Kardialer Argininstoffwechsel: Ist Citrullin der Schlüssel?

Abstract

Der Myokardinfarkt und die Herzinsuffizienz sind sehr häufige und oft zum Tode führende Erkrankungen, die trotz guter Kenntnis der Pathophysiologie noch nicht zufriedenstellend therapiert werden können. Im Wesentlichen besteht die Problematik darin, dass die postischämischen Umbauprozesse (Hypertrophie und Fibrose) nicht aufgehalten werden können und so beide Erkrankungen progredient verlaufen. In beiden Fällen gibt es steigende Evidenz dafür, dass durch Arginaseaktivierung ein Argininmangel erzeugt wird, der zu einer verminderten NO-Verfügbarkeit, erhöhten Superoxid-Konzentrationen und vermehrter Polyaminbildung führt. Diese drei Komponenten limitieren den Therapieerfolg. Eine mögliche Intervention stellt Citrullin dar, da es sowohl Arginaseinhibitor als auch natürlicher Arginindonor ist.An normoxen im elektrischen Feld stimulierten Herzmuskelzellen von Ratten kann Citrullin die kardiale Kontraktilität NO-abhängig steigern. Als Infarkt- bzw. Herzinsuffizienzmodell wurden retrograd perfundierte Rattenherzen einer 45 min Globalischämie mit anschließender 3 stündiger Reperfusion unterzogen. Die postischämische Herzfunktion kann unter Citrullin durch eine bessere Relaxation NO-abhängig gesteigert werden. Auch Arginin führt zu einer gesteigerten postischämischen Herzfunktion, diese wird aber im Gegensatz zu Citrullin, durch eine gesteigerte Kontraktilität bei verringerter Relaxation verursacht. Anhand von Dihydroethidiumbromid-Färbungen konnte gezeigt werden, dass Citrullin den postischämischen oxidativen Stress reduziert. Neben den funktionellen Effekten auf den Argininstoffwechsel induziert Citrullin die postischämische Expression der Arginase-I, auf Protein- und RNA-Ebene. Darüber hinaus konnte nach 3h Reperfusion auf RNA-Ebene ein antihypertropher und antifibrotischer Effekt Citrullins nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu zeigt Arginin ein prohypertrophes und profibrotisches Expressionsmuster.Die erhobenen Daten legen nahe, dass die postischämische Applikation von Citrullin über Arginaseinhibition und Konversion zu Arginin eine Kopplung der NO-Synthase bewirkt. Eine erhöhte linksventrikuläre NO-Verfügbarkeit sowie geringere Superoxidbildung sind die Folge, und führen zu einer besseren Herzfunktion sowie einer antihypertrophen und antifibrotischen Antwort des Myokards auf RNA-Ebene. Im Gegensatz dazu stimuliert Arginin wahrscheinlich primär die Arginase getriebene Polyaminsynthese. Dies ist zwar initial mit einer gesteigerten Kontraktilität assoziiert, zeigt aber ein profibrotisches und prohypertrophes Expressionsmuster. Myocardial infarction and heart failure are common diseases, which are highly lethal. Even the detailed knowledge of the underlying pathomechanisms does not guarantee satisfactory therapies. This is mainly caused by cardiac remodeling, hypertrophy and fibrosis, leading to impaired ventricular function. In both cases, arginase activation is considered to play a key role. Its activation causes a lack of arginine, which leads to NO-deficiency, excessive superoxide formation by uncoupled NO-synthase, and high concentrations of polyamines, a downstream product of arginase. All three components may limit the therapeutic success. A likely candidate to interfere with arginase activation is L-citrulline, a natural arginine precursor and non-competitive inhibitor of arginase.Under normoxic conditions citrulline improved load free cell shortening of isolated cardiomyocytes via increased NO-formation. In order to simulate myocardial infarction and heart failure in-vitro, retrograde perfused hearts of rats underwent 45 min of global ischemia followed by 3 h of reperfusion. Citrulline increased left ventricular NO bioavailability, thereby leading to reduced left ventricular end diastolic pressure and improved cardiac function. Arginine does also enhance postischemic heart function, but primarily due to a more powerful contraction. To quantify left ventricular superoxide-formation dihydroethidiumbromide staining has been used. Radical stress was attenuated by citrulline. Besides the functional effects on arginine metabolism, citrulline induces Aginase-I expression on RNA- and protein-level. After 3 h of reperfusion citrulline was associated with an antihypertrophic and antifibrotic RNA pattern. In contrast arginine treatment resulted in a prohypertrophic and profibrotic effect on RNA-level.Taken together, citrulline mediates cardioprotection through NOS-coupling and arginase inhibition, which has been pointed out on functional and RNA-level. Exactly the opposite is achieved by arginine treatment. Even if arginine improves postischemic heart function, it still mediates maladaptive processes, which might be explained by higher substrate offer to arginase, leading to excessive polyamine and proline formation. All in all, citrulline seems to be a highly promising candidate to interfere successfully with arginase-NOS-System. If this can be transferred into clinical practice of cardiovascular medicine remains unclear.