Dissertationen/Habilitationen
Dauerhafte URI für die Sammlunghttps://jlupub.ub.uni-giessen.de/handle/jlupub/64
Stöbern nach
Neue Veröffentlichungen
Item Klassische und membranständige Androgenrezeptoren - testikuläre Expression von ZIP-9, AR und GPRC6A unter physiologischen und pathologischen Bedingungen sowie präinvasiver Keimzellneoplasie(2024) Dalheimer, Constanze Marie-LuiseDie Untersuchung von klassischen und membranständigen Androgenrezeptoren bei unterschiedlichen Patientengruppen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen.Item Histological evaluation of bone metabolism discrepancies resulting from Neuroligin 3 and 4 Knockout in Autistic Mouse Model(2025) Glaser, Julia JanineA foundational understanding of bone metabolism at the cellular level in pre-clinical autistic models could potentially aid in preserving bone quality, given that higher fracture rates have been observed in patients with ASD. Autism Spectrum Disorder (ASD) is not solely a neurodevelopmental condition; it also exerts significant effects on bone structure and metabolism. Several publications have documented an elevated risk of fractures in both pediatric and adult populations with ASD, alongside findings of reduced bone thickness, which correlates with an increased fracture risk (34). The risk of bone fractures in individuals with ASD may be approximately 30% to 50% higher compared to those without ASD (37). These percentages are estimates and may vary based on factors such as age, severity of ASD symptoms, comorbidities, and other individual characteristics. Further detailed analyses are required to investigate the influence of genetic alterations on bone metabolism. Therefore, we conducted radiological, enzyme- and immunohistochemical evaluations alongside investigating macrophage activity in bone. Radiological assessments did not confirm the differences reported in the literature between wild-type and knockout groups. Histomorphometry revealed a narrowed growth plate in the NL4 knockout group. Conversely, the NL3 knockout group showed significantly increased osteoclast activity, indicating a potential imbalance in bone turnover. The percentage of osteoblasts in the NL4 knockout group was four times higher compared to the other groups. Immunohistochemically, an increased presence of immune cells was observed in the knockout groups. In the NL4 knockout group, there was an increased presence of macrophages in stage M1, suggesting a prevailing pro- inflammatory metabolic state. Initial research suggests that macrophages have a crucial role in the process of fracture healing (4,5,20). The regulatory patterns of macrophages represent a potential target for improving bone quality by modulating their involvement in the remodeling process of immune cells. Also noteworthy in histological analysis was the increased number of osteoblasts and osteoclasts in the NL3 knockout group compared to the other groups, which may have metabolic and cellular relevance. As a prospect for future research endeavors, there is a need to focus on the qualitative properties of bone, whereas this study centered on quantitative examination of bone structure. Further intracellular investigations are now required to contextualize the observed quantitative changes in relation to a potentially poorer quality of bone structure.Item A Novel Technique of Endoscopic Transforaminal Lumbar Intervertebral Fusion and Percutaneous Dorsal Spondylodesis in Degenerative Lumbar Spinal Disorders: an Analysis of 70 Patients(2024) Hamdan, MohammadBackground: Degenerative lumbar spinal disorders are a leading cause of chronic pain and disability, significantly impacting patients' quality of life. Traditional open surgical techniques, while effective in stabilizing the spine and relieving pain, are associated with considerable tissue trauma, blood loss, and extended recovery times. These challenges are particularly pronounced in elderly patients with multiple comorbidities. In recent years, minimally invasive techniques such as percutaneous dorsal spinal stabilization (pDSS) and endoscopic transforaminal lumbar intervertebral fusion (eTLIF) have been developed to address these issues. However, the combined use of pDSS and eTLIF in treating degenerative lumbar disorders has not been extensively studied, necessitating further research. Methods: This retrospective study analysed data from 70 patients with degenerative lumbar spinal disorders who underwent a combined pDSS and eTLIF procedure between 2020 and 2022. The patient cohort had a mean age of 71.1 years, and surgeries were performed at various lumbar levels, with L4/5 being the most commonly treated. Key outcomes measured included surgery duration, intraoperative blood loss, length of hospital stay, postoperative pain reduction, and complication rates. Pain levels were assessed using the Numerical Rating Scale (NRS) preoperatively, on the third postoperative day, and at one-year follow-up. Results: The combined pDSS and eTLIF technique demonstrated significant clinical benefits. The average surgery duration was 172.1 minutes, and the mean hospital stay was 8.7 days, both within acceptable ranges for minimally invasive procedures. Intraoperative blood loss was minimal, with all cases recording less than 200cc, highlighting the reduced surgical trauma associated with this approach. Postoperative pain scores showed a marked reduction from a preoperative mean NRS of 3.6 to 1.6 on the third postoperative day, with sustained pain relief observed at one-year follow-up (mean NRS 1.86). Complications were infrequent, with dural tear and cerebrospinal fluid (CSF) leakage being the most common, occurring in 11 patients (15.7%). All dural tears were successfully managed intraoperatively without the need for additional interventions. Conclusions: The combined pDSS and eTLIF technique offers a promising alternative to traditional open spinal surgeries, particularly for elderly patients or those with multiple comorbidities. The procedure effectively reduces intraoperative blood loss, minimizes postoperative pain, and shortens hospital stays, all while maintaining a low complication rate. These findings suggest that the combined use of pDSS and eTLIF could enhance patient outcomes in the treatment of degenerative lumbar spinal disorders. However, further studies with larger sample sizes and extended follow-up periods are needed to confirm these results and refine the technique. This minimally invasive approach may represent a significant advancement in spine surgery, offering a safer and more effective treatment option for patients with degenerative lumbar conditions.Item Sustainable Finance: Essays on Methods and Impact(2025-04) Rink, SebastianThis dissertation advances the discourse on sustainable finance by critically examining its methods and impact in promoting a low-carbon, climate-resilient, and socially sustainable future. Recognizing that environmental, social, and governance (ESG) factors significantly influence both society and the economy, the research underscores the crucial role of integrating these factors into financial decision-making to improve sustainability efforts and financial system resilience. The cumulative dissertation consists of four papers. They cover the areas: (1) applying machine learning to bridge company-level sustainability data gaps, thus improving the accuracy of corporate sustainability assessments; (2) evaluating the role of responsible institutional investors in driving real-world decarbonization, revealing limitations in their current impact; (3) exploring sustainable small business lending by analyzing how banks incorporate sustainability into lending practices for small and medium-sized enterprises (SMEs); and (4) assessing the coherence between ESG ratings and the EU Taxonomy, identifying slight alignment but significant potential for increased transparency and reduced rating divergence. The findings suggest that while sustainable finance holds significant promise, its mechanisms have yet to fully realize their potential in promoting sustainability and resilience, highlighting the need for more research to enhance its effectiveness.Item Lebensqualität und Langzeit-Prognose von Kindern und Jugendlichen mit Morbus Pompe(2024) Pfrimmer, CharlotteDie Langzeitprognose bei IOPD ist kaum beschrieben, weshalb in dieser Dissertation der klinische Status und die Lebensqualität von Patienten im Schul- und Erwachsenenalter durch die Auswertung internationaler Registerdaten sowie durch Nachuntersuchung von 15 deutschsprachigen Patienten erhoben wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass zwei Drittel der Langzeitüberlebenden nicht gehfähig sind, mehr als ein Drittel kardiale Arrhythmien aufweist und die Hälfte beatmet werden muss. Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme stellen eine große Herausforderung dar. Zudem wurde bei zwei Dritteln eine eingeschränkte kognitive Leistungsfähigkeit festgestellt. In guter Übereinstimmung mit der Mehrheit der Studien, die Teilaspekte der Erkrankung untersucht haben, zeigt sich, dass IOPD-Patienten, die vor 2016 mit der EET begonnen haben, mit vielfältigen Einschränkungen und Problemen konfrontiert sind, die sich negativ auf ihre körperliche Lebensqualität auswirken. Aufgrund gewonnener Erkenntnisse im Bereich der Immunmodulation, der Anwendung höherer Enzymdosen und der fortschreitenden Entwicklung der EET kann davon ausgegangen werden, dass die Prognose von IOPD Patienten zukünftig besser sein wird. Unsere Daten sind dennoch wertvoll. Sie können sowohl zur Beratung betroffener Familien als auch als Grundlage für den Vergleich neuer Therapieansätze dienen. Zur juvenilen Verlaufsform des M. Pompe gibt es nur eine begrenzte Menge klinischer Daten. In dieser Studie wurde eine retrospektive Analyse des Phänotyps und Genotyps von 34 deutschsprachigen Patienten durchgeführt, welche zwischen ihrem ersten und 18. Lebensjahr diagnostiziert wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass mehr als die Hälfte der Patienten vor ihrem siebten Geburtstag Symptome entwickelt, die jedoch sehr vielfältig sind. Eine Diagnostik wurde aufgrund positiver Familienanamnese, Muskelschwäche oder erhöhter CK-Werte eingeleitet. Die Diagnosestellung erfolgte durch die Bestimmung der GAA-Aktivität in Leukozyten oder Trockenblut. Die Mehrheit der Patienten startete eine EET, wobei die Entscheidung bei asymptomatischen Patienten unter Berücksichtigung verschiedener Faktoren getroffen werden sollte. Es wurden 32 verschiedene GAA-Mutationen identifiziert und die Mehrheit der Patienten wies eine als "potenziell mild" eingestufte Mutation auf einem Allel auf. Die Gesamtkorrelation zwischen Genotyp und Phänotyp war jedoch gering und ermöglichte kaum eine Vorhersage des Schweregrads der Erkrankung. Die Ergebnisse unserer Fragebogen-Studie zur Heimtherapie zeigen, dass in Deutschland bereits ein erheblicher Anteil an pädiatrischen Patienten mit M. Pompe im häuslichen Umfeld durch spezialisiertes Pflegefachpersonal infundiert wird und, dass dies eine praktikable und sichere Option darstellt. IAR traten in Heimtherapie seltener auf und waren größtenteils milden Ausmaßes. Das gute Sicherheitsprofil dieser Therapieform konnte auch in weiteren Studien mit chronisch kranken Patienten bestätigt werden. Die Heimtherapie spart Zeit und Reisekosten, stärkt das psychische und emotionale Wohlbefinden und verbessert so die Lebensqualität.Item Erarbeitung eines Konzepts zur Sanierung eines mit Mycobacterium avium ssp. avium infizierten Vogelbestandes am Beispiel des Vogeltropenhauses im Zoo Krefeld(2025) Grewer, Anna KatharinaDie Mykobakteriose ist eine beim Vogel nicht therapierbare chronische Erkrankung, die mit hohen Verlustraten in Vogelhaltungen einhergeht. Erkrankte Vögel scheiden bereits im subklinischen Stadium Mykobakterien über den Kot aus, was zur Infektion von Kontakttieren führen kann. Im Vogeltropenhaus des Krefelder Zoos traten zwischen 2014 und 2016 vermehrt Todesfälle mit Mykobakteriose auf, sodass sich der Bestand seltener tropischer Vögel massiv reduzierte. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Sanierungskonzept erarbeitet, welches MAA aus einem mit MAA infizierten Vogelbestandes in einem Vogeltropenhaus eliminierte. Dies schloss die Reinigung und Desinfektion der Großraumvoliere, die labordiagnostische Untersuchung von Umweltproben aus der Großraumvoliere, die labordiagnostische Untersuchung der Vögel des Bestandes, die Quarantänisierung und engmaschige Überwachung der Vögel des Bestandes, die Separierung von mit MAA infizierten Vögeln von nicht mit MAA infizierten Vögeln und die anschließende Elimination von mit MAA infizierten Vögeln, den Umbau der Haltungseinrichtung um Keimreservoire für Mycobacterium spp. zu verhindern sowie die Infektionskontrolle von Neuzugängen mit ein. Die Vögel des Vogeltropenhauses wurden mittels kultureller Anzucht aus Kot und anschließender PCR auf MAA untersucht. Alle positiv getesteten Vögel wurden euthanasiert und die negativ getesteten Vögel wurden nach Vogelarten getrennt in der Quarantäne untergebracht. Während der Quarantänisierung wurden alle Vögel über einen Zeitraum von anderthalb Jahren regelmäßig mittels kultureller Anzucht und anschließender PCR, Ziehl-Neelsen-Färbung und Duplex-Realtime-PCR aus Kotproben auf säurefeste Stäbchen und MAA untersucht. Alle bei den Vögeln detektierten MAA wurden mittels MIRU-VNTR typisiert. Verstorbene Vögel wurden histopathologisch untersucht. Alle Einrichtungsgegenstände, die meisten Pflanzen und der Bodengrund wurden aus dem Vogeltropenhaus entfernt und alle Oberflächen mit 50 °C warmem Wasser und 50 bar gereinigt, chemisch mit einer 5 %-igen VENNO VET 1 super-Lösung desinfiziert und abschließend mit einem Dampfstrahlgerät bei einer Oberflächentemperatur von 80 °C behandelt. Zur Kontrolle des Desinfektionserfolgs wurden Valo-SPF-Hühner für insgesamt zehn Monate in das Vogeltropenhaus eingesetzt und anschließend histopathologisch und kulturell mit anschließender PCR auf MAA untersucht. Retrospektiv wurden archivierte Daten zu histopathologischen Befunden bei 1578 Vögeln der zwischen 2009 und 2019 im Zoo Krefeld gehaltenen Vogelordnungen analysiert, um Zusammenhänge zwischen Todesfällen mit Mykobakteriose und Vogelordnungen, Geschlecht und Herkunftsort zu detektieren. Durch die Kotprobenuntersuchung des quarantänisierten Altbestandes über anderthalb Jahre konnten alle mit MAA infizierten Vögel des Altbestandes identifiziert werden. Der Nachweis säurefester Stäbchen, ebenso wie die Duplex-Realtime-PCR, erwiesen sich für die MAA-Diagnostik der im Vogeltropenhaus gehaltenen Vögel als nicht aussagekräftig, während die kulturelle Anzucht mit anschließender PCR mit 83,3 % am sensitivsten war. Im Vogeltropenhaus konnten mittels MIRU-VNTR zwei MAA-Stämme mit den Genotypen INMV 106 und INMV 67 nachgewiesen werden, die in verschiedenen Volieren auftraten. Bei den nach der Desinfektion in das Vogeltropenhaus eingesetzten Valo-SPF-Hühnern waren weder krankhafte Befunde noch MAA-Infektionen nachweisbar. Innerhalb von zwei Jahren nach Wiederbelegung des Vogeltropenhauses verstarb kein Vogel mit einer MAA-Infektion der Stämme INMV 106 und INMV 67. Der einzige Todesfall mit Mykobakteriose trat bei einem Neuzugang auf, der ohne Beprobung ins Vogeltropenhaus eingesetzt worden war. Bei diesem Vogel wurde mit dem Genotyp INMV 88 ein anderer und somit nach der Sanierungsmaßnahme neu in das Vogeltropenhaus eingetragener MAA-Stamm nachgewiesen. Das in