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Neue Veröffentlichungen:
Item type: Item , Cholinerge Regulation der ATP-vermittelten Freisetzung des pro-inflammatorischen Zytokins Interleukin-1β(2024-10-31) Richter, KatrinTrotz intensiver Forschung führen Polytraumata und schwere Operationen auch heute noch zu lebensbedrohlichen systemischen Entzündungen, Sepsis und Multiorganversagen, mit einer nicht akzeptablen hohen Gesamtletalität (Westphal und Kampmeier 2015). Eine bedeutende Rolle in der Pathogenese dieser traumainduzierten Immundysfunktion spielt das hochpotente pro-inflammatorische Zytokin IL-1β, welches von Monozyten, Makrophagen sowie von Epithelzellen synthetisiert wird und unerlässlich für die Immunabwehr gegen Infektionen ist. Die Synthese und Freisetzung von IL-1β muss strikt reguliert werden (Dinarello 2018). Nach Verletzungen wird die Reifung und Ausschüttung von IL-1β durch extrazelluläres ATP, das aus dem Zytoplasma geschädigter Zellen stammt, stimuliert und aktives IL-1β sezerniert. Unter normalen Bedingungen bleiben diese pro-inflammatorischen Reaktionen lokal begrenzt. Bei schweren Traumata und großen chirurgischen Eingriffen kommt es hingegen durch massive Gewebeschädigung zu einer überschießenden Zytokin-Ausschüttung und folglich zur traumainduzierten Immundysfunktion. Bis heute gibt es neben entzündungshemmenden Therapien, welche die Infektanfälligkeit aber maßgeblich erhöhen können, keine geeigneten Behandlungen für die traumainduzierte Immundysfunktion. In dieser kumulativen Habilitationsschrift wurden verschiedene Forschungsprojekte zusammengefasst, die einen neuen anti-inflammatorischen cholinergen Kontrollmechanismus der ATP-vermittelten Freisetzung von IL-1β aus mononukleären Phagozyten identifizieren und charakterisieren (Hecker et al. 2015; Zakrzewicz & Richter et al. 2017; Richter et al. 2016; Backhaus et al. 2017 Richter et al. 2018a). Diese cholinerge Regulation beruht auf der Aktivierung von unkonventionellen nAChRs mit den evolutionär hoch konservierten Untereinheiten α7, α9 und/oder α10 durch klassische Agonisten wie ACh, Cholin und Nikotin. Es konnten aber auch mehrere bisher unbekannte, endogene nAChR-Agonisten identifiziert werden: Phosphatidylcholine sowie deren Metabolite wie PC und PC-haltige Moleküle. Gleichzeitig konnte eine vollkommen neue biologische Funktion des Akute-Phase-Proteins CRP, ein sensitiver Entzündungsmarker und Standardparameter in der klinischen Blutanalyse, aufgeklärt werden: In seiner endogenen, PC-bindenden, pentameren Form inhibiert CRP effizient und über nAChR-vermittelt die monozytäre ATP-induzierte Freisetzung von IL-1β (Richter et al. 2018b). Interessanterweise hängt dieser inhibitorische Effekt nicht nur von dem CRP-gebundenen Liganden ab, vielmehr noch potenziert CRP die cholinerge Wirkung von freiem PC um ein Vielfaches (Richter et al. 2018b). Eine prospektive klinische Studie legt zudem nahe, dass erhöhte CRP-Konzentrationen vor einer traumainduzierten Immundysfunktion schützen (Richter et al. 2018b). Demnach scheint CRP Teil einer negativen Rückkopplungsschleife zu sein, welche die IL-1β-Freisetzung bei systemischer Entzündung limitiert. Als einen potenziellen Gegenspieler des cholinergen Regulationsmechanismus, konnte das Aβ1-42-Peptid identifiziert werden (Richter et al. 2020), welches bisher hauptsächlich im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit untersucht wurde. An unkonventionellen, monozytären nAChRs wirkt Aβ1-42 in vitro antagonistisch und ermöglicht so die ATP-induzierte IL-1β-Freisetzung in Anwesenheit von nAChR-Agonisten. Da wir zudem Hinweise erbringen konnten, dass das Aβ1-42-Peptid auch in vivo wirkt (Richter et al. 2020), könnte