Genpolymorphismen und Blutdruckverhalten bei Erwachsenen nach Operation einer isolierten Aortenisthmusstenose

Abstract

Nach Korrektur einer Aortenisthmusstenose entwickeln viele Patienten eineHypertonie obwohl keine Restenose vorliegt. Diese Arbeit untersuchte denEinfluss von verschiedenen an der Blutdruckregulation beteiligten Genen undihren Genpolymorphismen. Primär wurde geprüft, ob bei Patienten mitAortenisthmusstenose, die im Langzeitverlauf eine Hypertonie entwickelten,eine bestimmte Allelhäufigkeit vorliegt. Des Weiteren wurde hinterfragt, ob einZusammenhang zwischen den Genpolymorphismen und der Ausprägung derHypertonie, dem circadianen Blutdruckverhalten, dem Blutdruckverhaltenunter Belastung und der medikamentösen Therapie besteht. Insgesamt wurden283 Patienten im Rahmen der COALA-Studie im Deutschen HerzzentrumMünchen (DHM) nach untersucht. Neben Anamnese und körperlicherUntersuchung wurde eine Langzeitblutdruckmessung über 24 Stunden und eineBelastungsergometrie durchgeführt. Von 126 Patienten wurde die DNA imkinderkardiologischen Labor der Kinderklinik Gießen molekulargenetischuntersucht. Die Genpolymorphismen wurden mittels PCR, Restriktions-Fragmentlängen-Analyse, automatisch lasergestützter Fragmentlängenanalyseund 5 -Nuclease-Assay (Allelic Discrimination) ermittelt. Bestimmt wurdendie Genpolymorphismen des RAAS (ACE, AGT, ATR1, CYP11B2), desEndothelin-Systems (EDN1), der endothelialen NO-Synthase (NOS3,Exon7/Intron4), der adrenergen beta-Rezeptoren (ADRB1, c.145A>G, ADRB2,c.46A>G, ADRB2, c.79C>G), des G-Proteins (GNB3, GRK4gamma) und desFibrillin (FBN1). Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten, die nachKorrektur einer Aortenisthmusstenose eine Hypertonie entwickeln, keinbestimmter Genpolymorphismus vorliegt. Allerdings stellten wir fest, dass beiPatienten, die homozygote Träger des I-Allels (I/I) des ACE-Polymorphismussind, ein geringerer nächtlicher Blutdruckabfall vorliegt (p=0,011). Außerdem,dass Patienten mit 145A/145A des ADRB1 einen höheren Restgradientenaufweisen und Patienten mit 46G/46G des ADRB2 eine höhereLeistungsfähigkeit. Diese Ergebnisse bedürfen weiterer Untersuchungen. After correction of an aortic coarctation, many patients develop hypertensioneven though there is no restenosis present. This work examines theinvolvement of various genes in blood pressure regulation and their geneticpolymorphism. The focus of testing was whether a particular allele frequencywas present in those patients with aortic coarctation who developedhypertension over the long-term clinical course. Furthermore, it was questionedif there was a connection between the genetic polymorphism and the severityof the hypertension, circadian blood pressure patterns, blood pressure responseunder stress and the drug therapy. A total of 283 patients were examined as partof the COALA study in the German Heart Centre Munich (DHM). In additionto taking the patients medical histories and conducting physical examinations,24-hour blood pressure monitoring and stress ergometry tests were carried out.The molecular genetics of DNA from 126 patients were examined in thepaediatric cardiology laboratory of the Gießen Paediatric Clinic. The geneticpolymorphism was determined using PCR, restriction fragment length analysis,automated laser fluorescence fragment length analysis and the 5 nucleaseassay (allelic discrimination). Genetic polymorphism was determined forRAAS (ACE, AGT, ATR1, CYP11B2), the endothelin system (EDN1), theendothelial NO synthase (NOS3, exon7/intron4), the beta-adrenergic receptors(ADRB1, c.145A>G, ADRB2, c.46A>G, ADRB2, c.79C>G), the G protein(GNB3, GRK4gamma) and fibrillin (FBN1). We were able to show that there was nospecific genetic polymorphism in patients who developed hypertension aftercorrection of aortic coarctation. However, we did determine that patients whoare homozygous carriers of the I allele (I/I) for the ACE polymorphism have alower nocturnal fall in blood pressure (p=0.011). In addition, we could showthat patients with 145A/145A in ADRB1 exhibited higher residual gradientsand patients with 46G/46G in ADRB2 had better performance. These resultsrequire further investigation.