dieser Studie erstmalig durchgeführte Sanierungskonzept zur Eliminierung von MAA aus einem mit MAA infizierten tropischen Vogelbestandes in einem Vogeltropenhaus erreichte eine vollständige Elimination der zuvor nachgewiesenen MAA und konnte alle mit MAA infizierten Kontaktvögel des Altbestandes identifizieren. Es kann somit als Modell für die Sanierung vergleichbarer Vogelhaltungen dienen. Eine besonders hohe Prävalenz für Mykobakteriose bei den im Zoo Krefeld gehaltenen Vogelordnungen trat bei den Mausvögeln mit 30 %, den Rackenvögeln mit 25 %, den Hühnervögeln mit 12,7 % und den Taubenvögeln mit 11,9 % auf, wohingegen bei Papageien (0 %), Pinguinen (0 %) und Spechtvögeln (0 %) keine Todesfälle mit Mykobakteriose festgestellt wurden. Es ergab sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen Todesfällen mit Mykobakteriose und dem Geschlecht des Vogels, allerdings konnten bei Wildfängen signifikant häufiger Todesfälle mit Mykobakteriose (p = 0,001) nachgewiesen werden. Infektionsquellen für Vogelbestände in einem Vogeltropenhaus sind insbesondere Neuzugänge, sodass eine stringente mehrmalige Beprobung auf MAA unabdingbar ist, um einen Neueintrag zu verhindern. Die Untersuchung von nur einer einzelnen Kotprobe (Beprobungsintervall-Typ M der vorliegenden Studie, Sensitivität 51,3 %) oder von gepoolten Kotproben über vier Wochen (Beprobungsintervall-Typ Q der vorliegenden Studie, Sensitivität 50,0 %) auf MAA besaßen keine ausreichende Aussagekraft. Zur Detektion von MAA ausscheidenden Vögeln sollte eine tägliche Beprobung über mindestens zwei Wochen (Sensitivität 97,7 %), besser über vier Wochen (Sensitivität 100 %) erfolgen, wobei die Beprobung über vier Wochen 1,4 mal teurer ist als die zweiwöchige Beprobung. Um die Quarantänezeit im Empfängerbetrieb zu verkürzen, empfiehlt es sich, erste Kotproben bereits vor dem Transport in der Herkunftsinstitution zu analysieren. Idealerweise sollten Vogelbestände routinemäßig auf das Vorkommen von MAA im Kot getestet werden, sodass jederzeit ein aktueller Status über Mykobakterien ausscheidende Vögel im eigenen Vogelbestand erhoben werden kann.Item Functional characterisation of Plasmodium actin-like proteins Alp1 and Alp2b(2025) Kobayashi, YukinoMalaria, the disease caused by Plasmodium parasites transmitted via Anopheles mosquitoes, remains a significant global health threat, responsible for over 600,000 deaths annually. The current treatments are constrained by inefficacy and the spread of drug resistance, which highlights the necessity for alternative strategies to prevent parasite transmission. The actin-like proteins (Alps), Alp1 and Alp2b, are unique actin-related proteins and specific to Apicomplexa. They play critical roles in Plasmodium transmission, yet their exact functions are still unknown. The aim of this thesis was therefore to characterise these Alps through elucidation of their specific biological functions, especially during the mammal-to-insect transmission stages.
The production of recombinant P. berghei Alp1 and Alp2b was attempted using the E. coli system to allow in vitro biochemical assays. Despite sufficient expression levels, purification and solubilisation of Alp1 and Alp2b, respectively, required further technical optimisation.
The partial and full knock-out of Alp1 in the rodent model species P. berghei demonstrated the essential role of this protein in facilitating ookinete gliding motility, with its C-terminus having no effect on either parasite growth or motility. Notably, alp1 from human-pathogenic species P. falciparum could not rescue P. berghei motility when complemented as cDNA, underlining the potential significance of the introns. Cellular localisation of Alp1 was investigated through generation of the Alp1-3xHA line. Despite the critical role of Alp1 in gliding motility, no anticipated spatial association with the cytoskeletal motor machinery was observed. The actin chromobody was successfully utilised to visualise diverse structures of actin filaments in ookinetes. It further revealed that the absence of Alp1 leads to a moderate stabilisation of actin filaments. This suggests that Alp1 may contribute to the dynamic turnover of actin filaments, which ultimately affects the operation of the gliding motor machinery.
Alp2b is crucial for microgametogenesis and exflagellation. Here, a quantitative assay was established to precisely compare the exflagellation activity of different Alp2b mutants. While structurally similar P. falciparum Alp2b was partially functional in P. berghei, the exchange of the Alp2b D-loop or H-plug with the equivalent structures of actin completely arrested exflagellation. This result indicates that the Alp2b-specific larger D-loop and H-plug are functionally critical. More selective mutations in each region identified critical amino acid residues within the D-loop, while the conserved residues at the tip of the H-plug are interchangeable with the corresponding actin sequence. Collectively, this shows that Alp2b function relies on specific conserved amino acid residues within its unique regions, while some residues may also contribute to structural integrity. The deletion of Alp2b in P. berghei resulted in a delay in axonemal development and the absence of nuclear segregation. Consequently, the immotile gametes were unable to exflagellate.
Altogether, this thesis demonstrates how Alp1 influences actin filament stability in ookinetes and its absence inhibits gliding motility, as well as how Alp2b facilitates crucial steps of male gametogenesis while its function depends on specific residues of unique regions. In both cases, these Alps are essential for Plasmodium transmission and thus provide a firm basis for potential transmission-blocking drug development. Production of recombinant Alps, as pursued in this thesis, would be of great benefit in this context. Finally, this study offers the first insights into the roles of these unique members of the actin superfamily, which would also contribute to the advancement of current cytoskeleton research.Item Analyse von Einflussfaktoren auf Mortalität und Lebensqualität nach periprothetischer Femurfraktur(2024) Scheibler, Nadja DeniseDie periprothetische Femurfraktur (PFF) bleibt trotz neuester Therapiestandards eine schwerwiegende Folge der heutigen Endoprothetik. Ziel dieser Arbeit war die Beantwortung der Frage, welche präoperativen Risikofaktoren Einfluss auf die postoperative Mortalität und das Outcome nach der Versorgung einer PFF haben. Weiter galt es zu prüfen, ob die aktuellen Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU), eine PFF innerhalb von 48 Stunden zu versorgen, Einfluss auf die Endpunkte der Studie haben. Zudem stellte sich die Frage, ob der Charlson Comorbidity Index (CCI) einen geeigneten Prädiktor für die postoperative Mortalität darstellt. Dafür wurden 75 Patienten betrachtet, welche wegen einer PFF am Universitätsklinikum Gießen operiert wurden. Die Risikofaktoren Alter bei Fraktur, Vorerkrankungen, Wartezeit auf operative Versorgung, gesamte Hospitalisationszeit, Revisionsart und präoperative Opioidtherapie wurden analysiert. Die Sterberate wurde erhoben, ein Follow-up durchgeführt und die postoperative Hüftfunktion durch den Harris Hip Score (HHS) und den Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) beurteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass weder das Patientenalter noch die Wartezeit auf die operative Versorgung Einfluss auf die Studienendpunkte hat. Ferner ergab sich kein Vorteil, wenn die Patienten innerhalb von 48 Stunden operiert wurden. Hingegen konnte ein Trend zwischen einem höheren CCI als Maß für die Komorbiditäten und dem postoperativen Überleben beobachtet werden. Patienten mit einem höheren CCI zeigten zudem eine