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IRG1/Itaconate Axis as an Immunometabolic Regulator of Pulmonary Hypertension
(2024) Hesami, Golnaz
Pulmonary hypertension (PH) is a progressive cardiopulmonary disease characterized by pulmonary vascular remodeling and right ventricular hypertrophy, with immune cell–mediated mechanisms playing a central role. Immune-Responsive Gene 1 (IRG1), which encodes the enzyme responsible for itaconate production in macrophages, has established functions in inflammatory metabolism; however, its role in cardiopulmonary homeostasis and PH remains unclear. In this study, we identify the IRG1/itaconate axis as a regulator of inter-organ communication between the bone marrow (BM), heart, and lung. Using IRG1-deficient (Irg1⁻/⁻) mice, we demonstrate that loss of Irg1 leads to cardiopulmonary alterations driven by immune and metabolic dysregulation. Cardiac phenotyping of Irg1⁻/⁻ mice revealed significant right and left ventricular hypertrophy and dysfunction, accompanied by increased macrophage and dendritic cell infiltration. Transcriptomic analysis showed activation of inflammatory pathways, including TNF-α/NF-κB signaling, hypoxia-associated responses, and upregulation of endothelin-related genes. Epigenetic alterations were also observed, with increased expression of the histone demethylase Jmjd3 and reduced H3K27me3 levels, suggesting a mechanism linking IRG1 deficiency to sustained inflammation and cardiac remodeling. In the lung, Irg1 deficiency predisposed to pulmonary vascular remodeling and heightened susceptibility to hypoxia-induced PH, associated with an expanded myeloid compartment and enhanced inflammatory signaling. These findings are consistent with observations in PAH patients, who exhibit increased myeloid cell populations compared to non-PH controls. Adoptive transfer of BM from Irg1⁻/⁻ mice into irradiated WT mice induced cardiac hypertrophy, highlighting the strong contribution of BM to cardiac dysfunction under Irg1 deficiency. Additionally, IRG1-deficient macrophages induced hypertrophic and fibrotic responses in cardiac fibroblasts via paracrine signaling. IRG1 deficiency disrupted hematopoietic stem progenitor cell (HSPC) function and differentiation. This was associated with impaired purine metabolism, increased ATP levels, and activation of the NLRP3 inflammasome, leading to enhanced inflammatory signaling and immune cell mobilization into peripheral organs, particularly the heart and lung. Collectively, these findings indicate that IRG1/itaconate axis deficiency drives the cardiopulmonary phenotype by dysregulating HSPC differentiation and mobilization through immunometabolic alterations, ultimately leading to pulmonary vascular remodeling and cardiac hypertrophy, highlighting its potential as a therapeutic target for PH and related cardiopulmonary complications.
