The damaging nature of extracellular RNA in cardiovascular diseases

Abstract

After vessel damage or injury, atherosclerosis and vascular remodeling are driven by inflammation and mononuclear cell infiltration. Macrophages respond to external stimuli with rapid changes in their expression of many inflammation-related genes to undergo polarization towards the M1 (pro-inflammatory) or M2 (anti-inflammatory) phenotype. This unique property of macrophages allows these cells to modulate chronic inflammatory processes such as atherogenesis. Cardiomyocyte death occurs during acute myocardial infarction under situations of cardiac ischemia/reperfusion resulting in a major impact on the quality of life and survival of patients suffering from coronary artery disease. Despite optimal therapy, the morbidity and mortality of patients presenting with an acute myocardial infarction (MI) remain significant. Self-extracellular RNA (eRNA) has recently been implicated by our group to become enriched at sites of tissue damage, and to act as a proinflammatory mediator. In thus study, the role of eRNA in high-fat-diet (HFD)-induced atherosclerosis in mice was documented. Given the association of eRNA with macrophages within atherosclerotic lesions, it was assessed whether eRNA generated by the macrophages themselves may induce inflammatory responses within these cells, independent of Toll-like receptor signaling. Moreover, the role of eRNA as a novel therapeutic target for protecting the heart against the detrimental effect of acute ischemia/reperfusion (I/R) injury was observed.

Die Atherosklerose und der nach Schädigung auftretende Gefäßumbau werden durch Entzündungen und die Infiltration mononukleärer Zellen verursacht. Makrophagen reagieren auf äußere Stimuli mit kurzfristigen Veränderungen durch die Expression vieler entzündungsspezifischer Gene und polarisieren in den M1- (proinflammatorischen) oder den M2- (antiinflammatorischen) Phänotyp. Diese besondere Fähigkeit der Makrophagen erlaubt diesen Zellen, chronische Entzündungsprozesse wie die Atherogenese zu modulieren. Der Zelltod von Kardiomyozyten tritt während eines akuten Myokard-Infarktes infolge von kardialem Ischämie/Reperfusion (I/R)-Schaden auf. Dies hat einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität und das Überleben von Patienten, die an einer koronaren Arterienerkrankung leiden. Trotz optimaler Therapie ist die Morbidität und Mortalität der Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt (MI) noch sehr hoch. Kürzlich wurde von unserer Gruppe nachgewiesen, dass körpereigene extrazelluläre RNA (eRNA) an den Stellen der Gewebe- oder Gefäßverletzungen angereichert ist und als pro-inflammatorischer Mediator wirken kann. In dieser Arbeit wird die Rolle von eRNA in einer fettreichen Diät (HFD)- induzierten Atherosklerose im Tiermodell beschrieben. Aufgrund der Assoziation von eRNA mit Makrophagen in atherosklerotischen Läsionen wurde untersucht, ob von Makrophagen gebildete eRNA selbst Entzündungsantworten in diesen Zellen, unabhängig von Toll-like- Rezeptoren, induzieren kann. In einem weiteren Teil wurde die Rolle von eRNA als neues therapeutisches Zielmolekül beim Schutz des Herzes gegenüber pathologischen Einflüssen beim akuten I/R-Schaden in vivo (Tiermodell), ex vivo (isoliertes Herz) und in Zellkultur untersucht.