das Aβ1-42-Peptid somit als endogener, pro-inflammatorischer Regulator präventiv gegen Infektionen und Sepsis sein. Die hier zusammengefassten Arbeiten haben zudem wesentlich zu einem Paradigmenwechsel im wissenschaftlichen Blick auf die nAChRs beigetragen. Während nAChRs kanonisch als ionotrope Rezeptoren eine unerlässliche Rolle für die Reizweiterleitung im neuronalen System spielen, sind es metabotrope Funktionen der unkonventionellen nAChRs in mononukleären Phagozyten, die zur Inhibition des ATP-sensitiven P2X7 Rezeptors führen und somit die IL-1β-Freisetzung inhibieren (Hecker et al. 2015; Zakrzewicz & Richter et al. 2017; Richter et al. 2016; Richter et al. 2023a). Diese Erkenntnisse sind von großer Bedeutung für die Rezeptorforschung und gehen weit über die cholinerge Kontrolle der IL-1β-Freisetzung hinaus. Durch unsere Erkenntnisse rückte auch die α9-nAChR-Untereinheit immer mehr in den Fokus. In weiteren Arbeiten konnten neben synthetischen nAChR-silent agonists auch spezifische α9-Agonisten charakterisiert werden (Richter et al. 2022; Richter et al. 2023b). Dabei zeigten sich neben der anti-inflammatorischen Wirkung auch eine potente analgetischen Wirkung von α9-nAChR-Liganden, die somit eine vielversprechende therapeutische Option zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen und Schmerz sein könnten. Ein großer Vorteil des hier identifizierten cholinergen Kontrollmechanismus ist, dass gezielt die traumainduzierte (ATP-abhängige) Freisetzung von IL-1β inhibiert, gleichzeitig die IL-1β-abhängige Pathogenabwehr jedoch nicht völlig unterbunden wird. Zudem erwarten wir von den endogenen nAChR-Agonisten wie Phosphatidylcholine und seine Metabolie, sowie von den synthetischen silent agonists, dass sie nicht mit den kanonischen nAChR-Funktionen im Nervensystem interferieren. Somit ist dieser Mechanismus ein vielversprechender Ansatzpunkt für die dringend benötigten präventiven Therapien einer traumainduzierten Immundysfunktion.Item type: Item , New methods for quasi-interpolation approximations: Resolution of odd-degree singularities(2024) Buhmann, Martin; Jäger, Janin; Jódar, Joaquín; Rodríguez, Miguel L.In this paper, we study functional approximations where we choose the so-called radial basis function method and more specifically, quasi-interpolation. From the various available approaches to the latter, we form new quasi-Lagrange functions when the orders of the singularities of the radial function’s Fourier transforms at zero do not match the parity of the dimension of the space, and therefore new expansions and coefficients are needed to overcome this problem. We develop explicit constructions of infinite Fourier expansions that provide these coefficients and make an extensive comparison of the approximation qualities and – with a particular focus – polynomial reproduction and uniform approximation order of the various formulae. One of the interesting observations concerns the link between algebraic conditions of expansion coefficients and analytic properties of localness and convergence.Item type: Item , Unexpected reaction of antimony pentafluoride with a fluorinated propellane(2024) Bremer, MatthiasWhile 1,3-dehydro-5,7-difluoroadamantane 11 reacts with SbF5 in super acid media (SO2ClF) to generate the 1,3-dehydroadamant-5,7-diyl dication 1, 1,3-dehydro-5-fluoroadamantane 12 fails to react analogously to produce the 1,3-dehydroadamant-5-yl cation 9; instead, the 3,5-difluoro-1-adamantylcation 13 is formed. We present a computational study that explains this surprising behavior by the initial addition of Sb2F10 to the propellane bond present in 12. This is computed to be highly exothermic and leads to a zwitterionic (or ion-pair) species, which in turn reacts autocatalytically with HF to produce the observed fluorinated cation 13, SbF3, and SbF6–.Item type: Item , Clinical Characterization of Arrhythmia-Induced Cardiomyopathy in Patients With Tachyarrhythmia and Idiopathic Heart Failure(2024) Schach, Christian; Körtl, Thomas; Zeman, Florian; Luttenberger, Bianca; Mühleck, Franziska; Baum, Paul; Lavall, Daniel; Vosshage, Nicola H.; Resch, Markus; Ripfel, Sarah; Meindl, Christine; Ücer, Ekrem; Hamer, Okka W.; Baessler, Andrea; Arzt, Michael; Koller, Michael; Sohns, Christian; Maier, Lars S.; Wachter, Rolf; Sossalla, SamuelBackground: Arrhythmia-induced cardiomyopathy (AIC) is a known entity, but prospective evidence for its characterization is limited. Objectives: This study aimed to: 1) determine the relative frequency of the pure form of AIC in the clinically relevant cohort of patients with newly diagnosed, otherwise unexplained left ventricular systolic dysfunction (LVSD) and tachyarrhythmia; 2) assess the time to recovery from LVSD; and 3) identify parameters for an early diagnosis of AIC. Methods: Patients were prospectively included, underwent effective rhythm restoration, and were followed-up at 2, 4, and 6 months to evaluate clinical characteristics, biomarkers, and cardiac imaging including cardiac magnetic resonance imaging. Patients with recurred arrhythmia were excluded from analysis. Results: 41 of 50 patients were diagnosed with AIC 6 months after rhythm restoration. Left ventricular (LV) ejection fraction increased 2 months after rhythm restoration from 35.4% ± 8.2% to 52.7% ± 8.0% in AIC patients vs 37.0% ± 9.5% to 43.3% ± 7.0% in non-AIC patients. From month 2 to 6, LV ejection fraction continued to increase in AIC patients (57.2% ± 6.1%; P < 0.001) but remained stable in non-AIC patients (44.0% ± 7.8%; P = 0.628). Multivariable logistic regression analysis revealed that lower LV end-diastolic diameter at baseline could be used for early diagnosis of AIC, whereas biomarkers and other morphological or functional parameters, including late LV gadolinium enhancement, did not show suitability for early diagnosis. Conclusions: We observed a high prevalence of AIC in patients with otherwise unexplained LVSD and concomitant tachyarrhythmia, suggesting that this condition may be underdiagnosed in clinical practice. Most patients recovered fast, within months, from LVSD. A low initial LV end-diastolic diameter may constitute an early marker for diagnosis of AIC.Item type: Item , Alpha- and betacoronavirus cis-acting RNA elements(2024) Madhugiri, Ramakanth; Nguyen, Hoang Viet; Slanina, Heiko; Ziebuhr, JohnCoronaviruses have exceptionally large RNA genomes and employ multiprotein replication/transcription complexes to orchestrate specific steps of viral RNA genome replication and expression. Most of these processes involve viral cis-acting RNA elements that are engaged in vital RNA–RNA and/or RNA–protein interactions. Over the past years, a large number of studies provided interesting new insight into the structures and, to a lesser extent, functions of specific RNA elements for representative coronaviruses, and there is evidence to suggest that (a majority of) these RNA elements are conserved across genetically divergent coronavirus genera. It is becoming increasingly clear that at least some of these elements do not function in isolation but operate through complex and highly dynamic RNA–RNA interactions. This article reviews structural and functional aspects of cis-acting RNA elements conserved in alpha- and betacoronavirus 5'- and 3'-terminal genome regions, focusing on their critical roles in viral RNA synthesis and gene expression.