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Neue Veröffentlichungen:
Item type: Item , Untersuchung der suppressiven Wirkung des Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors Fexagratinib (AZD4547) auf den Verlauf einer experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis im Mausmodell(2025) Gurski, FynnEinleitung: Multiple Sklerose (MS) ist eine autoimmune entzündlich-demyelinisierende Krankheit, die weltweite Inzidenz liegt bei rund 3 Millionen Menschen im mittleren Alter und weist eine meist progressiv verlaufende Symptomatik auf, die neben schweren motorischen Einschränkungen auch psychische Komplikationen beinhaltet. Im Rahmen vorausgegangener Untersuchungen zeigte sich eine mögliche Beteiligung der FGFR, VEGFR2 und CSF1R Signalwege an der Pathogenese der autoimmunen experimentellen Enzephalopathie (EAE), einem Modell für MS. Vorarbeiten mit dem selektiven FGFR-Inhibitor Infigratinib erzielten bereits gute Resultate und stellten die Frage nach einer wirkungsvolleren Substanz und einem Therapieregieme samt einer möglichen Dosierung für den Einsatz im Menschen. Versuchsansatz: Fexagratinib (AZD4547) ist ein Multikinase-Inhibitor für den FGFR1 und 2, VEGFR2 und CSF1R. In diesem Versuch wurde ab dem Zeitpunkt des Auftretens erster Symptome Fexagratinib in einer Dosierung von 6,25 bzw. 12,5 mg/kg über zehn Tage oral an EAE-induzierte Mäuse verabreicht. Die Wirksamkeit wurde jeweils in einer akuten Phase am Höhepunkt der Symptome (20 Tage p.i.) und in einer chronischen Phase der EAE (42 Tage p.i.) untersucht. Ziel war es, die Symptomlast und den Krankheitsprogress abzumildern und darüber hinaus neuroregenerative Prozesse wie die Remyelinisierung zu unterstützen. Ergebnisse: In der akuten Phase zeigte sich eine Reduktion schwerer Symptome von 89% bzw. 100% in der 6,25 und 12,5 mg Gruppe. In der chronischen Phase konnte niedrig dosiertes AZD4547 die Symptomatik um 68% reduzieren, in der Hochdosis-Gruppe wurden schwere Symptome erneut komplett verhindert. Immunhistochemisch zeigte sich eine signifikant reduzierte Entzündungsaktivität von T- und B-Lymphozyten sowie von Macrophagen/Microglia in Läsionen der weißen Substanz des Rückenmarks in beiden Phasen des Experiments. Gleichzeitig steigerte AZD4547 die Anzahl Myelin-produzierender Oligodendrozyten und ihrer Vorläuferzellen und erhöhte die Dichte myelinisierter Axone im Rückenmark. Fazit: Der Einsatz des Multikinase-Inhibitors Fexagratinib stellt eine potentiell gut wirksame neue Therapieoption zur Abmilderung krankheitsbezogener Symptome und der Verlangsamung des Krankheitsprogresses bei MS dar. Darüber hinaus unterstützt er die Remyelinisierung von Axonen und wirkt neuroregenerativ. Der Einsatz von Fexagratinib in einer klinischen Studie mit einer Äquivalenzdosis von 1 mg/kg im Menschen würde weitere wichtige Erkenntnisse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit einer möglichen künftigen Anwendung bei MS-Patienten liefern.Item type: Item , Item type: Item , The Impact of London Dispersion Interactions in Solution: Bring [a Molecular] Balance to the [LD] Force!(2025) Schümann, Jan MichaelThe contribution of London Dispersion (LD) to the intramolecular folding behavior of a cyclooctatetraene (COT)-based molecular balances in a variety of solvents was investigated. As part of this investigation, a well-defined system, represented by a tert-butyl dimer with an intramolecular distance of 2.44 Å was synthesized. The folding behavior of this molecular balance was then investigated in various solvents with increasing solvent polarizability (SP) to examine the contribution of London interactions. We showed that the free enthalpy of the isomerization reaction in each solvent follows approximately the same value. Gibbs free energy can be readily measured by determination of the ratio of 1,4- to 1,6-isomers. It was found that the entropy in each solvent system is responsible for the diminishing effect on ΔG values. The answer to the question of Yang et al. “How much does LD contribute to molecular recognition in solution?” is that “It depends!” The lowest ratio of 1,4- and 1,6-isomers was found in purely aliphatic solvents, this may indicate a compensating effect of dispersion interactions between the solvent and the balance. DMSO and chloroform clearly showed a preference for the 1,6-isomer. However, it became clear through additional energy decomposition analyzes (EDAs) that LD is the predominant force responsible for folding. The extension of the concept was investigated by the synthesis of adamantyl and diamantyl COT derivatives. The molecular balances still have an attractive distance of 2.4 Å for dispersion, but the polarizabilities and the expansion regarding the solvent accessible surface (SAS) of the substituents become significantly larger, which allows more interaction with the surrounding solvent. Longer aliphatic chain hydrocarbons (n-hexane, n-octane and n-dodecane) were therefore chosen as solvents to suit the growth of the derivatives. In collaboration with the Max-Planck Institute for Coal Research, computations at the highest level were carried out using implicit and explicit solvent models to determine the influence of the solvents on the folding behavior. The computational and experimental results lead to the conclusion that an adhesion occurs through the solvent and that the “rigid rotors” of the diamondoid derivatives make an exclusive contribution to the entropy. In every study, the folded derivative is always preferred.Item type: Item , Vermarktungsstrategien für hessische Agrarprodukte nach der Agrarreform(2005) Kühl, Rainer W.; Herrmann, RolandVon der Europäischen Agrarreform geht neuer Wettbewerbsdruck auch auf hessische Erzeuger von Agrarprodukten sowie die hessischen Lebensmittelvermarkter aus. In diesem Beitrag werden zunächst marktstrategische Überlegungen dazu vorgestellt, inwieweit sich eher eine Strategie der Kosten- oder der Qualitätsführerschaft für hessische Betriebe eignet. Die Größenstruktur und die zunehmende Nachfrage der Verbraucher nach Frische und Lebensmittelsicherheit spricht eindeutig für Produktdifferenzierung und damit die Strategie der Qualitätsführerschaft. Die Analyse von Preis-, Mengen- und Wohlstandseffekten auf regionaler Ebene zeigt durchaus, dass Landwirte, Verarbeitungs- und Handelsunternehmen durch die Teilnahme an einem Qualitäts- und Herkunftssicherungsprogramm wie „Geprüfte Qualität – HESSEN“ gewinnen können. Diese Vorteile sind jedoch zwischen Betrieben unterschiedlich, und nicht für alle Betriebe bietet sich eine Teilnahme an. Außerdem ist ein hessisches Qualitäts- und Herkunftssicherungssystem aus hessischer Sicht besser zu bewerten als aus übergeordneter nationaler Sicht. Auf nationaler Ebene konkurrieren verschiedene Systeme dieser Art, und dies führt tendenziell zu übermäßiger Werbung auf gesamtwirtschaftlicher Ebene.