Mechanistische Untersuchungen zur flusssteigernden Wirkung von PTHrP am Rattenherzen

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden mechanistische Untersuchungen zur flusssteigernden Wirkung von PTHrP am Modell des isoliert perfundierten Rattenherzens durchgeführt. Bei PTHrP handelt es sich um ein nahezu ubiquitär im Körper gebildetes Peptidhormon, welches neben anderen gefäßwirksamen Mediatoren u.a. in mikrovaskulären und endokardialen Endothelzellen exprimiert wird und zusätzlich zu einer vasodilatierenden auch eine positiv inotrope Wirkung besitzt.Es konnte gezeigt werden, dass PTHrP in der Lage ist im postischämischen Myokard die bestehende Minderdurchblutung zu kompensieren. Diese Perfusionsminderung im Sinne eines vacular stunnings entsteht durch eine vermehrte Ausschüttung von vasonstriktorischen Mediatoren unter diesen Bedingungen und fehlender Antagonisierung durch das endothelial gebildete NO. Durch eine endotheliale Dysfunktion wird NO vermindert freigesetzt. PTHrP ist somit neben NO und EDHF als ein wichtiger endothelial freigesetzter Mediator mit vasodilatativer Wirkung anzusehen. Diese vorliegende Arbeit zeigt erstmals auch Hinweise für einen eigenständigen Beitrag des PTH-2R für die Regulation der Koronarperfusion. Im Gegensatz zur dilatativen Wirkung des PTH-1R ist die Wirkung des PTH-2R aber NO-abhängig. Durch die Versuche zur Desensibilisierung des PTH-1R mittels 5Ile-PTHrP konnte außerdem eine Interaktion zwischen diesen Rezeptoren aufgezeigt werden.

In the present study the cardiac release and the physiological relevance of Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) for the coronary blood flow and the function of the heart was explored. Experiments were preformed in saline perfused rat hearts. PTHrP is expressed in various mammilan tissues including microvascular and endocardial cells. Beside its vasodilatatory effects PTHrP exerts positive inotropic ffects on cardiac myocytes. The present study shows that PTHrP is able to compensate the reduced blood flow in the postischemic myocard. This vascular stunning is caused by an increased release of vasoconstrictive factors during ischemia and missing compensation by endothelial produced NO. A postischemic endothelial dysfunction causes this deceased NO-release. Therefore PTHrP is among NO and EDHF an important endothelial released mediator with a vasodilatory effect. The present study shows that the PTH-2 receptor is participating in the regulation of the coronary heart perfusion. In the contrast to the NO-depentent PTH-1 receptor the effect of the PTH-2 receptor ist not depending on NO. Experiments to desensitize the PTH-1 receptor with 5Ile-PTHrP showed also an interaction between these two receptors.