Molekulargenetische Untersuchungen bei Patienten mit V.a. Dopa-Responsive Dystonie

Abstract

Im Rahmen dieser Doktorarbeit konnten wir zeigen, wie bedeutsam diese autosomal dominant vererbte Erkrankung der dopa-responsiven Dystonie als Differentialdiagnose der Dystonien ist. Gerade da eine suffiziente und gut wirksame medikamentöse Therapie verfügbar ist, ist es umso bedeutender, die Diagnose frühzeitig zu stellen, um den Betroffenen unnötige Leiden wie sie häufig beschrieben sind zu ersparen. Wie auch in der internationalen Literatur beschrieben konnten wir ebenfalls Mutationen im Gen GCH I, das für die GTP Cyclohydrolase kodiert, bei etwa der Hälfte der Patienten im Bereich der sechs Exone bzw. ihrer flankierenden intronischen Bezirke nachweisen. Wesentliche klinische Kriterien bei diesen Patienten sind die klinische Symptomatik, die tageszeitliche Fluktuation der Symptome mit einer deutlichen Verbesserung nach Ruhephasen und die dramatische Verbesserung der Beschwerden bereits bei der Verabreichung niedriger Dosen von Levodopa. Doch selbst wenn diese Kriterien streng angelegt werden bleibt diese große Anzahl an Patienten ohne Mutationsnachweis. Wie gezeigt sind die notwendigen Levodopa-Dosierungen, die zur Remission der Beschwerden verabreicht werden müssen, bei Patienten mit Mutationsnachweis nicht signifikant unterschiedlich zu denen, die bei Patienten ohne Veränderung der genomischen Sequenz in GCH I benötigt werden. Dies unterstützt die Vermutung, daß auch bei diesen Patienten eine zumindest sehr ähnliche Störung des dopaminergen Systems zur manifesten Erkrankung führt. All dies zeigt die Notwendigkeit der Suche nach den Mechanismen, die diese Krankheit auslösen. So ist es sicherlich sinnvoll weitere Kandidatengene zu untersuchen. Auch eine Betrachtung auf Transkriptionsebene erscheint notwendig, um Regulationsmechanismen dieses und vielleicht auch anderer Gene erklären zu können. Gerade die Veränderungen der Transkribtion und der vermutete dominant negative Effekt versprechen interessante Erkenntnisse. Auch die bislang unbekannte Funktion der Punkmutationen in der 5´-UTR des Gens muß an dieser Stelle erwähnt werden. In der Literatur finden sich vereinzelt Berichte über fokale Dystonien, die durch Mutationen in GCH I verursacht werden. Im Rahmen dieser Arbeit ist es uns nicht gelungen weitere rein lokalisierte Dystonien mit positivem Mutationsnachweis zu finden. Jedoch erscheint es aus meiner Sicht weiterhin notwendig, im Zusammenhang der differentialdiagnostischen Erwägungen bei dystonen Symptomen an das Krankheitsbild der DRD zu denken. Gerade wenn Verwandte mit den Symptomen einer DRD ebenfalls erkrankt sind, sollte auch bei einer eher untypischen klinischen Symptomatik an dies Erkrankung gedacht werden. Mit der weiteren Suche werden sich sicherlich weitere lokalisierte Formen finden. Die Prävalenz der dopa-responsiven Dystonie wird sich dadurch deutlich nach oben korrigieren.