schlechtere Hüftfunktion bei Follow-up, gemessen mit WOMAC und HHS. Im Gegensatz hierzu konnte der ASA-Score diese Zusammenhänge nicht abbilden. Weiter verblieb die Mortalität nach PFF unbeeinflusst von den Faktoren gesamte Hospitalisationszeit, Revisionsverfahren und präoperative Opioidtherapie. So gibt es im betrachteten Klientel keine Anhaltspunkte dafür, dass eine längere präoperative Wartezeit eine höhere Sterberate nach PFF zur Folge hat. Entgegen den Empfehlungen der DGU ist eine längere Wartezeit gut zu vertreten, wenn sie zur Optimierung der Operationsbedingungen benötigt wird. Unterstützt durch die aktuelle Literatur konnte sich der CCI im Gegensatz zum ASA-Score als gutes prädiktives Maß für die Mortalität nach PFF präsentieren, bedarf jedoch weiterer Verifizierung.Item Impact of Microwave Coupling and Magnetic Field Topology on Thrust and Beam Parameters in Electron Cyclotron Resonance Thrusters with Magnetic Nozzles(2025) Schäfer, Clara ElisabethConventional ion thruster technologies face challenges, such as electrode and grid erosion and the requirement of separate neutralizer devices for operating in space. Electric propul- sion concepts that utilize electron cyclotron resonance (ECR) for plasma generation can eliminate the need for internal electrodes within the plasma. Furthermore, ECR concepts that employ magnetic nozzles to accelerate the entire plasma for thrust generation remove the need for both, neutralizers and acceleration grids. A new thruster concept, called DEEVA, developed at the German Aerospace Center (DLR), implements a magnetic noz- zle for plasma acceleration and employs ECR for plasma ignition and heating. Given its novel design, in this study we explore how the interaction between microwave coupling and the necessary magnetic field topology influences plasma properties, thrust generation, and thruster efficiency. A series of experimental investigations is conducted to address this question. Alongside the development of three iterations of the DEEVA prototype, a reference thruster - the MINOTOR prototype, developed at the French National Aerospace Research Center (ON- ERA) - is examined. This reference thruster operates at a similar microwave frequency and within comparable power ranges. The presented investigations employ a range of experimental setups, vacuum test chambers, and plasma diagnostics. Tests are carried out in three vacuum facilities of different sizes. Diagnostic tools include a thrust balance, Faraday cups, retarding potential analyzers, and Langmuir probes. Results indicate that the divergent magnetic field topology and coaxial coupling, realized by the MINOTOR thruster, produce higher ion currents and ion energies in the plasma plume than the first DEEVA prototype. By progressively adapting the DEEVA thruster’s magnetic field topology in each prototype, allowing for larger ECR zones and higher mag- netic field gradients, the latest DEEVA prototype (DEEVAv2-repulsive) achieves perfor- mance levels approaching those of the MINOTOR prototype. While MINOTOR remains more efficient in the lower power range, findings suggest that adapting the magnetic field in case of the DEEVA concept can balance the power coupling effects. Additionally, DEEVA demonstrates greater flexibility in operating with various propellants and at higher power ranges, as it avoids exposing electrodes to the plasma, unlike the MINOTOR prototype, which uses a rod antenna inside the plasma to cou- ple power. These advantages provide strong motivation to continue refining the DEEVA concept.Item IRG1-itaconate axis regulates lung tumorigenesis via pentose phosphate pathway metabolism(2024) Mansouri, SiavashTAMs use different nutrients in different metabolic pathways to support their function during tumor development. Although there has been some progress in understanding TAM metabolism, the involvement of TAM metabolism in tumor growth and especially in the immune response to the tumor remains unexplored. A recent discovery is the metabolite itaconate, which plays an important role in immune regulation during inflammatory responses. Itaconate is mainly produced by anti-tumor M1-like Mɸ. However, its role in lung cancer development is still largely unexplored. In this study, we have shown that mice lacking Irg1 as source of itaconate are more susceptible to lung cancer development. The proliferation rate was significantly increased in Irg1-deficient lung tumors. Our scRNA-seq analysis of human and mouse lung tumors identified Mɸ as the primary immune cells responsible for Irg1 expression. Accordingly, transplantation of Irg1-deficient bone marrow cells into wild-type mice supported the anti-tumor function of Irg1 findings, as recipient mice of Irg1-deficient bone marrow cells exhibited a higher incidence of lung tumors. The absence of Irg1 in the bone marrow cells not only led to a higher proliferation rate, but also to an increased presence of pro-tumor Mɸ in the lung tumors. Considering itaconate as the main product of IRG1, we showed that Octyl Ita, a permeable form of itaconate, reduced lung tumor formation in various lung cancer mouse models in vivo by decreasing tumor proliferation rates and inducing an anti-tumor phenotype in TAMs. Interestingly, application of Octyl Ita in human tPCLS, a novel human ex vivo system, also resulted in decreased cancer cell proliferation and a shift of TAMs towards an anti-tumor phenotype. We have also shown that the proliferation inhibitory effect of Octyl Ita/itaconate can be recapitulated in various lung cancer cell lines in vitro. To uncover the underlying mechanisms of the antiproliferative properties of octyl-Ita, metabolomic analysis of A549 lung cancer cells revealed a significant down-regulation of PPP metabolism upon Octyl Ita treatment. Further transcriptomic and proteome analysis revealed dysregulation of metabolic pathways related to PPP metabolism, including oxidative stress response. In addition, we identified G6PD as the major target of Octyl Ita/itaconate in PPP metabolism. Octyl Ita/Itaconate can directly bind to G6PD and inhibit its activity without affecting its mRNA and protein levels. Interestingly, Octyl Ita loses its antiproliferative functions in G6PD-deficient cancer cells. Conversely, the antiproliferative function of Octyl Ita is restored when cancer cells are supplemented with downstream G6PD metabolites. We found that Octyl Ita can reprogram pro-tumoral Mɸ into anti-tumoral Mɸ by downregulating PPP metabolism and reducing G6PD activity. Transcriptomic and proteomic analysis have also demonstrated the effects of Octyl Ita treatment on signaling pathways associated with PPP metabolism in pro-tumor Mɸ. However, our analysis suggests that G6PD is only partially involved in the anti-tumor function of Octyl Ita in pro-tumor Mɸ. We also showed that IRG1 is essential for the anti-tumor function of Mɸ, as depletion of IRG1 enhances the pro-tumor phenotype and functions in anti-tumor Mɸ. Finally, our study showed that ablation of Irg1 leads to increased G6PD activity in mouse lung tumors, while treatment with Octyl Ita reduces G6PD activity in mice with lung tumors. Higher G6PD activity was found in human lung tumors compared to normal tissue. Similarly, increased G6PD mRNA expression has shown a negative correlation with survival of lung cancer patients. In conclusion, our findings suggest that Octyl Ita possesses significant potential as an antitumor metabolite with potential therapeutic applications in the treatment of lung cancer. It not only inhibits the proliferation of cancer cells, but also induces an anti-tumor phenotype within tumor microenvironment, providing a promising avenue for further research and development of lung cancer treatment.Item The effect