Einfluss Lipid-basierter Signaltransduktion auf inflammatorische Prozesse

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, die Relevanz der Lipid-basierten Mechanismen auf den unterschiedlichen Ebenen der inflammatorischen Signaltransduktion zu evaluieren.Die folgenden Hypothesen konnten verifiziert werden:Die Lipid-basierte Signaltransduktion beeinflusst die Inflammation1. auf der Ebene der endothelialen-leukozytären Interaktion2. auf der Ebene der epithelialen-leukozytären Interaktion3. im Bereich der akuten inflammatorischen Lungenschädigung und der systemischen Inflammation durch n-3 vs. n-6 Fettsäure-basierte Lipidemulsionen differentiell4. mittels Lipidmediatoren wie PAF5. mittels Lipid-abhängiger Kinasen wie der PI3-Kinase6. über Zellmembran-Komponenten wie Lipid Rafts und7. durch Lipid-aktivierte Transkriptionsfaktoren wie PPAR-alphaDie in der Fragestellung dargelegten Fragen konnten somit wie folgt beantwortet werden:1. Bei der endothelialen-leukozytären inflammatorischen Adhäsion sind Signaltransduktionswege von Bedeutung, die Einfluss auf die Lipid-basierte Signaltransduktion haben. Hier wurde die Calcium-Signaltransduktion identifiziert, die beispielsweise die Synthese des Lipidmediators PAF beeinflussen kann. Außerdem konnte ich zeigen, dass die Fettsäuren AA vs. DHA die leukozytäre-endotheliale Adhäsion nach alleiniger Vorinkubation der Endothelzellen und nach alleiniger Vorinkubation der Leukozyten modulieren können. Letztere hat ebenfalls Auswirkungen auf die Calcium Signaltransduktion. Somit scheint Calcium in die Lipid-basierte Signaltransduktion insgesamt eingebunden zu sein. Es sind folglich Signaltransduktionswege untersucht worden, die Einfluss auf die Lipid-basierte Signaltransduktion haben und solche, die von der Lipid-basierten Signaltransduktion beeinflusst werden.2. Bei der epithelialen-leukozytären inflammatorischen Interaktion sind Signaltransduktionswege relevant, die durch die Lipid-basierte Signaltransduktion moduliert werden können. Hier wurde der Lipidmediator PAF identifiziert.3. N-3 basierte Lipidinfusionen im Vergleich mit n-6 basierten Lipidinfusionen modulieren die akute inflammatorische Lungenschädigung und die systemische Inflammation differentiell mit einer hemmenden Wirkung der n-3 Lipide.4. Der Lipidmediator PAF ist für die Wirkung der n-3/n-6 Fettsäuren bei der inflammatorischen akuten Lungenschädigung und der systemischen Inflammation relevant.5. N-3 Fettsäuren modulieren die endotheliale PI3-Kinase im Vergleich mit n-6 Fettsäuren in der Inflammation derart, dass dies inhibierend auf die Adhäsion und pro-apoptotisch wirkt.6. Monozytäre Lipid Rafts in der Zellmembran werden signifikant von n-3 Fettsäuren sowohl in ihrer Zusammensetzung als auch in ihrer Signaltransduktion beeinflusst, so dass die Calcium-Signaltransduktion und die Adhäsion in der Inflammation im Vergleich mit n-6 Fettsäuren negativ moduliert werden.7. Die Aktivierung des Lipid-aktivierten Transkriptionsfaktors PPAR-alpha in der akuten Lungenschädigung wirkt sich hemmend auf die inflammatorische Signaltransduktion aus.Somit konnte demonstriert werden, dass auf multiplen Ebenen der inflammatorischen Signaltransduktion Lipid-basierte Mechanismen von entscheidender Bedeutung sind. Es wurden komplexe Pathomechanismen aufgezeigt, die kausal an der Entstehung der vaskulären endothelialen bzw. intestinalen epithelialen Inflammation beteiligt sind und somit konnten pathophysiologische Grundlagen potentieller Therapieansätze evaluiert werden.Die Lipid-basierte Signaltransduktion ist für den Verlauf der Inflammation von entscheidender Bedeutung. Die leukozytäre Inflammation wird sowohl an der endothelialen als auch an der epithelialen Barriere durch Lipid-Mediatoren wie beispielsweise der Plättchen-aktivierende Faktor, die PI3-Kinase, Eicosanoide und Lipid-modulierte Transkriptionsfaktoren wie PPAR-alpha als auch durch Membranbestandteile wie Lipid Rafts beeinflusst. Insbesondere die adhäsiven Interaktionen der Leukozyten und Endothelzellen, die eine Schlüsselrolle bei inflammatorischen Prozessen besitzen, werden durch die Lipid-basierte Signaltransduktion signifikant moduliert.Die therapeutische Nutzung dieser Lipid-basierten Modulation steht bislang erst am Anfang. Bei inflammatorischen Erkrankungen, wie der akuten Lungenschädigung bzw. dem ARDS und der Sepsis könnte eine notwendige Ernährungs-Therapie mit einer potentiellen therapeutischen Intervention kombiniert werden. Insbesondere die hier durchgeführten in vivo Studien belegen dafür das anti-inflammatorische Potential in der n-3 basierten Lipidemulsionen. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren insgesamt die zugrundeliegenden Pathomechanismen möglicher zukünftiger Lipid-basierter Therapieoptionen.