschiede zur methylierten Gruppe.Eine HMGA2-Überexpression in Glioblastompatienten zeigt tendenziell eine schlechtere Gesamtprognose. Das untersuchte Protein könnte in Zukunft als informa- tiver Biomarker und Prognosefaktor unabhängig vom MGMT- Promotermethylierungsstatus dienen. HMGA2 is a transcription factor associated with malignancy and poor prognosis in a variety of human cancers. In this study we investigated the HMGA2 expression in methylated and unmethylated human glioblastomas and its prognostic value with regard to survival time of patients.In 44 glioblastoma patients and 5 non-tumorous brain specimens as controls HMGA2 expression was determined by performing quantitative real-time PCR (qPCR) and im- munohistochemistry (IHC). Gene expression levels in MGMT methylated vs. un- methylated glioblatoma cells and between tumors and normal brain tissue, were com- pared using the Mann-Whitney U test. The relationship between HMGA2 expression, progression-free, and overall survival was analyzed using the Kaplan-Meier method and the log-rank test. P-values of <0.05 were considered as statistically significant.Patients´ mean age at diagnosis was 57.4 ± 15.7 years. Median survival was 16 months (SE 2.8, 95% CI: 10.6-21.4). HMGA2 gene expression was significantly higher in glio- blastoma compared to normal brain tissue on qPCR (mean: 0.35, SD: 0.27 vs. 0.03, SD: 0.05) and IHC level (IRS mean: 17.21, SD: 7.43 vs. 3.20, SD:1.68) (p=0.001). Median overall survival time in patients with HMGA 2 overexpression was 20 months com- pared to 28 months in HMGA2 low expression group (p=0.38). Survival analysis in methylated patients (n=24) showed that high HMGA 2 levels are associated with a shorter median progression free survival compared to patients with low HMGA2 ex- pression (10.0 versus 21.0 months; p=0.14). Unmethylated (n=18) patients with HMGA2 overexpression showed no significant differences to the methylated group.HMGA2 overexpression seems to be associated with a poor prognosis in glioblastoma patients. This protein may be an informative biomarker and prognostic factor independ- ent of the MGMT promoter methylation status.