Experimentelle Untersuchungen zu Wirkmechanismen der Statin-bedingten Modulation der Angiogenese

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit werden die Wirkungsmechanismen der Statin-bedingten Modulation der Angiogenese untersucht. In einem dreidimensionalen in vitro-Angiogenesemodell konnte gezeigt werden, dass Statine eine hochsignifikante Steigerung des LPC-induzierten endothelialen Sprouting versursachen und auf diese Weise eine proangiogenetische Wirkung hervorrufen. Hierbei handelt es sich um einen spezifischen Effekt der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer. Durch die Inhibition der HMG-CoA-Reduktase wird der Prozess der Isoprenylierung, eine Schlüsselreaktion bei der Signaltransduktion und Regulation zahlreicher Zellfunktionen, beeinflusst. Die durchgeführten Angiogeneseversuche zeigten, dass die Statine durch Modulation der Prenylierung das LPC-induzierte Sprouting beeinflussen. Das geschieht durch Hemmung der Bildung des Isoprenoids GGPP.Andererseits ergeben die durchgeführten Proliferationsassays einen inhibierenden Effekt der Statine. Hierbei handelt es sich ebenfalls um einen spezifischen Effekt der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer. Im Gegensatz zu den proangiogenetischen Effekten bezüglich des Sproutings ist der antiproliferative Effekt der Statine auf die Reduktion des in der Zellmembran befindlichen Cholesterins zurückzuführen. Der Prozess der Isoprenylierung spielt dabei keine Rolle.Alle Teilaspekte berücksichtigend, beeinflussen die Statine den Prozess der Angiogenese, indem sie Proliferation und Sprouting von Endothelzellen modulieren. Durch sowohl pro- als auch antiangiogenetische Effekte können die Statine zum Wachstum stabiler, funktionsfähiger Gefäße beitragen.In der Zukunft werden weitere Statinstudien zu einem besseren Verständnis der exakten pathophysiologischen Mechanismen der Angiogenese führen und die therapeutischen Möglichkeiten bei der Atherogenese sowie anderen Erkrankungen verbessern.

The aim of this work was to investigate statin-induced modulation of angiogenesis. Using a three-dimensional in-vitro angiogenesis model it was shown that statins increase LPC-induced endothelial sprouting significantly and thus have a pro-angiogenic effect. This effect turned out to be a specific effect of the HMG-CoA-reductase inhibitor. Inhibition of HMG-CoA-reductase modulates the process of isoprenylation, a key reaction in signal transduction and in regulation of numerous cell functions. The angiogenesis experiments indicated that statins regulate the LPC-induced sprouting through modulation of prenylation. This is caused by inhibiting the formation of the isoprenoid GGPP. In contrast, proliferation assays elucidated an inhibitory effect of statins. This proved to be also a specific effect of HMG-CoA-reductase inhibitors. In contrast to the pro-angiogenic effects seen in the sprouting experiments, the antiproliferative effect of statins seen in the proliferation assays is dependent on the reduction of cholesterol located in the cell membrane. Here, isoprenylation seems to be of minor importance. Considering all results, statins affect the process of angiogenesis by modulating proliferation and sprouting of endothelial cells. Both pro- and anti-angiogenic effects of statins may contribute to the growth of stable and functional vessels.In future, further studies investigating statins will lead to a better understanding of the exact pathophysiological mechanisms of angiogenesis and improve the therapeutic options in atherosclerosis and other diseases.