of the PKM2-EGFR axis on glioblastoma multiforme growth(2024) Gerlach, Adam DanielDespite promising progress in treating various cancers with targeted therapy against the epidermal growth factor receptor (EGFR), its therapeutic effect in glioblastoma multiforme (GBM) is still poor. EGFR signalling has been shown to be susceptible to regulation by pyruvate kinase M2 (PKM2). Moreover, EGFR was revealed as a potential target of the PKM2 protein kinase. This suggests that PKM2 may interact with EGFR and EGFR-binding proteins. The aim of this work is to elucidate whether and by which molecular mechanisms PKM2 may regulate the activation of EGFR signalling and tumour growth. For this purpose, we generated stable PKM2 loss-of-function GBM cell lines by CRISPR-mediated knockout and performed rescue experiments in vitro with various PKM2 overexpression constructs. Western blots and sphere formation assays revealed that PKM2 overexpression enhances both EGFR phosphorylation and tumour cell growth upon EGF stimulation. To check whether the PKM2-induced tumour cell growth is mediated through EGFR signalling, we inhibited EGFR activity with its specific inhibitor erlotinib. To determine which post-translational modifications (PTMs) and features of PKM2 are essential for its function on EGFR, we generated a variety of PKM2 mutants using site-directed mutagenesis, and investigated their effect on EGFR activation. The results show that the PHD3 hydroxylation site on PKM2 (proline 403 and 408) and acetylation of PKM2 on lysine 433 is required for enhancing EGFR activation. This indicates that these modifications, known to be associated with the protein kinase activity of PKM2, may promote EGFR activation and tumour growth. To test this hypothesis, we investigated whether the deacetylase inhibitors trichostatin A (TSA) or nicotinamide (NAM) cause a PKM2-mediated upregulation of EGFR signalling. Unexpectedly, we found that a small fraction of acetylated PKM2 correlated with the TSA-induced activation of EGFR. The results of this work strengthen the notion that PKM2 is an important determinant of tumour growth in EGFR-driven cancer cells, and they suggest that PKM2 promotes EGFR activation via a positive feedback-loop mechanism. From a therapeutic point of view, our results highlight the PKM2 lysine 433 acetylation as a potential therapeutic target, indicating that deacetylase activators might in part act through the PKM2-EGFR axis in cancer cells.Item Auswirkungen von apikaler oder hochseptaler Schrittmacherstimulation im Hinblick auf Fibrose und linksventrikuläre Pumpfunktion. Evaluation mittels Magnetresonanztomographie(2025) Karagülle-Dörrenhaus, Louisa CatharinaEs wurden die Auswirkungen von apikaler im Vergleich zur permanenten Stimulation im rechtsventrikulären Ausflusstrakt (RVOT) im Hinblick auf die Fibrose und die linksventrikuläre (LV) Pumpfunktion des Myokards mittels Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht. Bei der vorliegenden Arbeit wurden in eine prospektive und monozentrische Studie insgesamt 25 Patienten, im Alter von 18 bis 88 Jahren, mit Indikation für einen Zweikammerschrittmacher eingeschlossen. Diese wurden in 2 Gruppen randomisiert, sodass eine Gruppe im rechten Ventrikel apikal (n = 14) und die andere Gruppe rechtsventrikulär hochseptal stimuliert wurde (n = 11). Unter Berücksichtigung eines positiven Ethikvotums wurden die Aufklärung der Patienten durchgeführt sowie die Einschlusskriterien festgelegt. Vor der geplanten Herzschrittmacher(HSM)-Implantation und nach einem Beobachtungszeitraum von 9 Monaten wurde bei allen Patienten eine kardiale-MRT-Untersuchung mithilfe eines 1,5 Tesla-Gerätes durchgeführt, sodass die Bestimmung der LV Funktionsparameter (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), enddiastolische Volumen (EDV), endsystolische Volumen (ESV) und Schlagvolumen (SV)), der T1-Relaxationszeit und des Late-Gadolinium-Enhancement (LGE) gelang. Außerdem wurden die ventrikulären Stimulationsanteile sowie die Operationszeit und die Durchleuchtungszeit während der HSM-Implantation erhoben. Alle HSM-Implantationen konnten erfolgreich durchgeführt werden. Es wurden 25 Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 4 Jahren und 10 Monaten untersucht (weiblich: 8; männlich: 17; mittleres Alter: 72 Jahre). Folgenden Indikationen führten im Gesamtkollektiv zu einer HSM-Indikation: AV-Block II° 6 (24 %), AV-Block III° 7 (28 %), binodale Erkrankung 4 (16 %), Karotissinussyndrom 2 (8 %), bifaszikulärer Block 1 (4 %), trifaszikulärer Block 2 (8 %), SSS 3 (12 %). Zu Beginn des Untersuchungszeitraums lag die mittlere LVEF des Gesamtkollektivs bei 68 % (apikal: 70 %; RVOT: 66 %), EDV bei 125,9 ml (apikal: 116 ml; RVOT: 146 ml), ESV bei 39,5 ml (apikal: 34 ml; RVOT: 55 ml), das mittlere SV bei 84,5 ml (apikal: 84 ml; RVOT: 91 ml). Während des Beobachtungszeitraums zeigte sich keine Änderung des ventrikulären Stimulationsanteils (99 % vs. 96 %). Nach 9 Monaten Beobachtung zeigten sich bezogen auf das Gesamtkollektiv eine Reduktion der mittleren LVEF auf 62 % (apikal: 63 %; RVOT: 56 %), eine Abnahme der EDV auf 110,4 ml (apikal: 102 ml; RVOT: 110,4 ml), ein Anstieg der ESV auf 43,3 ml (apikal: 37,5 ml; RVOT: 45,1 ml) und eine Abnahme der SV auf 64 ml (apikal: 63 ml; RVOT: 70 ml). Die Interpretation des LGE, als Marker zur Quantifizierung eines fokalen Narbenareals im Myokard, wurde auch als Änderung über den 9-monatigen Beobachtungszeitraum beschrieben. Als Änderung wurde ein anderes gemessenes LGE im 2. MRT im Vergleich zum 1. MRT beschrieben. Es zeigte sich eine Änderung des gemessenen LGE in der apikalen Gruppe bei einem Patienten (7,1 %) – und in der RVOT-Gruppe bei keinem Patienten (0 %). Die Operationsdauer lag beim Gesamtkollektiv im Mittel bei 50 Minuten, die Durchleuchtungszeit bei 2,95 Minuten; Unterschiede zwischen den Gruppen können u. a. auf unterschiedliche Operateure zurückgehen (apikal: 3,1 Minuten; RVOT 2,1 Minuten). Die Abnahme der LVEF innerhalb der RVOT-Gruppe lässt sich u. a. dadurch erklären, dass in der RVOT-Gruppe keine Abnahme des ventrikulären Stimulationsanteils zu beobachten war. Daraus lässt sich vermutlich schlussfolgern, dass ein hoher ventrikulärer Stimulationsanteil mit der Abnahme der LVEF korrelieren kann. Abschließend lässt sich sagen, dass es in dieser Arbeit lediglich zu einem signifikanten Unterschied zu Gunsten der RVOT-Gruppe bei der Durchleuchtungszeit gekommen ist. Für weitere Analysen war das Follow-up zu kurz.Item Herstellung und Charakterisierung hierarchisch-poröser Polymermonolithmaterialien durch Templatierungsverfahren(2023) Ellinghaus, Sven RüdigerDie vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Herstellung hierarchisch-poröser Polymermaterialien mit Makro- und Mesoporen, die potenziell als Chromatographie- oder Katalysesäulen einsetzbar sein sollen, durch Templatierungsmethoden. Alle Stadien der Templatierungsverfahren werden umfassend charakterisiert. Der Templatierungserfolg wird in unterschiedlichen Stadien anhand selbstentwickelter Methoden geprüft.
Im ersten Teil der Arbeit wurden Templatierungen mit hierarchisch-porösen SiO2-Monolithen als Template und Monomergemischen mit Divinylbenzol und Azobis(isobutyronitril) durchgeführt. Dabei wurden drei Syntheseparameter variiert, um deren Einfluss auf das Templatierungsergebnis zu prüfen. Auf allen verwendeten Wegen wurden Polymermaterialien mit bimodaler Wandstärkenverteilung erhalten. Weder die Variation der Hydrophilie der Templatoberfläche noch die der Initiatorkonzentration zeigte hier einen wesentlichen Einfluss auf das Ergebnis. Wurde dem Monomer-Initiator-Gemisch ein Lösungsmittel zugesetzt, wurde erwartungsgemäß ein geringerer Füllungsgrad und damit unvollständigerer Abdruck erreicht.
