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Neue Veröffentlichungen:
Neue Aspekte der pulmonalen Hämodynamik zur Klassifikation, Prognoseabschätzung und Therapieevaluierung von Patienten mit Herzinsuffizienz
(2023) Rieth, Andreas Joachim
Hämodynamische Diagnostik gewinnt an Aussagekraft, wenn sie unter Belastung, nach pharmakologischer Veränderung der Lastverhältnisse und / oder unter Nutzung komplexerer Parameter und modifizierter Grenzwerte durchgeführt wird. Hierfür möchte die vorliegende Arbeit Belege aus der klinischen Forschung liefern.
Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz besteht neben der Tendenz zur Flüssigkeitsretention hauptsächlich in einem Unvermögen zur adäquaten Anpassung des Herzzeitvolumens an die Erfordernisse des Belastungsmetabolismus. Dieses Unvermögen im Rahmen eines hämodynamischen Belastungstests darzustellen und zu quantifizieren, könnte eine fundamentale Verbesserung in der HI-Diagnostik darstellen, beispielsweise für die Kandidatenselektion für Ausnahmetherapien wie HTX und LVAD. Als Ergänzung zu etablierten Risikoparametern wie Biomarkern oder der maximal erreichten Sauerstoffaufnahme in der Spiroergometrie konnte gezeigt werden, dass die Steigerung des CO (DCO) im Rahmen eines submaximalen hämodynamischen Belastungstests bei Patienten mit HFrEF aussagekräftige Informationen zur Schwere ihrer HI liefert. In Kombination mit der Steigerung des sPAP ergaben sich unterschiedliche hämodynamische Profile, bei denen ein D sPAP in Kombination mit DCO unter den definierten Schwellenwerten die schlechteste Prognose bedeutete und vice versa. Mit der Nutzung von D sPAP scheint es möglich, die RVKomponente des Gesamt-CO gesondert zu betrachten und die herausragende Bedeutung der RHI für den Schweregrad der LHI deutlich zu machen.
Die Klassifizierung von Patienten mit HI alleine anhand ihrer LVEF lässt wichtige Komponenten außer Acht, was am Beispiel von Patienten mit HFpEF und HFrEF untersucht wurde. Hierbei stellte sich heraus, dass die Schwere der HI - definiert durch D CO und andere Parameter der Belastungshämodynamik - sich nicht wesentlich zwischen diesen beiden LVEFKlassen unterschied. Andere Faktoren schienen für die Erkrankungsschwere ausschlaggebend zu sein, und die Forschungshypothese war, dass die Rechtsherzfunktion hier eine entscheidende Rolle spielt. Diese Hypothese wurde durch die Ergebnisse einer Sekundäranalyse gestützt, in der zunächst eine Einteilung des gesamten Kollektivs unabhängig von der LVEF nach der Rechtsherzfunktion (unter Nutzung des Parameters TAPSE/PASP) erfolgte. Diese Stratifizierung führte zu signifikanten Unterschieden der Belastungshämodynamik mit klinischer Relevanz. Auch an diesem Patientenkollektiv ließ sich mit der Kombination aus Rechtsherzechokardiographie und Belastungs-RHK eine Schlüsselrolle des rechten Herzens bei Patienten mit LHI demonstrieren.
Die Kombination aus Belastungs-RHK und Biomarkermessungen unter Belastung wurde an einem Kollektiv von Patienten mit CTEPH / CTEPD untersucht, die keine Anhaltspunkte für eine LHI aufwiesen. Ein übermäßiger Anstieg des RAP unter Belastung als Ausdruck der RVInsuffizienz ermöglichte unabhängig vom Ruhe-RAP signifikante Aussagen über die Risikoklassifizierung und damit die Schwere der RHI. Die parallel durchgeführten Biomarkermessungen zeigten einen engen Zusammenhang mit der rechtsatrialen Hämodynamik, so dass die Biomarkerfreisetzung aufgrund von RA-Wandspannung damit belegt werden konnte. Auch hier stellte sich die Belastungshämodynamik als hilfreiches Mittel dar, die Pathophysiologie der RHI besser zu verstehen und herkömmliche Risikostrategien - wie in diesem Fall das ESC-PH-Risikomodell - differenziert zu ergänzen.
Nicht nur eine Belastungsprovokation ist in der Lage, Mechanismen der HI aufzudecken, sondern auch die Gabe von Pharmaka. Traditionell als so genannte "Vasoreagibilitätstestung" mit ungewisser Aussagekraft durchgeführt, kam in unserer Untersuchung von Patienten mit postkapillärer PH und LHI (mit unterschiedlicher LVEF) eine eher als "Entlastungstest" anzusehende Intervention zum Einsatz. In einer umfassenden Analyse zahlreicher Parameter des Ruhe-RHK vor und nach Gabe von GTN waren drei davon von herausragender Aussagekraft für die Prognose der Patienten. Es handelte sich um komplexere Parameter der Beziehung von Druck zu Fluss im Lungenkreislauf - und alle drei waren nach GTN-Gabe gemessen. Insgesamt ragte der Parameter PAC heraus, der durch die GTN-Gabe wesentlich an Aussagekraft hinzugewann. Nach unserer Interpretation wurden diejenigen Patienten durch die Intervention charakterisiert, die trotz der pharmakologischen Entlastung des Lungenkreislaufs noch ein hohes Maß an oszillatorischer RV-Nachlast aufwiesen und von einer reduzierten Lebenserwartung letztlich durch RHI betroffen waren.