Glutaredoxin 5 as a novel target for β cell survival and regeneration
(2025) Zhou, Mengmeng
Diabetes mellitus is a chronic metabolic disorder characterized by progressive pancreatic β cell dysfunction and insulin resistance, ultimately leading to persistent hyperglycemia and severe systemic complications. Increasing evidence suggests that mitochondrial dysfunction, iron imbalance, and lipid overload contribute to β cell failure. Glutaredoxin 5 (Grx5), a mitochondrial protein involved in iron-sulfur cluster biogenesis, plays an important role in cellular iron homeostasis. However, its function in pancreatic β cells under lipotoxic conditions remains unclear. This thesis investigated the role of Grx5 in β cell survival and function, focusing on its interaction with free fatty acids and iron metabolism. In vitro experiments were performed using mouse MIN6 cells and human EndoC-βH3 cells. Cells were exposed to oleic acid or treated with ferroptosis modulators, and metabolic activity, insulin secretion, lipid peroxidation, and iron homeostasis were analyzed. In addition, Grx5 expression was knocked down by siRNA to assess its functional role in β cells. In vivo, β-cell-specific Grx5-overexpressing mice were subjected to a high-fat diet to evaluate glucose metabolism. Furthermore, EndoC-βH3-derived pseudoislets were transplanted into streptozotocin-induced diabetic mice to assess their therapeutic potential. The results showed that oleic acid treatment in β cells led to reduced metabolic activity, insulin content, and secretion, accompanied by increased mitochondrial iron accumulation and decreased levels of Grx5 and Gpx4. In addition, the ferroptosis inducer ML-162 reduced insulin content and secretion, Grx5 levels, and increased lipid peroxidation and mitochondrial free iron accumulation. Cell metabolic activity was only reduced in the presence of oleic acid, and the reduction of Gpx4 and mitochondrial iron accumulation was more evident in the presence of oleic acid. Notably, the ferroptosis inhibitor Liproxstatin-1 was able to alleviate the oleic acid-induced reduction in insulin and Grx5 levels, as well as the associated lipid peroxidation and mitochondrial free iron overload. This suggests that exposure to oleic acid increases susceptibility to ferroptosis, an iron-dependent form of cell death characterized by lipid peroxidation. Grx5 knockdown resulted in reduced insulin content and secretion, increased lipid peroxidation, and mitochondrial free iron overload. This was accompanied by cytoplas mic free iron depletion and decreased cell metabolic activity. However, Grx5 overexpression in vivo did not significantly protect against high-fat diet-induced hyperglycemia, suggesting a limited systemic effect. Finally, EndoC-βH3 pseudoislets demonstrated enhanced glucose-stimulated insulin secretion and improved glycemic control after transplantation, although differences compared to native islets indicate potential functional limitations. In conclusion, we propose that exposure to oleic acid leads to decreased Grx5 levels, impairing iron metabolism, promoting lipid peroxidation, and eventually causing β cell dysfunction. However, Grx5 overexpression in vivo fails to reverse high fat diet-in duced hyperglycemia. Additionally, we highlighted the potential of pseudoislet trans plantation as a therapeutic strategy for diabetes.
Der Vergleich des Zahnputzvorgangs bei höchster und niedrigster Zahnputzeffektivität
(2025) Sitter, Erika
Obwohl sich das Zähneputzen als Gesundheitsverhalten fest in der Bevölkerung etabliert hat, bleibt die Prävalenz plaque-bedingter Parodontalerkrankungen hoch. Zahnärztliche Empfehlungen zum Zähneputzen stützen sich auf eine schwache Evidenzbasis und es ist bislang unklar, welche Aspekte mit einer effektiven Zahnreinigung assoziiert sind. Das Ziel dieser Arbeit war es daher zu untersuchen, ob und inwiefern sich der Zahnputzvorgang von Personen mit einer hohen im Vergleich zu einer niedrigen Zahnputzeffektivität unterscheidet. Im Zuge der Sechsten Deutschen Mundgesundheitsstudie (DMS · 6) wurden die Studienteilnehmenden gebeten, sich ihre Zähne nach bestem Vermögen zu reinigen und dabei videoaufgezeichnet. Nach dem Zähneputzen folgte eine zahnmedizinische Untersuchung, bei der die verbleibende Plaque angefärbt und erfasst wurde. Für einen Extremgruppenvergleich wurden die Teilnehmenden mit den niedrigsten sowie den höchsten Plaquewerten identifiziert. Die Stichproben der Erwachsenen (n = 35 vs. n = 33) und der Kinder (n = 14 vs. n = 18) wurden dabei separat betrachtet. Der Zahnputzvorgang aller ausgewählten Personen wurde systematisch hinsichtlich der Zahnputzdauer, der erreichten Flächen und Sextanten, der ausgeführten Bürstbewegungen sowie der Interdentalhygiene ausgewertet und anschließend einander gegenübergestellt. In der Stichprobe der Erwachsenen putzten die Personen mit den niedrigsten Plaquewerten ihre Zähne länger, worunter ein größerer Anteil auf die Oralflächen entfiel. Sie putzten mehr Sextanten mit einer längeren Putzdauer, der Anteil elaborierter Bewegungen an den Lateralflächen war höher und es führten mehr Personen Interdentalhygiene durch. In der Stichprobe der Kinder fiel der Gruppenvergleich weniger deutlich aus, jedoch konnte für alle untersuchten Parameter ein Unterschied in erwarteter Richtung beobachtet werden. Der Migrationshintergrund erwies sich in dieser Stichprobe als Moderatorvariable der Gruppenunterschiede im Zahnputzvorgang. In beiden Stichproben unterschied sich der Zahnputzvorgang der Untersuchungsgruppen hinsichtlich mehrerer Verhaltensaspekte. Dies weist darauf hin, dass es nicht einzelne Aspekte sind, die ein effektiveres Zähneputzen auszeichnen, sondern dass eher das Zusammenspiel verschiedener Aspekte hierfür bedeutsam ist.