Im zweiten Teil wurden die Templatierungen von Makro- und Mesoporenraum unab-hängig voneinander untersucht. Dazu wurde durch Anpassung des Nakanishi-Prozesses ein makroporöses SiO2-Material hergestellt und in einem Templatierungsprozess eingesetzt. So konnten Polymermonolithe erhalten werden, die lediglich Durchgangsporen im Mikrometerbereich aufweisen. Außerdem wurden Gläser aus SiO2-Nanopartikeldispersionen (Ludox-Dispersionen) hergestellt und in Templatierungsprozessen eingesetzt. Auf diesem Weg wurden rein mesoporöse Polymermaterialien erhalten.
Im nächsten Schritt wurden Makro- und Mesoporentemplat kombiniert, indem makroporöse SiO2-Monolithe zu Ludox-Dispersion gegeben und eintrocknen gelassen wurden. Durch Templatierungen mit Divinylbenzol und Vinylbenzylchlorid wurden hierarchisch-poröse Polymermonolithe mit Durchgangsporen im Mikrometerbereich und kugelförmigen Mesoporen erhalten.
In einem abschließenden Teil wurde ein Copolymermonolithmaterial zunächst azidiert und anschließend in einer Click-Reaktion mit Propargylether-TEMPO funktionalisiert und damit die Individualisierbarkeit solcher Materialien gezeigt.Item Einfluss des Plasma Volume Status als Vorlastparameter auf den rechtsventrikulären Strain und die Auswirkung auf dessen prognostische Aussagekraft(2024) Koog, LeaDie rechtsventrikuläre Funktion ist prognostisch relevant (7). Die kardiale MRT ist der Goldstandard zur Analyse der rechtsventrikulären Funktion (11). Mittels Strain-Analyse kann die myokardiale Kontraktilität nichtinvasiv beurteilt werden (44). Die rechtsventrikuläre Funktion ist stark abhängig von der Vor- und Nachlast (12,18). Der Einfluss der Vorlast, repräsentiert durch den Plasma Volume Status (PVS), auf die magnetresonanztomographisch ermittelten Funktionsparameter rechtsventrikulärer globaler longitudinaler (RV-GLS) und zirkumferentieller Strain (RV-GCS) sollte evaluiert werden. Der PVS wurde nach Hakim über Hämatokrit, Körpergewicht und Geschlecht berechnet (34). Die Analyse wurde mit 1.160 Studienteilnehmer:innen des MRT-Biobank-Register BioCVI des Kerckhoff Herz und Thorax Zentrum in Bad Nauheim durchgeführt. Die Endpunkte wurden gemäß den Empfehlungen des American College of Cardiology und der American Heart Association für kardiovaskuläre Endpunkte in klinischen Studien festgelegt, die Follow-Up-Dauer betrug ein Jahr (94). Es wurden zwei Endpunkte definiert, der primäre Endpunkt MACE, definiert als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, TIA oder Schlaganfall, Hospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz oder instabiler Angina pectoris, durchgeführte PCI, CABG oder PVI und die Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt. Zunächst erfolgte die Validierung des PVS als Vorlastparameter anhand des Kongestionsmarkers NT-pro-BNP. In weiteren Schritten wurde die prognostische Aussagekraft der Parameter Strain und PVS über Endpunktanalysen analysiert. Die Parameter wurden auf gegenseitige Abhängigkeiten geprüft. Zwischen dem PVS und dem RV-GCS war ein schwacher signifikanter Zusammenhang nachweisbar (p = 0,002; β = - 0,101). Der RV-GLS war unabhängig vom PVS (p = 0,490). Den primären Endpunkt beeinflussten beide Strain-Werte unabhängig vom PVS. Der PVS und der RV-GLS waren mit der Gesamtmortalität assoziiert. Der RV-GLS wurde dabei vom PVS beeinflusst. Die rechtsventrikulären Strain-Werte, vor allem der RV-GLS, sind unabhängig von der Vorlast insbesondere hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse prognostisch relevant. Die kardiale MRT und speziell die rechtsventrikuläre Strain-Analyse sollten stärker in den klinischen Alltag und die Diagnostik rechtsventrikulärer Pathologien einbezogen werden.Item Versorgung von Patienten mit einer immunvermittelten Neuropathie in einer universitären Infusionsambulanz(2024) Genau, Sonja MarleenImmunvermittelte Neuropathien sind seltene Erkrankungen, jedoch bei richtiger Diagnosestellung gut behandelbar. Sie können mit schwerwiegenden, alltagsrelevanten Einschränkungen für die Patienten einhergehen. Eine individuelle und frühzeitige Therapie ist daher entscheidend. Während aktuelle Diagnosekriterien eine hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen, fehlen bislang große Therapiestudien. Ziel der Studie war es, Patienten mit immunvermittelten Neuropathien des neuromuskulären Zentrums der Neurologischen Klinik des UKGMs am Standort Gießen über fünf Jahre bezüglich des klinischen und elektrophysiologischen Verlaufs unter immunmodulierender Therapie zu beurteilen und so mögliche Algorithmen für eine Therapieentscheidung ableiten und Unterschiede zwischen verschiedenen Gruppen aufdecken zu können. Des Weiteren sollte überprüft werden, ob es Marker gibt, an denen man Erfolg oder Progress der Erkrankung erkennen kann. Dafür wurde eine retrospektive Analyse dieser Patienten für die Jahre 2018 bis 2022 durchgeführt und eine Datenbank erstellt. Es wurden insgesamt 49 Patienten eingeschlossen,14 Frauen und 35 Männer. 2022 lag das durchschnittliche Alter bei 65,1 Jahren, mit einem Durchschnittsgewicht von 83,0 kg. Die mittlere Erkrankungsdauer lag bei 8,8 Jahren und die durchschnittliche maximale IVIG-Dosis lag bei 63,8 g pro Zyklus. 40 Patienten hatten eine CIDP, davon fünf mit einer paraproteinämischen PNP. Neun Patienten litten an einer MMN. Über den Untersuchungszeitraum von 5 Jahren erhielten insgesamt 48 Patienten IVIG, zusätzlich wurden weitere Immunsuppressiva vorübergehend rezeptiert. Keiner der Patienten benötigte in diesem Zeitraum eine Plasmaseparation. Bei 13 Patienten kam es innerhalb der fünf Studienjahre zu einer Therapiepause der Immunglobuline, bei drei Patienten davon wurde die Therapie aufgrund einer erneuten Progredienz wieder begonnen. Die Dosis an IVIG änderte sich im Zeitverlauf nicht signifikant, ein Unterschied der Dosismengen zwischen den Gruppen konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Elektroneurographisch konnte gezeigt werden, dass die motorischen Nervenleitgeschwindigkeiten des Nervus medianus und Nervus tibialis die CIDP- und MMN-Gruppe 2022 am besten trennten. Weitere signifikante Unterschiede konnten in den neurophysiologischen Messungen nicht detektiert werden. In den klinischen Untersuchungen wurden signifikante Zunahmen der Zehen- und Großzehenheberparesen beobachtet. Inwieweit dies jedoch im Alltag eine Relevanz hat, bleibt derzeit unklar. Zwischen den Geschlechtern zeigten sich keine Unterschiede bezüglich der Elektrophysiologie. Die Großzehenheberparesen waren bei den Männern signifikant stärker ausgeprägt, weitere Unterschiede in der körperlichen Untersuchung zeigten sich zwischen Männern und Frauen nicht. Abschließend ist über fünf Jahre ein überwiegend stabiler Krankheitsverlauf ohne signifikante Dosissteigerung der IVIG festzustellen, bei einem nur leichten klinischen Progress. Bei Interpretation der Ergebnisse ist zu beachten, dass es sich um eine sehr heterogene Patientengruppe handelt mit zum Teil langjährig Erkrankten neben neu diagnostizierten Patienten. Eine Fortführung der Datenbank und Vernetzung mit anderen Zentren ist zu empfehlen, da so mögliche Unterschiede zwischen den CIDP- und MMN- Gruppen weiter detektiert und spezifische Biomarker herausgefiltert werden könnten. Diese sind von besonderer Relevanz hinsichtlich weitergehender Erforschung der Pathogenese, daraus ableitbarer individualisierter Medizin und damit neuen und spezifischeren Therapieoptionen.Item RNA binding proteins RBPMS and RBPMS2 regulate alternative splicing and act in ribonucleoprotein granule formation(2022) Lin, ShanThe study reveals that cardiomyocyte (CM) specific ablation of RBPMS and RBPMS2 (RBPMS/2) results in embryonic lethality in conjunction