Hormones, BMPs, Activins and TGF-betas: how do they cooperate in the testis?

Abstract

The transforming growth factor-beta (TGF-ß) superfamily ligands regulate growth, differentiation, adhesion and apoptosis in various cell types and play a major role in testis development and spermatogenesis. Betaglycan (type III TGF-ß receptor) is an important coreceptor and modulator of TGF-ß superfamily ligands that acts through binding of distinct BMPs, inhibin, and TGF-ß1-3. It is highly expressed in testis and has a considerable impact on Leydig cell and seminiferous cord development. The regulation of TGF-ßs signalling by betaglycan is both positive and negative. Although the membrane-bound form of betaglycan increases binding of TGF-ßs to their receptors, the soluble form reduces actions of TGF-ßs. BMPs, inhibin and TGF-ß2 share betaglycan as a co-receptor and TGF-ß2 isoform is particularly dependent on betaglycan for signalling. However, little is known about interactions between these factors under physiological conditions. The betaglycan GAG chains can also influence TGF-ßs, activin A and BMPs ability to bind to their receptors. TGF-ßs, activins and BMPs are expressed significantly during testis development and thus might be involved in regulating functions of somatic and germ cells. The aim of this study was to investigate the effects of TGF-ß family signalling and possible cross-talks with other TGF-ß family pathways and their outcomes. Our study aims to elucidate the role of betaglycan conversion into its cleaved soluble form for TGF-ß superfamily signalling in a key testis target cell type, the Sertoli cell. Die transforming growth factor-beta (TGF-ß) Superfamilie Liganden regulieren Wachstum, Differenzierung, Adhäsion und Apoptose in verschiedenen Zelltypen und spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Hodens und der Spermatogenese. Betaglycan (Typ III TGF-ß-Rezeptor) ist ein wichtiger Co-Rezeptor und Modulator der Liganden der TGF-ß Superfamilie, der durch die Bindung spezifischer BMPs, Inhibin und TGF-ß1- ß3 agiert. Betaglycan wird im Hoden stark exprimiert und hat einen erheblichen Einfluss auf die Entwicklung der Leydig Zellen und der Tubuli seminiferi. Die Regulierung der TGF-ß Signale durch Betaglycan ist sowohl positiv als auch negativ. Obwohl die membrangebundene Form von Betaglycan die Bindung der TGF-ßs an ihre Rezeptoren verstärkt, reduziert die lösliche Form die Aktivität der TGF-ßs. Die Konversion von membrangebundenem zu löslichem Betaglycan wird auch als Shedding bezeichnet. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass Betaglycan zusätzlich als Co-Rezeptor für Inhibin fungiert. Obwohl BMPs, Inhibin und TGF-ß2 Betaglycan als Co-Rezeptor teilen, ist über potentielle Interaktionen zwischen diesen Faktoren unter physiologischen Bedingungen wenig bekannt. Die Betaglycan GAG Ketten können ebenfalls die Fähigkeit der TGF-ßs, Aktivin A und BMPs beeinflussen, ihre Rezeptoren zu binden. Die TGF-ß2 Isoform ist besonders abhängig von Betaglycan für die Signalvermittlung. TGF-ßs, Aktivine und BMPs werden während der Hoden Entwicklung besonders stark exprimiert. Damit könnte die TGF-ß Superfamilie an der Regulierung der Funktionen von somatischen Zellen und Keimzellen beteiligt sein. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen der durch TGF-ßs ausgelösten Signale und potentielle cross-talks mit anderen Signalkaskaden und deren Ergebnissen zu untersuchen. Unsere Studie zielt darauf ab, die Rolle der Betaglycan Konvertierung in die abgespaltene lösliche Form für die Vermittlung der Signale der TGF-ß Superfamilien in Sertoli-Zellen als wichtigen Hoden Zelltyp, aufzuklären.