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Der Einfluss von Inflammation auf das kardiale Remodeling, gemessen anhand des nicht-invasiven myokardialen Inflammations-Markers „T2-Relaxationszeit“ bei Patienten mit nicht- ischämischer Kardiomyopathie
(2026) Philipsen, Katharina
Einleitung: Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss von Entzündung auf das kardiale Remodeling bei Patienten mit NICM, insbesondere DCM und HCM, darzustellen. Unter Verwendung moderner kardialer MR-Techniken (CMR) wird der Zusammenhang zwischen myokardialer Entzündung, gemessen durch die T2-Relaxationszeit, und strukturellen und funktionellen kardialen Veränderungen untersucht. Methoden: Die Studie wurde an insgesamt 482 NICM-Patienten (425 mit DCM, 57 mit HCM) und 60 gesunden Freiwilligen (Volunteers) als Kontrollgruppe durchgeführt. Methodisch umfasste die Untersuchung von Patienten und Freiwilligen 3-Tesla-CMR-Scans, Mapping-Techniken, inklusive der Berechnung des ECV und Bildgebung mit später Gadoliniumanreicherung (LGE) zur Beurteilung der Gewebeeigenschaften sowie Funktionsanalysen. Letztere beinhalten dabei Messungen des Strains und der EF. Im Folgenden bewerten statistische Methoden die Korrelation zwischen T2-Werten und den bildmorphologischen Parametern. Ergebnisse: Zu den wichtigsten Ergebnissen zählt hierbei der hochsignifikante Zusammenhang der T2-Zeit und der Fibrosemarker, vor allem in der Patientengruppe mit HCM, welcher über den zu erwartenden Zusammenhang durch Abbildung gemeinsamer Gewebeeigenschaften hinaus geht und damit einen inflammatorischen Teilaspekt in der Fibroseentwicklung nahelegt sowie ein schwacher, aber ebenfalls hochsignifikanter Zusammenhang zwischen der T2-Zeit und den Parametern des funktionellen Remodelings (GCS und GLS) bei Patienten mit einer aktiven Myokarditis. Fazit: Somit können mit der Arbeit bereits untersuchte Sachverhalte anhand eines großen Patientenkollektivs bestätigt und die Anwendbarkeit der bisher schon etablierten Methoden bekräftigt werden. Die Kenntnis über die Rolle von Inflammation in der Krankheitsentwicklung der untersuchten Patientengruppen bildet die Grundlage für potenzielle Ansätze von Therapiemöglichkeiten und ist in Zusammenschau mit der Identifikation der T2-Relaxationszeit als zuverlässiger, nicht-invasiver Biomarker im Rahmen der (Früh-) Diagnostik relevant.
Spectroscopic Signatures of Molecular Clusters and Molecular Cluster Aggregates from First Principles
(2026) Ziese, Ferdinand
The second harmonic generation (SHG) response of (hetero)adamantane-type clusters and organotetrel molecules with the general formula [(RT)4E6] and [TR4] (T = group 14, R = organic substituents, E = C, S, CH_2), structures and substructures derived therefrom are investigated from first principles. The SHG response is modeled within density functional theory (DFT) applying a real time approach for the calculation of the nonlinear optical response. The structures and electronic properties used to model the optical response are determined within DFT. The need to approach the investigation using HSE is also explored. The investigated molecular clusters have been reported to efficiently convert infrared radiation into white light and are therefore extremely attractive functional materials for a multitude of applications. The investigations are part of the DFG funded FOR 2824 research group project, which aims to answer fundamental questions regarding the prerequisites for the nonlinear optical response which include a magnitude of factors. The relationships between optical properties and cluster symmetry, stoichiometry, substituent field, core composition, and further structural characteristics are investigated. In the case of heterogeneous dimers, the optical response of isolated clusters and cluster dimers strongly resembles that of a dominant cluster. Similarly, upon formation of cluster crystals, the compound inherits the optical characteristics of the parent molecules. It is predicted that the characteristic of the optical response is more strongly defined by the substituents and modifications of them, than modifications of the core. Core modifications have a higher impact if the resulting structure is more distorted from the ideal and symmetric adamantane configuration. Clear trends for modifications are identified to help model tailored responses. On the basis of our results, we are able to gain insight into the optical properties of larger structures by investigation of substructures due to the determined effect of inheritance of the optical characteristics of the response. Besides unraveling the relationships between structure/composition and optical response, our investigations allow the interpretation of the experimental investigations and inspire the synthesis of new compounds to tailor the optical properties. Having the knowledge of optical spectrum beyond the current usage helps to establish the correlation between excitation wavelength and the optical response. Moreover, we can help to answer the question whether other light sources beyond IR radiation could be employed to drive the material in a desired way.