Bei der interventionellen Klappenreparatur einer MI spielt die Kandidatenauswahl für den Erfolg eine wesentliche Rolle. Wir untersuchten an Patienten mit primärer und sekundärer MI, inwieweit belastungshämodynamische Parameter einen Erfolg der nachfolgend durchgeführten Klappenreparatur vorhersehbar machen. Es zeigte sich, dass vor allem ein Parameter signifikant mit dem Überleben und der klinischen Verbesserung nach dem Eingriff verbunden war: der Anstieg der Höhe der V-Welle in der PAWP-Druckkurve. Je höher der Anstieg, desto eher wurden Überleben und Symptomatik verbessert, was wir dahingehend interpretieren, dass der Eingriff bei den Patienten mit hohem Anstieg den entscheidenden Punkt in der Pathophysiologie bei hämodynamisch schwergradigem Vitium positiv beeinflusste. Der CO-Anstieg unter Belastung spielte für den Interventionserfolg ebenfalls eine Rolle, so dass die präinterventionelle Belastungshämodynamik relevante Informationen sowohl zur hämodynamischen Signifikanz der MI als auch zur Schwere der HI liefern konnte.
Die Kandidatenauswahl spielt ebenfalls eine herausragende Rolle für die erfolgreiche Durchführung einer HTX. Hier gibt es eine Fülle bekannter Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf, von denen allerdings nur ein Teil beeinflusst werden kann. Wir untersuchten den Stellenwert standardmäßiger und komplexerer hämodynamischer Parameter für die Überlebenswahrscheinlichkeit und RHI nach HTX. Ein bisher in der Routine nicht benutzter Index des Verhältnisses zwischen Druck und Fluss in der Pulmonalarterie (Ea) zeigte die stärkste Assoziation mit Sterblichkeit und RHI nach HTX in unserer Kohorte. Der etablierte Parameter PVR zeigte eine untergeordnete Relevanz, die jedoch verbessert wurde, wenn für die Kategorisierung ein niedrigerer als der leitliniengemäß etablierte PVR-Grenzwert verwendet wurde. Eine Übertragung dieser Ergebnisse in die klinische Praxis würde bedeuten, dass mittels entsprechend erhöhter Werte für Ea oder PVR (mit reduziertem Grenzwert) mehr Risikopatienten für einen ungünstigen Verlauf nach HTX identifiziert werden würden. Diese könnten dann vor der HTX bis hin zur frühzeitigen LVAD-Implantation intensiviert behandelt werden, um ihren Verlauf nach HTX zu verbessern.
Zusammenfassend konnte in dieser Habilitationsschrift beschrieben werden, wie die Aussagekraft hämodynamischer Messungen durch Belastungstests, pharmakologische Provokation und Nutzung komplexerer Parameter an Aussagekraft gewinnen kann. Hierdurch wird eine Nutzung der Hämodynamik für konkrete klinische Entscheidungen in besonderen Situationen ermöglicht, wie sie bisher im klinischen Alltag wenig stattfindet.
The SMARCAD1-orthologue Fft2 is a novel RNA binder and linked to the nuclear RNA exosome
(2023-02) Fleischhauer, Philip
In this study, the role of Fft2, a member of the SMARCAD1 family, is investigated for the ability of posttranscriptional regulation an nuclear RNA exosome interaction in the model organism S. pombe. Using a combination of functional and biochemical approaches, a novel RNA-binding activity mediated by the N-terminal extension was demonstrated for Fft2. It was also shown that Fft2 is recruited to specific chromatin regions in an exosome-dependent manner and that this recruitment is negatively affected by mutations of the exosome components Rrp6 and Mtl1. The author also demonstrated that Fft2 is recruited in an Rrp6-dependent manner to long terminal repeats (LTRs). He also shows that deletion of Fft2 accelerates spore formation but does not lead to impaired chromosome segregation. However, the members of the Fft family show a diverse response to environmental factors, suggesting a functional division of tasks. Overall, this work provides new insights into the role of Fft2, its connection to exosome-dependent regulation of gene expression in S. pombe and a potential crosstalk between the SMARCAD1 family and RNA metabolism.
