Willkommen bei JLUpub
JLUpub ist das institutionelle Repositorium der Justus-Liebig-Universität.
JLUpub bietet Mitgliedern und Angehörigen der Universität die Möglichkeit neben wissenschaftlichen Dokumenten auch Forschungsdaten elektronisch zu veröffentlichen und dauerhaft zugänglich zu machen. Alle Veröffentlichungen erhalten einen Digital Object Identifier (DOI) und werden über nationale und internationale Bibliothekskataloge sowie Suchmaschinen nachgewiesen und auffindbar.
Neue Veröffentlichungen:
Identifizierung einer synergistischen zytotoxischen Kombination metabolischer Inhibitoren auf Ovarialkarzinomzellen
(2024) Stengel, Julia
Beim Ovarialkarzinom handelt es sich um die häufigste tödliche Krebserkrankung bei Frauen nach dem Mammakarzinom. Insbesondere aufgrund der fehlenden Frühsymptome, der hohen Rezidivrate sowie therapierefraktärer Verläufe ist die kurative Therapie des Ovarialkarzinoms nach wie vor schwierig. Ziel dieser Studie war es daher, eine synergistische Kombination aus zwei metabolischen Inhibitoren zu identifizieren, die selektiv auf Krebszellen wirkt und diese anschließend zu charakterisieren. Dabei zeigte sich insbesondere die Kombination des LDHA-Inhibitors (R)-GNE-140 und des IDO1-Inhibitors BMS-986205 als vielversprechend, da die Kombination beider Inhibitoren auf KRASG12V/MYC Krebszellen eine synergistische Zytotoxizität aufwies. Initial zeigten sowohl die nicht onkogen transformierten Empty Vector Kontrollzellen als auch die durch Expression von KRASG12V/MYC transformierten Krebszellen eine Zunahme der Zellgröße nach Doppelbehandlung mit (R)-GNE-140 und BMS-986205, wohingegen weitere Experimente jedoch die selektive Induktion von Seneszenz in KRASG12V/MYC Krebszellen zeigten. Ebenso konnte nach Kombination beider Inhibitoren eine Akkumulation der KRASG12V/MYC Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus festgestellt werden. Sowohl in den Empty Vector Kontrollzellen, als auch in den KRASG12V/MYC Krebszellen, fiel nach der Doppelbehandlung ein vermehrtes Vorkommen von γH2A.X als Marker für DNA-Doppelstrangbrüche auf. Des Weiteren konnten in der elektronenmikroskopischen Betrachtung der KRASG12V/MYC Zellen nach der Doppelbehandlung mit (R)-GNE-140 und BMS-986205 morphologische Veränderungen der Mitochondrien in Bezug auf deren Größe, Form und Anzahl nachgewiesen werden. Dies galt auch für die Empty Vector Zellen, hier allerdings in wesentlich geringerem Ausmaß. Auch zeigte sich lediglich in den KRASG12V/MYC Zellen verglichen mit den Empty Vector Zellen nach der Doppelbehandlung ein deutlicher Anstieg von ROS-Leveln. Die gezeigten Effekte der genannten Doppelbehandlung auf KRASG12V/MYC Zellen ließen sich zum Teil auch auf weitere Krebszelllinien wie z.B. MCF-7 oder HT-29 Zellen übertragen. Einige weitere Zelllinien wie RPE-1 Zellen reagierten ebenfalls mit Seneszenz auf die Behandlung mit (R)-GNE-140 und BMS-986205, während beispielsweise in PC9 Zellen kein relevanter zytotoxischer Effekt nachweisbar war. Auch ließ sich die Akkumulation in der G2/M-Phase nach der genannten Doppelbehandlung in einigen weiteren Krebszelllinien wie HeLa oder SW620 Zellen zeigen. Bei der Kombination aus (R)-GNE-140 und BMS-986205 handelt es sich damit um eine neue, bislang nicht etablierte Kombination zweier metabolischer Inhibitoren, welche einen synergistischen zytotoxischen Effekt nicht nur auf KRASG12V/MYC Ovarialkarzinomzellen, sondern auch auf eine Reihe weiterer Krebszelllinien zeigt. Der synergistische Wirkmechanismus lässt sich vermutlich auf die fehlende gegenseitige Kompensation von Glykolyse und OXPHOS zurückführen. Der LDHA-Inhibitor (R)-GNE-140 inhibiert die Glykolyse, in Kombination mit BMS-986205 zeigte sich zusätzlich auch noch der Verlust mitochondrialer Cristae und somit in der Folge vermutlich auch eine Verringerung der oxidativen Phosphorylierung. Durch die gleichzeitige Inhibition von Glykolyse und OXPHOS kommt es in Folge des entstehenden zellulären Energiemangels sehr wahrscheinlich schlussendlich zur Induktion von Seneszenz.