Troponin I als Prädiktor für das Auftreten von dopplersonographisch definierten Vasospasmen bei Patienten mit nicht-traumatischer Subarachnoidalblutung
(2025) Tajmiri-Gondai, Shahin
Erhöhte Werte von Troponin I (TnI) treten bei Patienten mit nicht-traumatischer Subarachnoidalblutung häufig auf und wurden sowohl mit kardiopulmonalen Komplikationen als auch mit ungünstigen neurologischen Verläufen in Verbindung gebracht. Der prädiktive Wert von TnI für die Entstehung eines zerebralen Vasospasmus ist bislang jedoch unklar. Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen initialen TnI-Konzentrationen bei Aufnahme auf die Intensivstation und dem späteren Auftreten eines Vasospasmus zu untersuchen. In diese retrospektive Kohortenstudie wurden 142 Patienten mit nicht-traumatischer Subaraachnoidalblutung eingeschlossen, die zwischen Dezember 2014 und Januar 2021 auf der neurochirurgischen Intensivstation des Universitätsklinikums Gießen behandelt wurden. Die TnI-Werte wurden aus bei Aufnahme entnommenen Blutproben bestimmt. Zusätzlich erfolgte eine Analyse klinischer, radiologischer und demographischer Daten sowie kontinuierlicher Messungen mittels transkranieller Dopplersonographie (TCD). Ein Vasospasmus wurde definiert durch eine maximale mittlere Flussgeschwindigkeit (eng. mean flow velocity, MMFV) > 120 cm/s. Ein schwerer Vasospasmus lag vor, wenn mindestens zwei MMFV- Messungen > 200 cm/s betrugen, ein Anstieg um > 50 cm/s innerhalb von 24 Stunden auftrat oder eine neue neurologische Verschlechterung beobachtet wurde. Alle übrigen Fälle mit MMFV > 120 cm/s wurden als milder Vasospasmus klassifiziert. Die Patienten wurden anhand ihres Troponin I-Wertes bei Aufnahme unter Anwendung eines Cut-off- Werts von 0,05 μg/l in eine TnI-negative und eine TnI-positive Gruppe eingeteilt. Bei 36,6 % der Patienten (n = 52) wurde bei Aufnahme ein erhöhter TnI-Wert festgestellt. Diese Patienten wiesen signifikant niedrigere GCS-Werte (p < 0,001), höhere WFNS-Grade (p < 0,001) sowie einen höheren modifizierten Fisher-Score (p = 0,01) auf. Darüber hinaus war eine TnI-Erhöhung mit einer erhöhten Inzidenz ischämischer Läsionen (p = 0,02), schlechteren funktionellen Ergebnissen bei Entlassung (höherer modifizierter Rankin-Skala Werte; p < 0,001) sowie einer erhöhten intrahospitalen Mortalität (p = 0,02) assoziiert. Die logistische Regressionsanalyse ergab, dass eine TnI-Erhöhung einen unabhängigen Prädiktor sowohl für das Auftreten eines allgemeinen Vasospasmus (OR = 5,55; 95 %-KI: 1,77–17,41; p = 0,003) als auch für das Auftreten eines schweren Vasospasmus (OR = 3,3; 95 %-KI: 1,1–9,95; p = 0,034) darstellt. Initial erhöhte TnI-Werte bei Aufnahme sind somit unabhängig mit der Entwicklung eines zerebralen Vasospasmus bei Patienten mit nicht-trauatischer Subarachnoidalblutung assoziiert. Die Ergebnisse sprechen für das Potenzial von TnI als einem frühen serumbasierten Risikomarker, der zu einer verbesserten Risikostratifizierung und Therapieplanung beitragen könnte. Zukünftige prospektive, randomisierte Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren und die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen weiter zu untersuchen.