Exploring chemokine-mediated inflammatory responses in the testis and epididymis: insights into ectopic lymphoid organ formation
(2024) Hasan, Hiba
Infertility is regarded as a worldwide problem where male factors account for approximately 50% of infertility cases. To date, a plethora of causes have been identified that can contribute to male infertility. Among the identifiable and potentially curable causes, infection and inflammation of the genital tract are the most frequent.
Experimental autoimmune epididymo-orchitis (EAEO) is a mouse model of chronic testicular inflammation characterized by several symptoms reported also in cases of infertility in men. They include immune cell infiltration, elevation of pro-inflammatory and pro-fibrotic mediators (e.g. TNF, CCL2, activin A), impairment of spermatogenesis, destruction of the seminiferous tubule architecture as well as steroidogenic disturbances and fibrotic remodeling. CCL2 and its receptor CCR2 are well-characterized as a major chemokine signaling pathway involved in recruitment of monocytes and macrophages to sites of inflammation, where they contribute to tissue damage. Activin A, a pleiotropic factor whose production correlates with the severity of EAEO, has the capacity to modulate expression of chemokine receptors and ligands, specifically CCR2.
Consequently, this study aimed to investigate how the chemokine network is changing during testicular inflammation in C57BL/6J (WT) and CCR2 deficient (Ccr2-/-) mice and how activin A can influence the expression of chemokines and their receptors. EAEO was induced in WT and Ccr2-/- mice and the testes were collected 50 days from the first immunization. The mRNA expression results show that the key chemokines and their receptors essential for macrophage trafficking are increased in EAEO testis, while the deficiency of CCR2 attenuates these changes. The expression of chemokine/chemokine-receptor-encoding genes was examined in human testicular biopsies. Accordingly, an increase in macrophages expressing CCR2 was demonstrated in human testicular biopsies with impaired spermatogenesis and focal leukocytic infiltrates. Importantly, the biopsies showing impaired spermatogenesis and concomitant focal leukocytic infiltration exhibited higher expression of CCL2 and CCR2 than control biopsies with no signs of inflammation and intact spermatogenesis. Moreover, using an in-vitro setup where bone marrow derived macrophages were used as a surrogate for testicular macrophages, it was revealed that activin A serves as an essential regulator of chemokine network expression. The inhibitor of activin A, follistatin, ameliorated the effects on the chemokine network. To add, macrophages were identified as the major cell population in EAEO testis expressing activin A. This implicates both CCR2 and activin A as potential therapeutical targets.
Alterations in chemokine expression can predispose the affected tissue to immune cell infiltration, which can in some instances organize into aggregates that resemble lymph nodes in their structure, composition, chemokine expression as well as their functionality. Tertiary lymphoid organs (TLO) develop as a consequence of inflammation, which can be driven by a myriad of causes, such as infection and autoimmunity. Therefore, in the second part of the study, the putative development of TLO in the testis and epididymis under inflammatory conditions was investigated using two mouse models, i.e., sterile EAEO and acute UPEC-infection. Acute epididymitis is commonly caused by bacteria, where UPEC is a predominant pathogen. In the UPEC-infection model, different parts of the epididymis respond differently to the infection, so that the cauda epididymidis is selectively severely damaged displaying interstitial fibrosis, loss of epithelial integrity, increase in luminal diameter, immune cell infiltration and abscess formation. The results revealed that elements of TLO formation were not found in the EAEO testis, but they were detected in the inflamed cauda epididymidis. The cauda from EAEO mice and especially from animals infected with UPEC exhibited multiple elements and immune cells associated with TLO formation. UPEC-infected cauda epididymides showed the presence of distinct B and T cell zones, with high endothelial venules (HEV) in the T cell region containing CXCL13 within their lumen. Importantly, the B cells were proliferating, highlighting their possible role in performing germinal center reaction activities. In addition, the clustered immune cells demonstrated a reticular network, which could provide structural support and influence migration of immune cells and formation of antibodies. The B and T cells clustered into separate zones and this was in accordance with the high expression of TLO-related chemokines (Cxcl13, Ccl19 and Ccl21). Moreover, the genes critical for HEV formation (Tnf, Ltα) and maturation (Ltβ, Tnfsf14) were elevated. The cauda of EAEO mice also developed TLO and HEV, but in a less organized manner. Based on these results, it is speculated that the epididymis is susceptible to TLO formation under inflammatory conditions. Future studies investigating the impact of TLO development in the epididymis on male fertility are needed.
Zwischen Lobgesang und Forschung. Universitätsbibliothek hält bedeutendste Sammlung von Gesang- und Gebetbüchern in Hessen vor
(2024) Schneider, Olaf
Über 830 historische Gesangbücher sind digitalisiert. Schneller inhaltlicher Zugang zu verschiedensten Fragestellungen möglich.
A Short Comment on Controlled Context-Free Grammar Derivations
(2024-07-04) Holzer, Markus
We prove that the family of languages generated by regularly controlled grammars with control languages accepted by ordered automata is equal to the family of languages generated by matrix grammars. To our knowledge, this equivalence has been overlooked in the literature.