Text-as-Data: Methodological Advances and Applications in Economics
(2024) Naboka-Krell, Viktoriia
This thesis focuses on text in various formats as a primary data source. One part of the thesis focuses on topic modelling as one of the well-established unsupervised techniques widely used to gain initial insights into the latent structures of a text collection. The papers in this section deal with aspects such as the impact of text preprocessing and sampling uncertainty of the results of topic modelling, as well as the identification of an optimal number of topics. Studies from the methodological part of this thesis draw attention to important aspects such as reliability and robustness of topic modelling results and provide practical recommendations for LDA applications.
The second part of this thesis deals with text-based indicators in an economic context. For example, one paper examines the relationships between scientific trends in publications in Germany and Poland and real economic indicators. Another paper focuses on the construction of economic policy uncertainty indices for three different countries based on news data. Finally, two papers deal with fiscal policy sentiment and disagreement about fiscal policy in Germany. Here, parliamentary debates in the German Bundestag are the main source for the construction of sentiment indices. Altogether, the results of the application part underline the usefulness of text-based methods for understanding economic dynamics and pave the way for future research in this area.
Synthesis and Characterisation of Novel 3-Chloropiperidine Derivatives as DNA Alkylating Agents
(2025) Kirchner, Michael
With the advent of the 21st century, an epidemiological transition occurs in most developed nations, in which infectious diseases are gradually superseded by noncommunicable diseases such as cardiovascular disease and the neoplastic diseases. With an estimated 19.3 million new cases of malign neoplasm in 2020, there is an ever more increasing desire for novel therapeutic compounds and methods in oncology. Surgery and radiotherapy had dominated this medical domain until the 1960s, when cure rates plateaued at about 33% due to the presence of heretofore underrated micrometastases. Using chemotherapy in combination with radiotherapy and surgery proved to be the best strategy to tackle these more advanced malign neoplasms. Consequently, different important classes of chemotherapeutics emerged over the years, including alkylating agents, platinating agents, topoisomerase inhibitors, antimetabolites, intercalating agents and taxanes, of which the alkylating agents represent the oldest class of clinically used chemotherapeutics.
The first documented therapeutic use of alkylating agents occurred in 1942, when Gilman and Phillips administered mechlorethamine, a structural derivative of sulfur mustard, to patients suffering from Hodgkin’s lymphoma. Even though the structure of DNA had yet to be elucidated by Franklin, Watson and Crick, Gilman and Phillips correctly proposed a mechanism considering alkylation of a vital cellular constituent. Over the years, scientists tried to develop milder and more selective analogues of the so called nitrogen mustards, which resulted in numerous compounds that are used clinically to this date, e.g. melphalan, chlorambucil and cyclophosphamide. The Göttlich group, inspired by nature, aimed to create simplified analogues of the naturally occurring nitrogen mustard 593A, an antibiotic with antineoplastic properties. Unlike previous synthetic nitrogen mustards, this compound features a 2-chloroethyl moiety confined in a piperidine ring, potentially offering a milder alternative to clinically used nitrogen mustards. The resulting bis-3-chloropiperidines and 3-chloropiperidines showed promising DNA alkylating capabilities, with certain derivatives being more active in cell studies towards the HCT-15 colon, the ovarian 2008 and the BxPC-3 pancreatic cancer cell line than reference compound chlorambucil.
