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Troponin I als Prädiktor für das Auftreten von dopplersonographisch definierten Vasospasmen bei Patienten mit nicht-traumatischer Subarachnoidalblutung
(2025) Tajmiri-Gondai, Shahin
Erhöhte Werte von Troponin I (TnI) treten bei Patienten mit nicht-traumatischer Subarachnoidalblutung häufig auf und wurden sowohl mit kardiopulmonalen Komplikationen als auch mit ungünstigen neurologischen Verläufen in Verbindung gebracht. Der prädiktive Wert von TnI für die Entstehung eines zerebralen Vasospasmus ist bislang jedoch unklar. Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen initialen TnI-Konzentrationen bei Aufnahme auf die Intensivstation und dem späteren Auftreten eines Vasospasmus zu untersuchen. In diese retrospektive Kohortenstudie wurden 142 Patienten mit nicht-traumatischer Subaraachnoidalblutung eingeschlossen, die zwischen Dezember 2014 und Januar 2021 auf der neurochirurgischen Intensivstation des Universitätsklinikums Gießen behandelt wurden. Die TnI-Werte wurden aus bei Aufnahme entnommenen Blutproben bestimmt. Zusätzlich erfolgte eine Analyse klinischer, radiologischer und demographischer Daten sowie kontinuierlicher Messungen mittels transkranieller Dopplersonographie (TCD). Ein Vasospasmus wurde definiert durch eine maximale mittlere Flussgeschwindigkeit (eng. mean flow velocity, MMFV) > 120 cm/s. Ein schwerer Vasospasmus lag vor, wenn mindestens zwei MMFV- Messungen > 200 cm/s betrugen, ein Anstieg um > 50 cm/s innerhalb von 24 Stunden auftrat oder eine neue neurologische Verschlechterung beobachtet wurde. Alle übrigen Fälle mit MMFV > 120 cm/s wurden als milder Vasospasmus klassifiziert. Die Patienten wurden anhand ihres Troponin I-Wertes bei Aufnahme unter Anwendung eines Cut-off- Werts von 0,05 μg/l in eine TnI-negative und eine TnI-positive Gruppe eingeteilt. Bei 36,6 % der Patienten (n = 52) wurde bei Aufnahme ein erhöhter TnI-Wert festgestellt. Diese Patienten wiesen signifikant niedrigere GCS-Werte (p < 0,001), höhere WFNS-Grade (p < 0,001) sowie einen höheren modifizierten Fisher-Score (p = 0,01) auf. Darüber hinaus war eine TnI-Erhöhung mit einer erhöhten Inzidenz ischämischer Läsionen (p = 0,02), schlechteren funktionellen Ergebnissen bei Entlassung (höherer modifizierter Rankin-Skala Werte; p < 0,001) sowie einer erhöhten intrahospitalen Mortalität (p = 0,02) assoziiert. Die logistische Regressionsanalyse ergab, dass eine TnI-Erhöhung einen unabhängigen Prädiktor sowohl für das Auftreten eines allgemeinen Vasospasmus (OR = 5,55; 95 %-KI: 1,77–17,41; p = 0,003) als auch für das Auftreten eines schweren Vasospasmus (OR = 3,3; 95 %-KI: 1,1–9,95; p = 0,034) darstellt. Initial erhöhte TnI-Werte bei Aufnahme sind somit unabhängig mit der Entwicklung eines zerebralen Vasospasmus bei Patienten mit nicht-trauatischer Subarachnoidalblutung assoziiert. Die Ergebnisse sprechen für das Potenzial von TnI als einem frühen serumbasierten Risikomarker, der zu einer verbesserten Risikostratifizierung und Therapieplanung beitragen könnte. Zukünftige prospektive, randomisierte Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren und die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen weiter zu untersuchen.