Untersuchung der funktionellen Rolle von mesenchymalen Stroma-/Stammzellen in der Entwicklung der humanen Plazenta mit weiterer Exploration ihrer Funktion in der Pathogenese der Präeklampsie
(2025) Romberg, Sophia Indira
Die Plazenta leistet die lebenswichtige Unterstützung für den Fötus während des intrauterinen Lebens und spielt auch für die Gesundheit der Mutter eine wegweisende Rolle. Durch die Entwicklung von Pathologien der Plazenta wird die Gesundheit von Mutter und/oder Ungeborenem gefährdet. Präeklampsie ist eine hypertensive Schwangerschaftserkrankung mit Endorganschäden, deren Entstehung von der Plazenta aus geht. Genaue Pathomechanismen sind nicht bekannt und eine kausale Therapie nicht etabliert. Als neu entstehendes Organ mit schnellem Wachstum und Differenzierung besitzt die Plazenta eine große Population an Stammzellen, einschließlich villöser mesenchymaler Stroma-/Stammzellen. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass humane villöse MSCs mehrere Schlüsselrollen bei der Schaffung eines funktionalen Mikroumfelds spielen, das für eine erfolgreiche Schwangerschaft entscheidend ist. Wie diese Zellen reguliert werden, ist jedoch nicht gut erforscht. Diese Arbeit zeigt, dass humane Chorion Villi-MSCs (hCVMSCs) primäre Zilien tragen und dass das primäre Zilium während der Gestation dynamisch reguliert wird. Die hier präsentierten Daten deuten darauf hin, dass das primäre Zilium für die Funktionalität wie Motilität, Homing und Differenzierung der hCV-MSCs durch ordnungsgemäße Signaltransduktion erforderlich ist. Ebenfalls wurde ein positiver Einfluss von hCV-MSCs auf die Eigenschaften von extravillösen Trophoblasten (EVTs) sowie Endothelzellen aus der V. umbilicalis beobachtet. Hierbei wurde bei den EVTs eine Änderung der Länge des primären Ziliums analysiert. Die Zilien von hCV-MSCs aus präeklamtischen Plazenten sind beeinträchtigt, diese hCV MSCs sind in ihren eigenen Funktionen sowie in ihrer Interaktion mit trophoblastischen Zellen und Endothelzellen dysfunktional. Daher ist von einer Einschränkung ihrer Funktion in der Plazentaentwicklung und dem Organerhalt auszugehen. Somit könnten defekte Zilien mit der Pathogenese der Präeklampsie in Zusammenhang stehen und mit dem Fortschreiten der Präeklampsie verbunden sein.
