Besteht ein kausaler Zusammenhang zwischen Punktmutationen im ELOVL1-Gen und einer spinocerebellären Ataxie?

Abstract

Spinocerebelläre Ataxien (SCAs) zählen zu den neurodegenerativen Erkrankungen mit autosomal-dominanter Vererbung. Die Degeneration zeigt sich u. a. im Cerebellum. Symptomatisch stehen eine Stand- und Gangunsicherheit sowie Störungen der Bewegung und Koordination im Vordergrund, jedoch ist die Symptomatik heterogen. Die Anzahl an SCAs wächst und umfasst derzeit Varianten in ca. 37 Genen. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob ein potentieller kausaler Zusammenhang zwischen Varianten in ELOVL1 (ELOVL fatty acid elongase 1) und einer SCA besteht. ELOVL1 codiert für eine Fettsäure-Elongase. Das RNA- und Protein-Expressionsmuster von ELOVL1 in neuronalen Geweben lässt essentielle Funktionen in Hirngewebe vermuten. Vor dem Hintergrund, dass pathogene Varianten in zwei paralogen Genen von ELOVL1 in die Pathophysiologie von SCA34 und 38 involviert sind, erscheint eine bedeutsame Rolle von ELOVL1 denkbar. Unterstützt wird diese Hypothese durch den Nachweis einer single nucleotide variant (SNV) in ELOVL1, welche ein komplexes neurologisches Syndrom mit spastischer Paraplegie (IKSHD) auslöst. Im Rahmen der hier vorliegenden Arbeit wurde die DNA von Ataxie-Patienten mit vermutetem autosomal-dominanten Erbgang aus 64 Blutproben extrahiert, mittels PCR vervielfältigt, sequenziert und retrospektiv auf benigne und pathogene Varianten in ELOVL1 untersucht. Zuvor waren Proben mit Repeatexpansionen, SNVs sowie Deletionen von dieser Untersuchung exkludiert worden. Lediglich bei vier Patienten ließen sich drei Varianten in ELOVL1 mit geringen minor allele frequencies von < 0,01 nachweisen. Jedoch ergab sich kein Hinweis auf pathogene Varianten. ELOVL1 sollte dennoch in Ataxie-Panels integriert werden, um neue Varianten eruieren zu können. Um eine Aussage über die Transkription von ELOVL1 in unterschiedlichen Geweben treffen zu können, wurde RNA aus differenten humanen Geweben in cDNA umgeschrieben und partiell sequenziert. Neben drei proteincodierenden Transkriptvarianten sind 13 Transkripte für long non-coding RNA beschrieben. In dieser Untersuchung konnte lediglich das proteincodierende Transkript ELOVL1 201 nachgewiesen werden, nicht jedoch ELOVL1 202. Weitere Untersuchungen zur gewebsspezifischen Transkription von ELOVL1 sollten erfolgen.