with cardiac malformation. The analysis demonstrates that RBPMS/2 promote alternative splicing (AS), which are essential for heart development and cardiomyocyte identity. Interestingly, overexpression of the dominant isoform RBPMSA induces cardiomyocyte-specific alternative splicing in several non-cardiac tissues. The network of alternative splicing regulated by RBPMS/2 predominantly controls organization and function of the cytoskeleton and sarcomere apparatus, in particular components of M-band and Z-disc, as well as calmodulin binding. Intriguingly, RBPMS/2 deficient cardiomyocytes show multipolar spindle defects and chromosomal mis-segregation, which is causative for an increased frequency of nuclear abnormalities. Furthermore, the study has unraveled that inactivation of a cardiomyocyte specific splicing variant of Camk2g, a specific target of RBPMS, results in spindle defects, resembling abnormalities observed in RBPMS/2 double knock out (dKO) cardiomyocytes. In conclusion, the study indicates that RBPMS and RBPMS2 co-regulate alternative splicing in a developmental-stage-specific manner to enable proper sarcomere apparatus and spindle formation. In addition to the function of RBPMS/2 in alternative splicing, RBPMS operates in the regulation of processing bodies (PBs) and stress granules (SGs) formation in cytoplasm of cardiomyocytes. An interactome screen based on GFP-tagged RBPMS identified interaction partners of the splicing and the RNA stability pathway. Under normal and stress conditions, RBPMS co-localizes with typical RNP-granule markers in the cytoplasm of cardiomyocyte. Inactivation of RBPMS/2 in embryonic cardiomyocyte under physiological conditions results in giant PBs. In contrast, RBPMS/2 deficient embryonic cardiomyocytes fail to form SGs under stress conditions. Furthermore, the formation of RBPMS containing RNP-granules was massively disturbed in DCP1A deficient cardiomyocytes. These results obtained during the course of the study provide first insights in dynamic RNP-granule formation in cardiomyocytes under physiological and pathophysiological conditions.Item Deciphering the regulatory transcriptional landscape underlying right ventricular remodeling(2024) Khassafi, FatemehThe functionality of the right ventricle (RV) has a significant impact on prognosis and functional outcome in patients with pulmonary hypertension (PH). However, our knowledge of RV remodeling and its molecular properties under different disease conditions such as PH is limited. Therefore, the aim of this study is to describe the molecular profile of adaptive and maladaptive right ventricular remodeling and dysfunction in PH. To achieve this goal, we adopted an integrative analysis approach using transcriptomics and proteomics in humans as well as different animal models of PH with RV dysfunction. First, we performed a comparative analysis of two animal models (MCT and PAB). Using an unsupervised clustering approach, we identified different subgroups within the decompensated RV states and described the "early" to "late" maladaptive RV transition, a classification that was largely confirmed by the hemodynamic measurements. In addition, we generated RNA-seq data from RV tissue of 40 patients clinically categorized as adaptive and maladaptive RV hypertrophy and identified distinct subgroups of compensated and decompensated RV by their distinct molecular phenotype through a similar analytical approach. Our integrative analysis revealed that extracellular matrix remodeling, together with a strong downregulation of fatty acid β-oxidation, characterizes the early decompensation phase of RV, while several estrogen-related signaling pathways are associated with the sex-specific differences in RV adaptation. Next, we integrated the RV transcriptome with an independent plasma proteome cohort to assess the circulating levels of our targets. We then validated our final candidates in a second independent cohort of pulmonary arterial hypertension (PAH) patients and introduced a panel of five ECM-related proteins that could significantly classify patients with compensated or decompensated RV. In particular, NID1 and C1QTNF1 were found to be particularly significant in predicting early and late decompensated RV state, while correlating with functional parameters and clinical outcomes, demonstrating their potential as prognostic biomarkers for PAH-associated RV dysfunction. Altogether, our study uncovered novel subgroups of human RV remodeling beyond clinical measurements, while the combination with proteomic analysis revealed five potential RV-specific biomarkers for PAH. Furthermore, highlighting the molecular phenotype of the early and late subgroups of maladaptive RV provides new potential therapeutic targets for RV dysfunction to intervene in the transition from compensation to decompensation, thereby enhancing survival and quality of life in PAH.Item Die metaphysikförmige Verwechslung. Untersuchung zur Hermeneutik und Genese des wissenschaftsorientierten Denkens im Spannungsfeld von Privation und ikonischer Überhöhung(2022) Werner, MatthiasDie Idee, dass es so etwas wie einen „Zusammenhang der Dinge“ geben könne, zählt zu jenen anthropologisch bedeutsamen Ideen, die Jahrhunderte überdauern, ohne an Aktualität einzubüßen. Dabei ist unter den Bedingungen von Moderne und Postmoderne in Rechnung zu stellen, dass die großen abendländischen Deutesysteme Mythos – Religion – Metaphysik mehr als brüchig geworden sind. Entgegen allen Erwartungen eines baldigen Endes der „Großen Erzählungen“ (Lyotard) und dem „Ende der Weltbilder“ (Habermas) entwickeln sich jedoch unter dem Signet einer „Dritten Kultur“ (Brockman) neue ‚Synthesen‘, die eine intellektuell ganzheitliche Einordnung des Menschen in den kosmischen Zusammenhang versprechen und letzte, „unabweisbare Fragen“ bis hin zur Auferstehung beantworten wollen. Dabei sind es nicht die Intellektuellen der Ersten Kultur, die das Erzählen übernehmen, sondern „Intelligenzeliten“ (Hauser) und „Elitewissenschaftler“ aus dem Bereich der Naturwissenschaft. Zu den wesentlichen Kennzeichen dieses Denkstils zählt in bewusster Abkehr von den klassischen Prinzipien der modernen Naturwissenschaft ein stark anthropomorph durchsetzter Begriffsgebrauch in bildreicher Sprache. Analogien schaffen zunächst einen Zusammenhang zur Gesamtwirklichkeit, Metaphorisierungen sorgen für eine ausreichende Anschaulichkeit. Im Modus einer Vergessenheit des analogen Sprachgebrauchs werden die Paradigmen schließlich in den Rang letzter Prinzipien erhoben, die scheinbar in das Reich des Seins hinüberreichen. Ähnlichkeiten weichen Identitäten, Metaphysik wird auf induktivem Wege wieder für möglich gehalten. Aus Analogievergessenheit wird „Seinsvergessenheit“ (Heidegger). In Zeiten „metaphysischer Unübersichtlichkeit“ (Habermas) und angesichts der Vermehrungen von Denkkulturen dieser Art ist es notwendig, metaphysisches Denken unterscheidbar zu machen. Der in dieser Untersuchung vorgeschlagene Begriff des metaphysikförmigen Denkens greift dabei Form und Intentionalität der Neuen Synthesen auf, indem er ihrem Anspruch einer „einheitlichen Weltschau“ (Haken) Rechnung trägt, zugleich kennzeichnet er diesen Denkstil als einen, der die erkenntniskritischen Vorbehalte Kant’scher Transzendentalphilosophie unterläuft und Verstandes- und Vernunftbegriffe bald „überfliegend“, bald in Form einer „transzendentalen Subreption“ verwechselt. Verstehen lässt sich die metaphysikförmige Verwechslung nicht nur als ein Mangel an Urteilskraft, wie Kant vermutet, sondern auch vor dem Hintergrund einer theologischen Anthropologie, welche Karl Rahners Rede von einer „gnoseologischen Konkupiszenz“ um