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Neue Veröffentlichungen:

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The double homeobox transcription factor Duxbl is essential for the exit from totipotency in mice
(2023) Lüttmann, Felipe Francisco
The preimplantation stage is the first phase in mammalian development and starts with fusion of egg and sperm. Thereby, fertilization gives rise to a totipotent single cell, called zygote, which holds the capacity to develop into an entire new organism. Within the zygote, the parental chromatin is reprogrammed to form a new embryonic genome. Activation of this genome results in the first transcriptional event in life, called zygotic genome activation (ZGA). In mice, this transcriptional burst occurs at the 2-cell stage and results in transient upregulation of thousands of genes. Immediately afterwards, at the 4-cell stage, those genes become silenced. Even though ZGA was discovered decades ago, its regulation remains poorly understood. Recently, the double homeobox transcription factor Dux was shown to drive a 2- cell-like conversion of pluripotent embryonic stem cells. In these cells, ectopic expression of Dux induces opening of ZGA-associated gene loci and consequent transcription of encoded genes. Thereby, Dux was discovered as a driver of ZGA. However, genetic depletion of Dux results in negligible impairment of ZGA and is compatible with development. Nevertheless, both activation and rapid decommissioning of the 2-cell-specific transcriptional profile are essential for life. However, how this is regulated has remained unknown. In this thesis, I investigated a potential role for another member of the DUX transcription factor family called Duxbl. Transcriptional profiling of developing murine embryos revealed that Duxbl is part of the ZGA-expression panel. In contrast to Dux, Duxbl does not interact with a histone acetyl transferase and does not induce expression of ZGA-associated genes when overexpressed in embryonic stem cells. Instead, Duxbl suppresses Dux-induced upregulation of 2-cell specific transcripts in vitro. Mechanistically, conservation of the DNA-binding domains of Duxbl and Dux is associated with occupation of Dux-binding sites by Duxbl within ZGA-promoters. Accordingly, preponed Duxbl expression in mouse embryos suppressed a large portion of ZGA- genes and resulted in a 2-cell stage developmental arrest. Inversely, inactivation of Duxbl led to upregulation of ZGA-associated transcripts and a developmental block at the 2- to 4-cell stage. This study identifies Duxbl as a master regulator in preimplantation development that is necessary for decommissioning the totipotency-associated ZGA-burst and thereby enabling the first cell fate decisions.
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Quantification of the three hepatitis B virus surface proteins (large, middle and small) and the potential as novel biomarkers during treatment of chronic HBV patients
(2024) Schröder, Kathrin
Infections related to the HBV are challenging and due to >300,000 cases, they can be considered a major global health burden. The various stages and courses make the infection complex and demanding to manage and treat. While diagnostic tools are available to monitor the course of the infection with the help of biomarkers, it is still difficult and does not always lead to detailed and individualised adjusted treatment for the patient. Currently, there is no cure for the disease, and limited predictive biomarkers make it even more important to maximize therapy effectiveness. Closer investigations on biomarkers during the infection course have great potential in detecting predictive outcome tools. These would also allow monitoring of patients’ infection courses by signalling treatment failure or recurrence, leading to individualised therapy. Aim: This study mainly focuses on quantifying the HBsAg protein components by targeting specific epitopes with modified in-house immunoassays. Its priority is assessing the potential of the three HBV surface proteins LHBs, MHBs and SHBs as novel clinical biomarkers for monitoring immune-based therapy in chronically HBV-infected HBeAg-positive patients.
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Transfer and Metabolism of Pyrrolizidine Alkaloids from Jacobaea vulgaris Gaertn. in Ruminants
(2024) Tänzer, Julian
Pyrrolizidine alkaloids (PA/PANOs) are compounds found in over 6000 plant species, including Jacobaea vulgaris Gaertn. (common ragwort). Upon hepatic activation, these protoxins exhibit hepatotoxic and carcinogenic properties. This study aimed to investigate the ruminal metabolism and tissue transfer of PA/PANOs found in Jacobaea vulgaris Gaertn. in ruminants to better assess the uptake of PA/PANOs by grazing livestock. This study investigated the ruminal metabolism of cyclic diesters. The nine major free base pyrrolizidine alkaloids (PA) and corresponding N-oxides (PANO) from Jacobaea vulgaris Gaertn. were examined in vitro with rumen liquid from cattle. The results confirmed that all PANOs were rapidly reduced to the corresponding PAs, and most PAs were swiftly metabolized. Compounds such as jacobine, jaconine, and senkirkine exhibited slow elimination, while jacoline remained almost stable. For the first time, it was shown that cyclic diesters are reduced in the rumen to 1,2-saturated metabolites. This reduction is crucial, as the 1,2-double bond is structurally necessary for the toxification of PAs in the liver. Analysis of ruminal fluids from in vivo feeding studies with cattle, sheep, and goats confirmed the in vitro results. Samples from these in vivo feeding studies also revealed a low transfer of PA/PANOs into the muscle tissue of the animals, with mostly jacoline, jacobine, and jaconine being detectable, consistent with the elimination rate observed in vitro in the rumen. Therefore, the risk of exposure to PA/PANOs through the consumption of meat from ruminants exposed to doses of PA/PANO similar to those in this study appears to be low. Moreover, the reported average levels of PA/PANO contamination in feed used in Europe are significantly lower than the doses used in this study. Interestingly, the metabolites identified in the rumen were not detected in the muscle tissue. A huge amount of these metabolites was detected in the feces of the animals, suggesting that these metabolites may not pass the intestinal barrier or are further transformed in other processes in the body of the animals. This study demonstrates that the rumen plays a crucial role in detoxifying PA/PANOs. This filtering function substantially reduces the uptake of PA/PANOs within the animal’s body, presumably decreasing the health threat posed by these substances to ruminants. Additionally, ruminal activities result in a low transfer of PA/PANOs into animal products such as meat, thereby lowering the risk of exposure through meat consumption.