Dreidimensionale Funktionsanalyse des rechtsventrikulären Ausflusstrakts bei pulmonaler Hypertonie: Prognostischer Wert und klinische Implikationen
(2025) Thal, Bruno Raphael
**Hintergrund:** Die zweidimensionale echokardiographische Darstellung des rechtsventrikulären Ausflusstrakts (RVOT) ist weit verbreitet, jedoch wird dessen Funktion im Rahmen einer 3D-Analyse nicht systematisch quantifiziert. In der vorliegenden Untersuchung zur klinischen Relevanz des RVOT bei pulmonaler Hypertonie (PH) mittels dreidimensionaler (3D) Segmentierung vermuten wir, dass ein Funktionsverlust des RVOT unabhängig von anderen echokardiographischen Parametern mit dem Schweregrad der Erkrankung und der Risikoeinschätzung zusammenhängt. **Methoden:** In der prospektiven Beobachtungsstudie EXERTION wurden Patient*innen mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH), PH bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), chronisch thromboembolischer PH (CTEPH) oder invasiv ausgeschlossener PH (Patientenkontrollgruppe) mittels 3D-Echokardiographie untersucht. Die Analyse des rechtsventrikulären Ausflusstrakts (RVOT) erfolgte mithilfe der ReVISION-Software (Argus Cognitive Inc., USA). Zusätzlich diente eine gesunde Kontrollgruppe der Semmelweis-Universität (Budapest) als externer Vergleich. Die 3D-RVOT-Ejektionsfraktion (EF), ein Marker für die RVOT-Funktion, wurde zusätzlich zu traditionellen rechtsventrikulären Parametern evaluiert. Dabei wurden auch kürzlich veröffentlichte Risikoschwellenwerte in die Bewertung einbezogen. Zusammenhänge zwischen den RV-Parametern wurden mittels Spearman-Korrelation untersucht, während das Risiko mithilfe des REVEAL-Lite-2-Risikoscores eingeschätzt wurde. Die klinische Relevanz wurde anhand von Cox-Regressionsmodellen sowie Kaplan-Meier-Analysen geprüft. Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median [Interquartilsabstand] angegeben. **Ergebnisse:** 43 Teilnehmende (PAH n=16, CTEPH n=16, PH-HFpEF n=6, Patientenkontrollgruppe n=5) im Alter von 70 [60–77] Jahren sowie eine gesunde Kontrollgruppe mit 43 Personen (Durchschnittsalter 63,2 ± 6,1 Jahre) wurden untersucht. Der mittlere pulmonalarterielle Druck (mPAP) lag bei 35,7±12,3 mmHg, der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) bei 5,29 [2,87–7,45] WU, die globale 3D-RV-EF bei 42,7±9,8 % und die 3D-RVOT-EF bei 30,4 [18,5–36,9] %. Die 3D-RVOT-EF korrelierte dabei mit dem mPAP (ρ = −0,59) und dem PVR (ρ = −0,50). Die Risikostratifikation mittels REVEAL-Lite-2-Risikoscore zeigte, dass Patient*innen mit PH und einer 3D-RVOT-EF <30,4 % signifikant häufiger in höhere Risikogruppen eingestuft wurden als solche mit einer 3D-RVOT-EF ≥30,4 % (p<0,001). In der Gesamtpopulation war eine niedrige 3D-RVOT-EF zudem signifikant mit klinischer Verschlechterung assoziiert (multivariate Hazard Ratio (HR): 4,63; 95 %-Konfidenzintervall 1,75–12,23; p = 0,0020). Auch in der Subgruppe mit erhaltener RV-Funktion (z. B. RV-EF ≥35 %) hatten Teilnehmende mit niedriger 3D-RVOT-EF eine ungünstigere Risikostratifizierung (p = 0,004) und erlitten häufiger eine klinische Verschlechterung (Log-Rank p=0,0089). **Schlussfolgerung:** Die segmentale 3D-RVOT-Analyse ermöglicht eine erweiterte Risikostratifizierung und identifiziert PH-Patient*innen mit erhöhtem Risiko, selbst wenn die globalen RV-Parameter eine erhaltene RV-Funktion anzeigen.