This work aims to elucidate the structure-activity-relationship (SAR) with a special focus on the geminal disubstituent effect in the formation of bicyclic systems, which could yield milder drugs in the future. Thereby, we observed a linear correlation between the inner angle of the C5-substituents in the piperidine ring and the rate constant of aziridinium ion formation, which suggests the presence of a classical Thorpe-Ingold-effect instead of a Reactive-Rotamer-effect. We furthermore developed an efficient, electroorganic protocol for the synthesis of 3-chloropiperidines, which resembles a substantial improvement in atom economy compared to existing methods as stoichiometric amounts of conventional oxidants can be avoided in the cyclization step. Biological assays revealed that bis-3-chloropiperidines show activity against the parasitic trematode Schistosoma mansoni and resemble a novel scaffold that can be considered in anthelmintic drug discovery.
Untersuchung zur Relevanz von Calcium-Proteinen in der Pathogenese der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung
(2024) Uhl, Julia
Für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructiv pulmonary disease, COPD) gibt es bis dato keine Therapieoptionen, welche die Progression aufhalten bzw. die Erkrankung heilen könnten. Bei der COPD kommt es zu einer chronischen Inflammation der Atemwege, welche mit einer Destruktion der Alveolarsepten sowie mit bronchialem und pulmonal vaskulärem Remodeling einhergeht. Es können Akkumulation von Immunzellen, peribronchiale Fibrose, Hypertrophie submuköser Drüsen und Proliferation von bronchialen glatte Muskelzellen sowie eine Verdickung von Intima und Media der pulmonalen Gefäße und Proliferation von pulmonal-arterielle glatten Muskelzellen (PASMCs) beobachtet werden. In die Veränderungen sind sowohl Immunzellen, als auch alveolare und bronchiale Epithelzellen, bronchiale glatte Muskelzellen und PASMCs involviert. Die zellulären Veränderungen resultieren im klinischen Bild einer COPD mit Emphysem, Obstruktion der kleinen Atemwege und pulmonaler Hypertonie. Die komplexen Pathomechanismen der COPD sind bis dato noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Exposition mit Zigarettenrauch, welcher als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer COPD gilt, hat Einfluss auf die Aktivierung von Immunzellen, Sekretion von Zytokinen, Proliferation und Kontraktion einzelner Zelltypen. In diesen Prozessen spielt Ca2+ als ubiquitär vorkommender Botenstoff eine wichtige Rolle, weshalb in der vorliegenden Arbeit die Expression von Ca2+-Kanälen, mit besonderem Fokus auf die Familie der Transient- Rezeptor-Potential (TRP)-Kanäle sowie Ca2+-assoziierten Proteinen, untersucht wurde.
Dabei konnte in dieser Arbeit in COPD-Lungen eine verstärkte Expression von TRPC1, TRPC3, TRPC6, TRPV1, TRPV4 und TRPA1 beobachtet werden. TRPV1 und TRPA1 waren dabei auch im Lungengewebe von Rauchern verstärkt exprimiert. Außerdem zeigte sich eine erhöhte Expression der spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle (L-Typ 1.3 und T-Typ 3.2), der Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen und endoplasmatischen Retikulums (SERCA) und des Ca2+-aktivierbaren Ca2+-Kanalprotein (ORAI1 und ORAI3). Das stromale Interaktionsmolekül (STIM1 und STIM2) war in COPD-Lungen vermindert exprimiert, ebenso die Plasmamembran Ca2+-ATPasen (PMCA1 bis 4). Bei der weiteren Analyse Ca2+-assoziierter Proteine konnte eine verstärkte Phosphorylierung der untersuchten Proteinkinasen und der mit Proliferation assoziierten Proteine, der extrazellulär signalregulierten Kinase 1/2 (ERK1/2) und Cyclin D1 in Raucher- und COPD-Lungen beobachtet werden.