Functional analysis of the potential tumour suppressor SIAH3
(2026) Deutschmeyer, Verena Elvira
Of the seven in absentia homolog (SIAH) family, three members have been identified in the human genome. In contrast to the E3 ubiquitin ligase encoding SIAH1 and SIAH2, little is known about the regulation and function of SIAH3 in cancer development. Therefore, this work focuses on the widely overlooked family member SIAH3 and its role in tumorigenesis. This study is based on cell culture experiments using human cell lines, followed by RNA and protein analyses as well as the investigation of cellular metabolism. Since SIAH3 is missing the RING domain, the part that mediates the ubiquitin transfer to substrates, SIAH3 does not function as an enzymatically active ligase. This work describes that SIAH3 is frequently epigenetically silenced in different cancer entities, including cutaneous melanoma, lung adenocarcinoma and head and neck cancer. Low SIAH3 levels correlate with an impaired survival of cancer patients. In addition to its regulation on gene level, SIAH3 is also controlled on protein level. SIAH3 interacts with SIAH1 and SIAH2, which in turn mediate proteasomal degradation of SIAH3. Functionally, cell culture experiments showed that induced expression of SIAH3 reduces cell proliferation and induces cell death. Concerning the underlying mechanisms, the results of my work suggest different possibilities. First, SIAH3 is involved in Hippo signalling, interacting with LATS2 and activating tumour suppressive target genes like GADD45A and ANKRD1. Second, SIAH3 negatively affects cellular metabolism by shifting cells from aerobic oxidative phosphorylation to glycolysis. Microscopy demonstrated that SIAH3 localises to mitochondria, with the N-terminal S3UNS domain being responsible for translocation. Proteome analyses revealed reduced levels of proteins involved in the respiratory chain complexes I, III, IV as well as the ATP synthase upon SIAH3 induction, explaining the decline in oxidative phosphorylation. The interactome showed that SIAH3 binds proteins involved in mitochondrial ribosome biogenesis and translation. Furthermore, SIAH3 interacts with several ubiquitin ligases, recruiting at least SIAH1 to the mitochondrion. I also showed that SIAH3 interacts with mitochondrial importers like CHCHD4 und TIMM50, which opens a third opportunity how SIAH3 could affect mitochondrial metabolism. These findings expand our understanding of SIAH3’s function beyond its known role in PINK1-Parkin mediated mitophagy, suggesting that SIAH3 acts as an epigenetically controlled tumour suppressor by regulating cellular metabolism through the inhibition of oxidative phosphorylation. And finally, this work demonstrates that the silenced SIAH3 gene can be reactivated by epigenetic editing, providing a basis for restoring SIAH3’s function and potentially adding a small but important piece to the puzzle of cancer therapy.
Physiology and Hydrodynamics Influence the Susceptibility of Reef-Building Corals to Ocean Acidification
(2026) Padilha Pires Martins, Catarina
Ocean acidification (OA) poses a major future threat to tropical coral reefs. This is primarily due to its effects on reef-building coral species, which vary in their susceptibility to this climate change stressor. However, the potential factors underlying the range of susceptibilities observed among reef-building corals remain poorly understood. Therefore, this doctoral thesis investigates the influence of species-specific physiology and water flow conditions on coral susceptibility to OA. Using an experimental, multi-scale approach, the present thesis addresses this knowledge gap in a total of four studies and focuses on the physiological response of three major reef-building coral genera (Acropora, Pocillopora, and Porites) to prolonged exposure of OA conditions (> three months). The results showed that (1) variable decreases in coral growth under OA were mediated by differential changes in maintenance and cellular stress parameters. This physiological interplay was genus-specific for Acropora and Pocillopora, and was species-specific for Porites spp. Moreover, assessments of the combined effects of OA and changes in water flow conditions indicated that (2) temporarily reduced water flow may mitigate OA effects on Acropora and Porites spp. Still, simultaneous changes in seawater chemistry and flow led to changes in coral physiology with complex and species-specific patterns. Finally, at the microscale, characterisation of the effects of OA and water flow on the concentration boundary layer (CBL) at the coral surface revealed that (3) OA was an overall weak modulator of this layer, regardless of flow conditions and CBL variability among species. Despite minor OA effects, however, the results also suggested that the CBL had a limited OA-buffering capacity due to thin pH gradients across the CBL. Nonetheless, low flow potentially enhanced CBL sheltering from acidified seawater by elevating pH at the coral surface. In summary, this thesis provides evidence that both species physiology and water flow conditions shape coral susceptibility to OA in species-specific patterns and contributes novel insights into the potential links, between colony and CBL levels, involved in shaping it. Furthermore, the findings of this thesis showcase the potential of low-flow environments as refugia for coral species under OA and highlight the importance of including reef hydrodynamics in future OA scenarios, which will require consideration of different spatial and temporal scales. Altogether, the knowledge provided here may help improve projections of coral community dynamics under future OA and inform conservation efforts.