Effekte einer chronischen Behandlung mit dem ACE-NEP-Inhibitor AVE 7688 und Ramipril auf die endotheliale Dysfunktion am Modell des atherogen gefütterten Kaninchens

Abstract

Trotz verbesserter Möglichkeiten der Diagnose und Therapie stehen Herz-Kreislauferkrankungen an erster Stelle der Todesursachen inden Industrienationen. Die endotheliale Dysfunktion wird durch kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie Hypercholesterinämie, Hyper-tension,Adipositas und Rauchen begünstigt und bildet somit die gemeinsame Endstrecke zur Atherosklerose. In dieser Arbeit wurden die pharmakologischen Wirkungen von ACE und ACE-NEP-Inhibitoren auf die endotheliale Dysfunktion am Modelldes atherogen gefütterten Kaninchens untersucht. Der Fokus der Arbeit lag in der Beurteilung der Endothelfunktion unter dem Einfluss desACE-Hemmers Ramipril und des ACE-NEP-Inhibitors AVE 7688. Unterschiedliche Parameter, wie die Endothelfunktion, Blutdruck-änderungen, Plaqueausbreitung, endotheliale Stickstoffmonoxid- undSuperoxidfreisetzung sowie Plasmaspiegel verschiedener Blut-parameter, wurden für diese Untersuchungen herangezogen. AlsKontrollgruppen dienten durchgehend Standard-gefütterte Tiere (Normalfutter), durchgehend atherogen gefütterte Tiere sowie als direkteKontrolle zu den variiert gefütterten + behandelten Tieren mit Ramipril und AVE 7688 eine variiert gefütterte Gruppe (6 Wochen atherogeneDiät, anschließend 12 Wochen Standardfutter). Alle gemessenen Parameter zeigten unter dem Einfluss der beiden Behandlungsansätzeeinen deutlich positiven Effekt auf die endotheliale Dysfunktion. Die Endothelfunktion im Organbad konnte in der ACE-NEP-Hemmer behandelten Gruppe stärker verbessert werden als in derACE-Hemmer behandelten Gruppe. Dies bestätigten die Ergebnisse der endothelialen O2¯- Freisetzung. In Bezug auf die NO-Freisetzungund die Ausbreitung der Plaques im Aortenbogen zeigte Ramipril dagegen eine leichte Überlegenheit gegenüber AVE 7688. Hinsichtlich der positiven Beeinflussung von ACE-Inhibitoren auf die endotheliale Dysfunktion bestätigen diese Ergebnisse eine Vielzahlanderer tierexperimenteller und klinischer Studien. In dieser Arbeit konnte zum ersten Mal für ACE-NEP-Hemmung in einem Atherosklerosemodell ein protektiver Effekt auf die endothelialeFunktion gezeigt werden. Eine deutliche Überlegenheit von ACE-NEP-Inhibitoren gegenüber ACE-Inhibitoren wie sie in präklinischen und klinischen Studienbezüglich Hypertonie und Herzinsuffizienz gezeigt wurde, konnte in der vorliegenden Arbeit auch in Bezug auf die endotheliale Dysfunktionbestätigt werden.

Cardiovascular disease is the major cause of death in western nations, although improved possibilities regarding diagnosis and therapyexist. Endothelial dysfunction is triggered by cardiovascular risk factors such as hypercholesteremia, hypertension, adipositas and smokingcontributing by this common endpoint to atherosclerosis. This study examined the pharmacological effects of ACE- and ACE-NEP inhibitors on endothelial dysfunction in the model ofatherosclerotic rabbits. The focus of the study was to assess endothelial function after treatment with the ACE inhibitor ramipril and theACE-NEP inhibitor AVE 7688. Different parameters such as endothelial function, blood pressure, expansion of plaques, endothelial nitricoxide and superoxide release and plasma levels of various parameters were analyzed. Control groups consisted of one group fed onlycontrol food (normal diet), one group fed only atherogenic diet and the direct control group fed varied diets (6 weeks atherogenic dietfollowed by 12 weeks control food) like the animals treated with ramipril and AVE 7688. All measured parameters indicate a significantfavorable effect on endothelial dysfunction as a result of the influence of the two treatment regimens. Endothelial function measured in the organ chamber showed greater improvement in the ACE-NEP treated group than in the ACE treatedgroup. This was correlated to the endothelial superoxide release. Regarding the nitric oxide release and the expansion of plaques in theaortic arch ramipril showed a slight superiority compared to AVE 7688. The positive influence of ACE inhibitors on endothelial dysfunctioncould be confirmed in a large number of other experimental and clinical studies. In this study for the first time a protective effect on endothelial function by ACE-NEP inhibition was shown in an animal model foratherosclerosis. The superior efficacy of ACE-NEP inhibitors versus ACE inhibitors which has been demonstrated in several preclinicaland clinical studies examining hypertension and heart failure could also be verified in this study for endothelial dysfunction.