Einfluss der ACE-Inhibitoren Quinaprilat und Enalaprilat auf die Funktion neutrophiler Granulozyten und Monozyten

Abstract

Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren haben als effektive Antihypertensiva heute einen festen Platz in der Behandlung von Hypertonie und myokardialer Insuffizienz. Seit geraumer Zeit wird auch eine immunmodulatorische Potenz diskutiert. Zur Klärung dieser Fragestellung wurden mittels Vollblut-Assay durchflusszytometrisch die Effekte von ACE-Inhibitoren auf die Funktion neutrophiler Granulozyten und Monozyten untersucht. Anhand eines Kollektivs gesunder Probanden konnten die differenten Effekte von verschiedenen Enalaprilat- und Quinaprilatkonzentrationen auf unterschiedlichen Ebenen der zellulären Immunität zu unterschiedlichen Zeitpunkten determiniert werden. Es konnte gezeigt werden, dass Enalaprilat und Quinaprilat deutliche Effekte auf die schnelle zelluläre Immunantwort besitzten. Dabei wurde die spontane, ebenso wie die Lipopolysacharid (LPS)-induzierte Expression der Oberflächenrezeptoren CR3 (CD11b/CD18) und des LPS-Rezeptors CD14 bereits nach kurzer Inkubationszeit signifikant supprimiert. Außerdem konnte eine signifikante Reduktion in der LPS-induzierten Aktivität der Transkriptionsfaktoren NF-kB und AP-1 sowie eine Hemmung funktioneller Parameter wie Phagozytose und oxidativer Burst dargestellt werden. Zur Ergänzung der durchflusszytometrischen Daten wurden zusätzlich derartige Effekte auf die Synthese des Zytokins Interleukin-8 mittels Sandwich-ELISA untersucht. Zwar zeigen die Ergebnisse ebenfalls eine Reduktion der Interleukin-8-Synthese, auf Grund hoher Standardabweichungen wurde das Signifikanzniveau jedoch nicht erreicht. Die immunmodulatorische Potenz von ACE-Hemmern könnte dazu beitragen, immunassoziierte Erkrankungen positiv zu beeinflussen, oder inflammatorische Risiken operativer Eingriffe zu minimieren. Weitere klinische Untersuchungen z.B. anhand eines kardiochirurgischen Patientenkollektivs sind erforderlich, um diese Ergebnisse hinsichtlich ihrer in-vivo Bedeutung zu klären. Der in dieser Studie verwendete durchflusszytometrische Assay stellt dabei ein schnelles, reproduzierbares Verfahren zu Klärung derartiger Fragestellungen dar.

ACE-inhibitors as effective antihypertensive drugs play an important role in the treatment of hypertension and chronic heart failure. Immunmodulatory effects of ACE-inhibitors have been postulated. We therefore evaluated the effects of ACE-inhibitors on neutrophil granulocyte and monocyte function in a whole blood flow cytometric assay. Based on a study population of healthy volunteers we determined concentration and time dependent effects of enalaprilat and quinaprilat on different levels of cellular immunity. We showed a significant inhibition in the LPS-induced expression of complement receptor CR3 (CD11b/CD18) as well as the LPS receptor CD14 after a short incubation time of 15 minutes. We also showed an inhibitory effect of both ACE-inhibitors on LPS-induced activity of transcription factors NF-kB, AP-1 and on functional parameters such as phagocytosis and oxidative burst. Furthermore, the synthesis of the cytokine IL-8, as determined by Sandwich-ELISA, decreased after incubation with ACE-inhibitors. However, this effect failed to be significant because of high standard deviation. ACE-inhibitors could have a positive influence on the therapy of immune changes associated with anaesthesia, trauma or critical illness and could help to decrease the inflammatory complications of surgery. Further clinical investigations, e.g. in cardiac surgery patients, are warranted to verify these results in-vivo. Flow cytometric analyis provides a fast and reproduceable method to answer these questions.