Einfluss von Statinen auf die cholinerg vermittelte Inhibition der ATP-abhängigen Interleukin-1β-Sekretion von primären peripheren mononukleären Blutzellen

Abstract

Interleukin-1β (IL-1β) ist ein proinflammatorisches Zytokin, dass eine Vielzahl wichtiger Aufgaben im Rahmen der Immunabwehr übernimmt. So induziert IL-1β die Rekrutierung neutrophiler Granulozyten aus dem Knochenmark sowie die Freisetzung anderer Zytokine, beispielsweise IL-6. Da eine erhöhte IL-1β-Konzentration in der Pathogenese entzündlicher Erkrankungen wie der Atherosklerose eine große Rolle spielt, ist eine strenge Kontrolle der Freisetzung von IL-1β von großer Bedeutung. Der Stimulus durch ein pathogen-associated molecular pattern wie Lipopolysaccharid (LPS) bewirkt eine vermehrte Produktion des inaktiven Pro-IL-1β und der Proteine, die das NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 (NLRP3)-Inflammasom bilden. Ein zweiter Stimulus, beispielsweise extrazelluläres Adenosintriphosphat (ATP) aus geschädigten Zellen, führt über eine Aktivierung des P2X7-Rezeptors zur Assemblierung des NLRP3-Inflammasoms und konsekutiv zu einer Freisetzung des reifen IL-1β. In den letzten Jahren wurde beschrieben, dass über nikotinergen Acetylcholinrezeptoren (nAChR) die ATP-induzierte Freisetzung von IL-1β aus Monozyten gehemmt werden kann. Die Aktivierung eines nAChR führt über einen bislang ungeklärten Mechanismus zu einer Inhibition des P2X7-Rezeptors und verhindert somit die Assemblierung des NLRP3-Inflammasoms. Die Einnahme von Statinen führt zu einer Hemmung der Cholesterolproduktion. Als Folge dessen kommt es zu einer Veränderung der Struktur cholesterolreicher Zellmembranabschnitte, die als lipid rafts bezeichnet werden. Da nAChR und P2X7-Rezeptoren in lipid rafts lokalisiert sind, könnte die Einnahme von Statinen den zuvor beschriebenen Mechanismus beeinflussen. Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit untersucht, ob sich die Einnahme von Atorvastatin auf die cholinerge Kontrolle der ATP-induzierten IL-1β-Freisetzung auswirkt. Zu diesem Zweck wurden Monozyten aus dem Blut von Patienten angereichert, die kurz darauf eine Therapie mit Atorvastatin beginnen sollten. Nach priming der Zellen mit LPS wurden die Zellen für drei Stunden inkubiert, bevor 2'(3')-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenosin-5'-triphosphat (BzATP) in An- oder Abwesenheit unterschiedlicher cholinerger Agonisten für einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugefügt wurde. In den Überständen wurden die Konzentration von IL-1β sowie die Aktivität der Laktatdehydrogenase gemessen. Nach vierwöchiger Therapie mit Atorvastatin und sich daran anschließender vierwöchiger Kombinationstherapie mit Atorvastatin und Acetylsalicylsäure (ASS) wurde dieses Experiment wiederholt. Die Ergebnisse dieser Experimente legen nahe, dass die Einnahme von Atorvastatin keinen Effekt auf die cholinerge Kontrolle der ATP-induzierte Freisetzung von IL-1β hat. Einzig in den Experimenten mit dem cholinergen Agonisten C-reaktives-Protein (CRP) konnte nach Kombinationstherapie mit Atorvastatin und ASS eine statistische Tendenz für eine mögliche Abschwächung seiner inhibitorischen Wirkung auf die ATP-induzierte Freisetzung von IL-1β beobachtet werden. Aus diesen Ergebnissen ergibt sich derzeit keine Notwendigkeit, die heute gängige Therapie mit Statinen und ASS bei Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung schwerer Entzündungssyndrome zu modifizieren.