Die Rolle von IL-17E in der epidermalen Homöostase

Abstract

Psoriasis ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, welche phänotypisch durch scharf abgegrenzte, erythemato-squamöse Plaques gekennzeichnet ist. Nicht nur die charakteristischen Hautveränderungen, sondern auch verschiedene assoziierte Komorbiditäten tragen zur einer massiven Beeinträchtigung der Lebensqualität der Psoriasis-Erkrankten bei. Pathophysiologisch ist die Psoriasis durch ein Nebeneinander von epidermaler Hyperproliferation mit gestörter Keratinozytendifferenzierung, Extravasation von Lymphozyten und Angio(neo)genese charakterisiert. Grund hierfür ist unter anderem die aberrante Expression von Zytokinen der IL-17-Familie wie IL-A und IL-17F. Biologika, welche diese Zytokine oder deren Rezeptoren targetieren, zeigen sehr gute therapeutische Erfolge.IL-17E, auch bekannt als IL-25, wurde bisher den TH2-Zytokinen zugeordnet, welche bei TH2-vermittelten Erkrankungen wie Allergien oder der Atopischen Dermatitis (AD) eine Rolle spielen. Neuere Studien zeigen jedoch, dass auch IL-17E in psoriatischen Läsionen überexprimiert wird und dort Effekte auf Makrophagen ausübt. Aber auch Keratinozyten kommen als Zielzellen von IL-17E in Frage, da diese ebenfalls die entsprechenden IL-17E Rezeptoruntereinheiten IL-17RA und IL-17RB exprimieren.Ziel dieser Arbeit war es daher die Wirkung dieses Zytokins auf Keratinozyten zu untersuchen und damit dessen potentiellen Beitrag zur Pathogenese aufzuklären. Es konnte gezeigt werden, dass IL-17E via des PI3-K/Akt/mTOR- und MAPK-Signalwegs auf zellulärer Ebene einen autokrinen Effekt auf Keratinozyten hat. Dadurch induziert IL-17E Proliferation sowie erhöhte Expression von Differenzierungsproteinen wie Keratin-10 und Involucrin. Diese epidermalen Veränderungen können somit potentiell zu einer epidermalen Dysfunktion führen und damit zum psoriatischen Phänotyp beitragen. Zusammenfassend deuten die hier gewonnenen Daten darauf hin, dass IL-17E eine Rolle in der Psoriasis-Pathogenese spielt und damit potentiell einen neuen Angriffspunkt für die Entwicklung anti-psoriatischer Therapien darstellen kann. Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease, which is characterized by sharply demarcated erythemato-squamous plaques. Not only the typical skin alterations, but also different associated co-morbidities contribute to a massive impairment of the quality of life of psoriasis patients. Pathophysiologically, psoriasis is characterized by epidermal hyperproliferation and aberrant differentiation of keratinocytes, as well as lymphocyte extravasation and angiogenesis. These processes are regulated through aberrant expression of proinflammatory Th1 cytokines, especially cytokine of the IL-17 family such as IL-A and IL-17F. So far, the novel family member 17E, also known as IL-25, has been attributed to the Th2 cytokines family, whose members play a role in Th2-mediated diseases such as allergies or atopic dermatitis (AD). However, recent studies show that IL-17E is also overexpressed in psoriatic lesions and exerts effects on macrophages. However, keratinocytes seem to be target cells of IL-17E as well, since they also express the corresponding IL-17E receptor subunits IL-17RA and IL-17RB.Therefore, the aim of this study was to investigate the effects of IL-17E on keratinocytes and to elucidate its potential contribution to the pathogenesis of psoriasis. It could be shown that IL-17E has an autokrine effect on keratinocytes via the PI3-K/Akt/mTOR und MAPK signaling pathways and induces proliferation as well as aberrant expression of differentiation marker such as keratin-10 and involucrin, which results in an aberrant maturation of keratinocytes. These epidermal changes can potentially lead to epidermal dysfunction and thus contribute to the psoriatic phenotype.In summary, the data obtained here show that IL-17E might play a role in the pathogenesis of psoriasis and that IL-17E can potentially present a novel target for the development of anti-psoriatic therapies.