In der Analyse der Ca2+-Messungen konnte eine erhöhte absolute Ca2+-Konzentration in COPD-Lungen detektiert werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine 120-stündige Exposition von PASMCs mit Zigarettenrauch-Extrakt in Kombination mit einem sekundären Faktor (Hypoxie oder Epithelzellmedium) zu einer verstärkten Proliferation der Zellen führt.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die COPD mit einer Dysregulation verschiedener Ca2+-Kanäle sowie weiterer Ca2+-assoziierter Proteine im Lungengewebe assoziiert ist. Des Weiteren ist bei einigen Proteinen auch eine veränderte Regulation bei Rauchern zu beobachten, was auf einen Effekt des Zigarettenrauchs hindeutet. Um aus diesen Erkenntnissen neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, bedarf es jedoch noch weiterer Forschung.
The Situational Nature of Eating: An Exploration of Eating Situations and Their Relationship to Meat Consumption
(2024) Wowra, Patricia
This dissertation investigates eating situations and their relationship to dietary behaviors, particularly meat consumption. Meat consumption was chosen as an example of a dietary behavior in the context of a dual crisis of human and planetary health. The research is presented in a conceptual article followed by two empirical articles. The conceptual article lays the theoretical groundwork for the empirical studies by addressing key challenges in research on (eating) situations, elaborating a novel approach for defining, conceptualizing, and measuring eating situations. The first empirical article describes the most common eating situations during meals and examines how often individuals eat in the same situations (i.e., situational stability). The second empirical article specifically explores the relationship between eating situations and meat consumption.
The key insights and findings presented in this dissertation can be summarized briefly as follows. First, the conceptual article elaborates a comprehensive approach for researching eating situations. Based on a synthesis of previous efforts to define concepts in this field, the definition that I propose defines eating situations as comprised of combinations of various cues within multiple dimensions. Here I make the case for research to include both situational dimensions that are external to the individual (e.g., location) and internal (e.g., affect) and to confine its focus to concrete, brief, and dynamic dimensions rather than more abstract, longer-term, and static dimensions. To identify the dimensions that make up eating situations, I draw on and refine the taxonomy developed by Bisogni et al. (2007). Applying this taxonomy, the first empirical article finds that the most common breakfast situations comprise combinations of the dimensions “social”, “affect”, and “hunger”, whereas lunch and dinner situations are characterized by varying combinations of the dimensions “social”, “affect”, and (concurrent) “activity”. While indicating a moderately high level of situational stability regardless of the meal type, the findings show considerable variation among participants. The second empirical article finds that meat consumption is associated with multiple situational dimensions, specifically revealing that meat consumption is more likely if individuals eat meals in situations when they are hungry, together with others, and at noon or in the evening. This association is shown to be driven by situational rather than individual differences, suggesting, for example, that meat is more likely to be eaten when individuals are hungry regardless of their typical hunger levels.
In addition to providing a coherent definition and conceptualization of (eating) situations suitable for future research, this dissertation contributes specifically to our understanding of eating situations and their relationship to dietary behaviors in several ways. Key contributions include introducing and applying a novel approach for researching this important relationship by combining a taxonomy-based measurement of eating situations with a diary study. By focusing on multiple dimensions simultaneously, this approach provides a holistic perspective on situations. As a further contribution to research, I develop a new index to measure situational stability. By applying this approach to the case of meat consumption, I demonstrate the influences of eating situations on a behavior highly relevant to human and planetary health. These theoretical and empirical insights have significant implications for behavior intervention research, potentially increasing its effectiveness in promoting healthy and environmentally sustainable diets.