Der Einfluss von Adipokinen auf das Adhäsionsverhalten synovialer Fibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis

Abstract

Die RA geht mit einem progredienten Befall verschiedener Gelenke einher. Es wurde gezeigt, dass RASF eine entscheidende Rolle beim Progress der Erkrankung spielen. Sie sind aktiv an der Destruktion, insbesondere des Knorpels, und der Synovitis beteiligt. Weiter besitzen RASF die Fähigkeit, über das Gefäßsystem zu wandern und somit möglicherweise weitere Gelenke oder Gelenkareale zu befallen (Lefèvre et al. 2009).Das Fettgewebe, als endokrines und immunologisches Organ, beeinflusst verschiedene entzündliche Ereignisse. Es sezerniert unter anderem Adipokine, deren immunmodulatorisches Potential im Kontext verschiedener entzündlicher Erkrankungen bereits identifiziert wurde. Auch im Rahmen der RA zeigten die Adipokine einen vorwiegend pro-entzündlichen und pro-destruktiven Effekt (Del Prete et al. 2014; Kim et al. 2014). Ob diese Adipokine auch das Verhalten der RASF und deren Interaktion mit EC beeinflussen, war bislang noch unklar.In dieser Arbeit konnte dargelegt werden, dass bestimmte Adipokine zu einer Steigerung der Adhäsion der RASF mit den Endothelzellen unter statischen und dynamischen Bedingungen führen. Dieses Ergebnis lässt darauf schließen, dass diese Adipokine zur Adhäsion der RASF an das Endothel beitragen und somit vor allem die initialen Schritte des Krankheitsprozesses bei der Adhäsionskaskade fördern.Der Einsatz von Dexamethason und Prednisolon führte vor allem unter Flussbedingungen zu einer Reduktion der Adhäsionsfähigkeit der RASF an EC. Dies könnte die protektive Wirkung der eingesetzten Glukokortikoide in Rahmen der RA erklären. Interessanterweise führten die Glukokortikoide sogar zur verringerten Expression von VCAM-1 durch die RASF, wodurch die Bindung von Leukozyten beeinflusst werden könnte. Diese Reduktion führt möglicherweise zur Verringerung der Rekrutierung von Leukozyten, wodurch die Zahl von Immunzellen, die im Bereich des Synoviums gehalten werden und zum Krankheitsprozess beitragen, reduziert wird.Durch die gezielte Blockade von Adipokinen, z.B. mittels Antikörpern, könnte der proinflammatorische Effekt bestimmter Adipokine gehemmt und auch die entzündungshemmende Wirkung von TNF-a-Blockern oder der Basismedikamente (z.B. MTX) unterstützt werden. Vermutlich ist der Effekt durch die alleinige Blockade der proinflammatorischen Adipokine aber nicht ausreichend, um eine komplette Remission der RA zu erzielen. In the cause of RA, an increasing number of joints becomes affected, inflamed and finally destroyed. It could be demonstrated that synovial fibroblasts play a crucial role in the progression of the disease. They are involved in the destruction of the joints and have the ability to migrate through the vasculature and to spread to other joints. Adipose tissue, as an endocrine and immunological organ, has an influence on various inflammatory processes. It also secretes adipokines. The role of adipokines in inflammatory diseases is not fully understood yet. In the context of RA, the adipokines seem to have a negative effect (Kim et al. 2014; Del Prete et al. 2014). However, the role of adipokines on inter-action of RASF and EC has not been analysed before.In this project, we could show that certain adipokines lead to an increase in the adhesion of RASF to EC under static and dynamic conditions.This result suggests that distinct adipokines promote the adhesion of RASF to the endo-thelium and thus primarily promote the initial steps of the disease process in the context of the adhesion cascade. The use of dexamethasone and prednisolone resulted in a reduction of RASF-adhesion to EC, especially under flow conditions. This might provide an additional explanation for the protective effect of glucocorticoids, which are used in RA therapy.Interestingly, stimulation with glucocorticoids even reduced expression of VCAM-1 by the RASF, which could affect the binding of leukocytes. This could reduce the recruitment of leukocytes, which could lead to a lower number of immune cells that are maintained in the synovium and contribute to the disease process.Taken together the results might open new therapeutic opportunities, as for example, the effect of adipokines could be selectively blocked by antibodies. In addition, the anti-inflammatory effect of TNF-a blockers or the basic drugs (e.g., MTX) could be amplified by adipokin-blockers. In contrast, the blockage of a single proinflammatory adipokines is most likely not sufficient to achieve a complete remission of RA, but is worth to consider the combination of the blockade of proinflammatory adipokines andanti-rheumatic drugs.