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Retrospektive Kohortenanalyse aus der Osteoporose-Sprechstunde einer osteologischen Schwerpunktpraxis
(2024) Weigand, Felix Konstantin
Die vorliegende Dissertation hat 249 Patient\*innen zur Erstvorstellung in einer osteologischen Schwerpunktpraxis in Hinblick auf die Empfehlungen der Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose“ der DVO von 2017 untersucht. Hierbei sollten eventuelle Besonderheiten des vorliegenden Kollektivs festgestellt werden, um mögliche Rückschlüsse für die Diagnose der Osteoporose ziehen zu können. Eingeschlossen wurden Patient\*innen, sofern ein vollständiger Datensatz (alle untersuchten Laborparameter vorhanden) und eine Knochendichtemessung vorlagen. Die metrisch skalierten Parameter wurden mittels Mann-Whitney-UTest untersucht. Aufgrund der relativ kleinen Stichproben- und dementsprechend auch Gruppengröße wurde zur weiteren statistischen Analyse von Gruppen mit verschiedenen Merkmalsausprägungen der exakte Test nach Fisher bzw. Fisher Freeman Halton eingesetzt. Interessanterweise zeigte das vorliegende Kollektiv in 80% der Fälle Hinweise für eine sekundäre Osteoporose. Für AP und BAP konnten jeweils statistisch signifikante Zusammenhänge mit Osteoporose/Osteopenie festgestellt werden. Im Kontext rezenter Forschung in diese Richtung konnte auch hier weitere Evidenz dafür gefunden werden, dass AP und BAP als geeignete Parameter für die Diagnose der Osteoporose in Frage kommen. Desoxypyridinolin konnte als Biomarker für Knochenabbau bestätigt werden. Eine Standardisierung des Parameters könnte von Vorteil sein. Es konnte gezeigt werden, dass die Messung von 1.25-Dihydroxy-Vitamin-D3 richtigerweise als obsolet betrachtet wird. Die Messung von 25-Hydroxy-Vitamin-D3 hingegen sollte nach Standardisierung auch in einem breiteren Kollektiv erwogen werden. Dass Rauchen ein deutlicher Risikofaktor für Osteoporose ist, konnte erneut bestätigt werden. Das gleiche gilt für das Vorliegen singulärer Wirbelkörperfrakturen.
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Vergleichende Analyse der zwei minimalinvasiven operativen Verfahren PreserFlo und Viskokanaloplastik ab interno zur intraokularen Drucksenkung miteinander bezüglich Effektivität und Komplikationsrate anhand mehrerer Parameter
(2024) Tan, Gabriel
Hintergrund: Das therapeutische Ziel neuer minimalinvasiver glaukomchirurgischer Verfahren sollte darin bestehen, die Effektivität des etablierten Standards, der Trabekulektomie zu erreichen oder zu übertreffen. Methode: Diese Arbeit umfasste eine vergleichende retrospektive Analyse der minimalinvasiven Verfahren MicroShunt-Implantation (Gruppe Preserflo) und der ab interno Viskokanaloplastik (Gruppe Visko) hinsichtlich Effektivität und Sicherheit der Methoden. Ergebnis: Beide operative Verfahren resultierten in einer deutlichen Reduktion des Augeninnendrucks. In dem Zeitraum der ersten postoperativen Woche konnte ein hochsignifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppe sowohl bezüglich des durchschnittlichen intraokularen Drucks an Tag 1 (p < 0,001) und Woche 1 (p < 0,001) als auch in der Entwicklung des Augeninnendrucks (Druckdifferenz) (p < 0,001 und p = 0,002) evaluiert werden. Der durchschnittliche Augeninnendruck der Patienten nach einer Visco blieb über den beobachteten Zeitraum konstant. In der Preserflo stieg der intraokulare Druck nach einem Monat leicht an (Median = 23 mmHg, IQR 17 – 36 mmHg) und pendelte sich dann im medianen Druckbereich der Patienten nach Visco ein. Ab dem Beobachtungszeitraum von über 3 Monaten bis 6 Monate postoperativ war kein signifikanter Unterschied beim Augeninnendruck zwischen den beiden operativen Verfahren feststellbar. Nach einem Beobachtungszeitraum von über 6 Monaten wurde zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied beim parameter der Augendrucksenkung festgestellt ( Preserflow-Gruppe 26,3% vs 26,6% in der Visko-Gruppe), wobei in der Preserflow Gruppe eine deutliche größere Streuung der Augeninnendruckwerte beobachtet wurde.. Bei den Patienten der Visko-Gruppe wurde eine geringere Komplikationsrate festgestellt zustellen und der Visus stabil blieb. In der Preserflow Gruppe kam es im Zeitraum von 6 Monaten postoperativ zu einer signifikanten Reduktion der Sehschärfe. Eine postoperative augendrucksenkende Lokalmedikation war nach der Visko zu einem deutlichfrüheren Zeitpunkt und bei einer höheren Anzahl an Patienten indiziert als nach einer Preserflo. Der Umfang der Tropftherapie konnte bei beiden Verfahren nur geringfügig verbessert werden. Am ersten postoperativen Tag konnte ein Augendruck < 18 mmHg ohne drucksenkende Therapie in der Preserflo Gruppe bei 98% in din der Visko Gruppe 75% der Patienten erreicht werden. Der Großteil der Patienten (75 % - 98 %) erreichte einen intraokularen Druck unter 18 mmHg ohne antihypertensive Medikation in beiden Studiengruppen.