Functional analysis of the potential tumour suppressor SIAH3
(2026) Deutschmeyer, Verena Elvira
Of the seven in absentia homolog (SIAH) family, three members have been identified in the human genome. In contrast to the E3 ubiquitin ligase encoding SIAH1 and SIAH2, little is known about the regulation and function of SIAH3 in cancer development. Therefore, this work focuses on the widely overlooked family member SIAH3 and its role in tumorigenesis. This study is based on cell culture experiments using human cell lines, followed by RNA and protein analyses as well as the investigation of cellular metabolism. Since SIAH3 is missing the RING domain, the part that mediates the ubiquitin transfer to substrates, SIAH3 does not function as an enzymatically active ligase. This work describes that SIAH3 is frequently epigenetically silenced in different cancer entities, including cutaneous melanoma, lung adenocarcinoma and head and neck cancer. Low SIAH3 levels correlate with an impaired survival of cancer patients. In addition to its regulation on gene level, SIAH3 is also controlled on protein level. SIAH3 interacts with SIAH1 and SIAH2, which in turn mediate proteasomal degradation of SIAH3. Functionally, cell culture experiments showed that induced expression of SIAH3 reduces cell proliferation and induces cell death. Concerning the underlying mechanisms, the results of my work suggest different possibilities. First, SIAH3 is involved in Hippo signalling, interacting with LATS2 and activating tumour suppressive target genes like GADD45A and ANKRD1. Second, SIAH3 negatively affects cellular metabolism by shifting cells from aerobic oxidative phosphorylation to glycolysis. Microscopy demonstrated that SIAH3 localises to mitochondria, with the N-terminal S3UNS domain being responsible for translocation. Proteome analyses revealed reduced levels of proteins involved in the respiratory chain complexes I, III, IV as well as the ATP synthase upon SIAH3 induction, explaining the decline in oxidative phosphorylation. The interactome showed that SIAH3 binds proteins involved in mitochondrial ribosome biogenesis and translation. Furthermore, SIAH3 interacts with several ubiquitin ligases, recruiting at least SIAH1 to the mitochondrion. I also showed that SIAH3 interacts with mitochondrial importers like CHCHD4 und TIMM50, which opens a third opportunity how SIAH3 could affect mitochondrial metabolism. These findings expand our understanding of SIAH3’s function beyond its known role in PINK1-Parkin mediated mitophagy, suggesting that SIAH3 acts as an epigenetically controlled tumour suppressor by regulating cellular metabolism through the inhibition of oxidative phosphorylation. And finally, this work demonstrates that the silenced SIAH3 gene can be reactivated by epigenetic editing, providing a basis for restoring SIAH3’s function and potentially adding a small but important piece to the puzzle of cancer therapy.
Physiology and Hydrodynamics Influence the Susceptibility of Reef-Building Corals to Ocean Acidification
(2026) Padilha Pires Martins, Catarina
Ocean acidification (OA) poses a major future threat to tropical coral reefs. This is primarily due to its effects on reef-building coral species, which vary in their susceptibility to this climate change stressor. However, the potential factors underlying the range of susceptibilities observed among reef-building corals remain poorly understood. Therefore, this doctoral thesis investigates the influence of species-specific physiology and water flow conditions on coral susceptibility to OA. Using an experimental, multi-scale approach, the present thesis addresses this knowledge gap in a total of four studies and focuses on the physiological response of three major reef-building coral genera (Acropora, Pocillopora, and Porites) to prolonged exposure of OA conditions (> three months). The results showed that (1) variable decreases in coral growth under OA were mediated by differential changes in maintenance and cellular stress parameters. This physiological interplay was genus-specific for Acropora and Pocillopora, and was species-specific for Porites spp. Moreover, assessments of the combined effects of OA and changes in water flow conditions indicated that (2) temporarily reduced water flow may mitigate OA effects on Acropora and Porites spp. Still, simultaneous changes in seawater chemistry and flow led to changes in coral physiology with complex and species-specific patterns. Finally, at the microscale, characterisation of the effects of OA and water flow on the concentration boundary layer (CBL) at the coral surface revealed that (3) OA was an overall weak modulator of this layer, regardless of flow conditions and CBL variability among species. Despite minor OA effects, however, the results also suggested that the CBL had a limited OA-buffering capacity due to thin pH gradients across the CBL. Nonetheless, low flow potentially enhanced CBL sheltering from acidified seawater by elevating pH at the coral surface. In summary, this thesis provides evidence that both species physiology and water flow conditions shape coral susceptibility to OA in species-specific patterns and contributes novel insights into the potential links, between colony and CBL levels, involved in shaping it. Furthermore, the findings of this thesis showcase the potential of low-flow environments as refugia for coral species under OA and highlight the importance of including reef hydrodynamics in future OA scenarios, which will require consideration of different spatial and temporal scales. Altogether, the knowledge provided here may help improve projections of coral community dynamics under future OA and inform conservation efforts.