eine ikonische Konkupiszenz zu ergänzen sucht. Insofern die Neuen Synthesen als spezifische Form der Bewältigung von ikonischer Konkupiszenz zu werten sind, gilt es demgegenüber, das Proprium herauszustellen, dass eine Kontrasterfahrung im Sinne der Bildtheorie an ihnen schlechterdings nicht mehr möglich und daher ein „Metaphernrealismus“ (Blumenberg) scheinbar unausweichlich ist.Item New aspects of coccidia-triggered modulation of the host cellular cell cycle(2025) Rojas Barón, Lisbeth CeciliaApicomplexan parasites are a large group of protists with an obligate intracellular lifestyle, impacting human and veterinary health worldwide. The Sarcocystidae family contains notable species like Toxoplasma gondii, a critical zoonotic pathogen, and Neospora caninum, cause of abortion in cattle and of neurological disorders in canid hosts. Although both parasites differ in their host specificity and in distinct aspects of their life cycle, they also share common characteristics in their sophisticated ability to modulate host cell functions. Here, we focused on molecular and cellular mechanisms involved in parasite infection-driven host cell cycle dysregulation. T. gondii is well recognized to significantly affect host cell cycle progression, regardless of MOI, infection times and, importantly, the cellular model used in experimentation. While many former studies used immortalized or tumour cells, potentially exhibiting dysregulated cell cycling, current analyses addressed T. gondii infections in primary cells by analyzing different cell types (fibroblasts, endothelial and epithelial cells) and donor species (human, bovine). Here, we revealed a T. gondii-driven cell type- and origin-independent S-phase arrest. Notably, cyclin B1, a critical regulator of mitosis entry, remained unchanged across all cell types, indicating that mitosis checkpoint modulation is not involved in host cellular S-phase stasis. Beyond interphase effects, T. gondii infection led to aberrant mitosis in all mitotic subphases, characterized by chromosome miscondensation and supernumerary centrosome formation. Moreover, all cell types showed an increased proportion of binucleated phenotypes, indicating impaired cytokinesis, which also occurred independently of cell origin or type. Given that different T. gondii genotypes show varying pathogenicity in the field, host cell cycle regulation may also be influenced by haplotypes. To explore this, different strain infections (Me49, NED) were comparatively analysed in primary host cells. In line with RH, Me49 and NED strains also induced host S-phase arrest. Further analyses on key regulatory proteins of S-phase control and M-phase enter revealed a cyclin B1 downregulation only for NED infections. Additionally, the mitotic rate was reduced by NED infections, concomitant with altered chromosome arrangement and irregular chromosome bridges within the mitotic spindle. Moreover, T. gondii Me49 and NED strains also led to an enhanced proportion of binucleated host cells, indicative of cytokinesis failure. Thereby, this cellular phenotype was here described for the first time for all haplotype infections, demonstrating cytokinesis impairment as intrinsic, haplotype-independent mechanism of T. gondii. Chromosome missegregation and cytokinesis impairment are key features of chromosome instability being associated with DNA damage in cells. As determined in the current work, RH, Me49 and NED strains indeed all induced DNA double-strand breaks with the RH strain driving - by far - the most pronounced effects. Moreover, referring to cytokinesis failure, a significant proportion of both RH- and NED-infected binucleated host cells showed DNA damage foci. Interestingly, NED-infected cells exhibited an increased proportion of micronuclei, thereby highlighting parasite strain-specific insults on host cellular genomic stability. Under genotoxic stress, cells activate the DNA damage response to maintain genome integrity. Repair mechanisms for this type of damage include the homologous recombination (HR) and non-homologous end joining (NHEJ) pathways, which were here profiled for RH strain infections. As expected, the HR pathway was activated by an upregulation of ATM pathway-related proteins, which classically are induced by DNA double-strand breaks. Finally, current cell cycle-related analyses were extended to N. caninum infections in the same host cell type to elucidate eventual species-specific strategies. N. caninum caused late S-phase arrest concomitant with cyclin A2 and cyclin B1 upregulation at 24 h p. i. (followed by cyclin A2 decrease at 32 h), confirming irregularities from S- to G2/M transition-phase. Interestingly, irregular nuclear morphologies were observed in N. caninum-infected cells, illustrated as invaginations and stretches of nuclear membrane disintegration and quantified as smaller nuclear areas, indicating that the host cellular nuclear structure was affected by N. caninum. Further analyses on the nuclear protein lamin B1 revealed an increased proportion of cells with inhomogeneous lamin B1 patterns, several nuclear folding and invaginations, phenomena reported for the first time for coccidian infections. Moreover, the perinuclear area was altered since actin filaments normally being anchored to the nuclear periphery and transversing the nucleus (actin cap) were absent in infected cells alongside with a decreased total cellular actin abundance, highlighting that N. caninum infection indeed interferes with the host actin cytoskeleton leading to nuclear membrane destabilization and abnormal shaping. Overall, these findings contrast with alterations induced by different T. gondii strains, emphasizing species-specific events in host cell modulation.Item Nicht-invasive Biomarker als Indikatoren einer rechtskardialen Dysfunktion bei Patienten mit einer inoperablen chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie vor und nach einer pulmonalen Ballonangioplastie(2024) Barde, MartaIn der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die kardialen Biomarker N-terminales pro-B-Typ natriuretisches Peptid (NT-proBNP), mid-regionales pro-atriales natriuretisches Peptid (MR-proANP), soluble suppression of tumorigenicity (sST2) und pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) vielversprechende Biomarker für die Risikostratifizierung sowie das Therapiemonitoring von Patienten mit einer chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) sein können. In der Studie wurden 22 inoperable CTEPH-Patienten eingeschlossen, die im Zeitraum zwischen 2014 und 2016 mittels interventioneller pulmonaler Ballonangioplastie (BPA) therapiert wurden. Im Studienkollektiv zeigte sich eine Verbesserung der hämodynamischen sowie der morphologischen und funktionellen kardialen Parameter nach einer BPA-Therapie. Die Expression der nicht-invasiven Biomarker assoziierte mit den morphologischen und funktionellen kardialen Parametern vor der BPA-Therapie. Anhand der Biomarkerspiegel von NT-proBNP, MR-proANP, sST2 und PAPP-A konnten Patienten mit einer schwergradigen Rechtsherzdysfunktion (RVEF <35 %) vor Therapiebeginn identifiziert werden. Eine Multimarkerstrategie erscheint in diesem Kontext vielversprechend. Nach der Therapie korrelierte die relative Veränderung der kardialen Biomarker, insbesondere des NT-proBNP und MR-proANP mit den relativen Veränderungen der morphologischen und funktionellen kardialen Parameter der MRT. Anhand der relativen Veränderung der Biomarkerspiegel von NT-proBNP (<53 %) und MR-proANP (<24 %) konnten Patienten mit nicht ausreichendem Therapieansprechen im Sinne einer ungenügenden Erholung der RVEF nach der Therapie identifiziert werden.