Retrospektive Analyse des perioperativen anästhesiologischen Managements von pädiatrischen Herztransplantationen bei Patienten mit Failing Fontan und Failing Hemi-Fontan
(2025-12) Paul, Ann-Catrin
Die Zahl von Patienten mit Failing Fontan und Failing Hemi-Fontan, die sich einer Herztransplantation unterziehen, steigt kontinuierlich. Trotz der zunehmenden klinischen Relevanz existieren jedoch nur wenige Daten über das anästhesiologische Management dieses speziellen Risikokollektivs. In einer retrospektiven, monozentrischen Analyse am Kinderherzzentrum Gießen wurden Herztransplantationen in den Jahren 2003 bis 2013 untersucht. Verglichen wurde das anästhesiologische Management von Patienten mit Failing Fontan und Failing Hemi-Fontan Zirkulation mit dem anderer Patienten ohne palliative Kreislaufumstellung. Demografische Daten wie auch die präoperative Evaluation der Laborwerte sowie hinsichtlich invasiver Beatmung, der Therapie mit Inotropika und der Versorgung mittels mechanischer Kreislaufunterstützung waren zwischen den Gruppen vergleichbar. Unterschiedlich war lediglich der signifikant häufigere Einsatz von Antikoagulantien bei Failing Fontan und Failing Hemi-Fontan Patienten. Angepasst auf Hämodynamik und Alter ließ sich bei allen Patienten ohne signifikante Unterschiede eine Opioid-basierte Anästhesie mit vergleichbarer Auswahl der eingesetzten Medikamente sicher und effektiv durchführen. Die Dauer der Anästhesie-Einleitung inklusive der Anlage der Katheter war nach präoperativer Diagnostik zur Beurteilung der vaskulären Anatomie, bei den Patienten mit Fontan und Hemi-Fontan Physiologie vergleichbar. Die operativen Prozess-Zeiten hingegen wiesen durch chirurgische Rekonstruktionen bei diesen Patienten eine signifikante Verlängerung auf. Nach dem Abgang von der Herz-Lungen-Maschine imponierten bei Patienten mit vorheriger Fontan-Umstellung signifikant höhere zentrale Venendrücke und Laktatwerte. Das differenzierte Management der Hämodynamik mittels intensiver vasoaktiver und inotroper Unterstützung äußerte sich im signifikant erhöhten modifizierten Vasoactive-Inotropic Score. Der präemptive Einsatz pulmonaler Vasodilatatoren erwies sich als effektiv und minimierte das Risiko eines Rechtsherzversagens, sodass nur in drei Fällen ohne signifikanten Gruppenunterschied eine postoperative Extrakorporale Membranoxygenierung notwendig war. Das Management von Blutungskomplikationen, die sich signifikant im schlechteren Kurzzeit-Outcome postoperativ abbildeten, stellte einen großen Anteil der anästhesiologischen Herausforderungen dar. Trotz routinemäßiger antifibrinolytischer Therapie erhielten ehemalige Fontan und Hemi-Fontan Patienten signifikant mehr Fresh Frozen Plasma, Thrombozytenkonzentrate und Gerinnungsfaktoren. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass das angepasste anästhesiologische Management bei Herztransplantationen bei Failing Fontan und Failing Hemi-Fontan entscheidend ist, um die hämodynamische und hämostaseologische Stabilität zu sichern, postoperatives Rechtsherzversagen zu vermeiden und das Überleben dieser Hochrisikopatienten weiter zu optimieren.
Application of Basidiomycota-derived biocatalysts in organic synthesis
(2026) Nikitenkova, Valeriia
The increasing demand for sustainable and selective methods of organic synthesis drives the replacement of traditional energy-intensive processes often based on toxic chemical reagents. Biocatalysis offers an attractive alternative that allows efficient transformations to be carried out under mild and environmentally friendly conditions. White-rot fungi represent a particularly promising source of such biocatalysts, as approaches based on these fungi exhibit high enzyme stability and unique enzymatic pathways compared to other biocatalytic methods based on bacteria or yeasts. Their non-toxic nature, along with straightforward application and accessibility, makes them attractive for various biotechnological processes. Nevertheless, the practical application of fungi as biocatalysts, including both growing cultures and storable lyophilized mycelium, remains insufficiently explored in preparative organic synthesis. The present dissertation focuses on the disclosing of biocatalytic potential of the white-rot fungus Bjerkandera adusta, chosen for its non-toxic nature, rich enzymatic profile, and simple cultivation on inexpensive substrates. The work investigates the biocatalytic potential of both, the growing culture and the lyophilized mycelium with the aim of developing practical, selective, and green preparative approaches for the transformation of organic compounds. Particular attention is given to the ability of B. adusta to carry out oxidation and reduction reactions under mild and environmentally friendly conditions. Lyophilized mycelium of B. adusta was shown to catalyze clean and selective oxidations of aromatic alcohols to the corresponding aldehydes under “on-water-on-air” conditions. The catalytic activity observed in the lyophilized mycelium was shown to be associated with the presence of aryl-alcohol oxidases. High conversion rates without overoxidation were achieved under mild conditions, and the lyophilisate retained its oxidative activity over extended storage periods, highlighting its practical value for further applications. The oxidative potential of the lyophilisate of B. adusta was further demonstrated through the selective conversion of α,β-unsaturatedalcohols into valuable (E)-allylic aldehydes. The addition of small amounts of organic co-solvents enhanced substrate conversion while maintaining high chemoselectivity. Notably, B. adusta also mediated the isomerization of (Z)-2-nonenal to the corresponding (E)-diastereomer without further carbonyl group oxidation or CC-double bond reduction, which is rarely achieved under such conditions. Comparative experiments with lyophilisates of Pleurotus species confirmed the special catalytic efficiency of B. adusta in these reactions. In contrast, growing cultures of B. adusta exhibited reductive activity, selectively converting anthranilic acid into 2-aminobenzaldehyde while completely suppressing overreduction to the corresponding alcohol. This transformation proceeds in aqueous aerobic conditions and displays strict regioselectivity, with only the o-isomer accepted as a substrate.