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Item type:Item, Evaluation von Cystatin C und Neutrophilengelatinase-assoziiertes Lipocalin als diagnostische Biomarker beim akuten Nierenversagen bei Patienten mit Transkatheter-Aortenklappenimplantation(2024) John, EmanuelDie degenerative Aortenklappenstenose (AS) verläuft chronisch-progredient und ist bei älteren Patienten das Herzklappenvitium mit der höchsten Prävalenz. Für multimorbide Patienten ist der chirurgische Aortenklappenersatz mit einem hohen OP-Risiko verbunden. Die Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) wurde primär für Patienten mit einem sehr hohem OP-Risiko entwickelt, konnte sich aber im letzten Jahrzehnt als Standardverfahren auch bei Patientin mit mittlerem OP-Risiko durchsetzen. Das akute Nierenversagen (ANV) ist eine der häufigsten Komplikationen nach einer TAVI. Dabei ist es nicht nur aufgrund seiner Häufigkeit von entscheidender Bedeutung. Vielmehr erhöht ein ANV nach TAVI das Mortalitätsrisiko massiv. Eine möglichst frühzeitige Identifizierung der Patienten, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines ANV, ist deshalb von großer klinischer Bedeutung. Zur Beurteilung der Nierenfunktion findet, neben der Diuresemenge, momentan vor Allem das Serumkreatinin als Biomarker Anwendung. Aufgrund seiner Abhängigkeit von der Muskelmasse und seinem zunächst nur langsamen Anstieg im ANV, weist das Serumkreatinin jedoch auch einige Schwächen in seiner Funktion als Marker der Nierenfunktion auf. Ziel dieser Arbeit war es deshalb die Biomarker Cystatin C und NGAL als Marker der Nierenfunktion und bezüglich ihres prognostischen Wertes bei TAVI Patienten zu evaluieren. Hierzu wurden 483 TAVI-Patienten in die Studie eingeschlossen. Einziges Ausschlusskriterium war eine fehlende Einwilligung. Blutentnahmen erfolgten präoperativ zur Bestimmung der Baselinewerte sowie 4h, 24h, 48h und 72h postoperativ. Die Blutproben wurden umgehend verarbeitet und bei -80°C eingefroren. Die Klassifikation des ANV erfolgte gemäß den VARC-2-Kriterien. 110 Patienten (22,8%) entwickelten postoperativ ein ANV. 52 (47,3%) davon eine ANV Stadium I, 27 (24,5%) ein ANV Stadium II und 31 (28,2%) ein ANV Stadium III. Dabei zeigten sich signifikante maximale Konzentrationsunterschiede für Kreatinin, NGAL und Cystatin C zwischen der ANV-Gruppe und der Kontrollgruppe: Kreatinin 1.94 ± 0.67 mg/dL vs. 1.08 ± 0.24 mg/dL (p<0.0001), NGAL 129 ± 122 ng/mL vs. 52 ± 72 ng/mL (p<0.0001) und Cystatin C 0.58 ± 0.53 mg/L vs. 0.15 ± 0.39 mg/L (p<0.0001). Somit geben sowohl Cystatin C als auch NGAL die Dynamik eines ANV gut wieder. Dabei scheinen sich die Cystatin C Konzentrationsunterschiede besser zur Differenzierung zwischen den ANV Stadien zu eignen, da sich anhand ihrer auch ein ANV Stadium 3 abbilden lies. Das Risiko für die 30-Tages-Mortalität versiebenfachte sich durch ein ANV (OR 7,5; p<0,0001) und das Risiko für die 1-Jahres-Mortalität verdreifachte sich (HR 3,3; p<0,0001). Wir konnten somit aufzeigen, dass ein ANV nach TAVI das Mortalitätsrisiko massiv erhöht. Cystatin C und NGAL könnten eine wichtige Rolle bei der frühen Diagnose und der Verlaufskontrolle eines ANV spielen. Verglichen mit NGAL könnte sich Cystatin C dabei besser eignen, da sich auf Grundlage seiner Konzentrationsunterschiede die ANV Stadien besser abbilden lassen.Item type:Item, Funktionelle Untersuchungen zur Rolle von SOCS1-Mutationen bei der Entstehung des Hodgkin-Lymphoms(2025) Stecki, JuliaDie Pathogenese des Hodgkin-Lymphoms ist komplex und schließt mehrere Faktoren auf verschiedenen Ebenen ein. Dazu gehören unter anderem verschiedene somatische Mutationen und genetische Läsionen, welche Signalwege, wie den JAK/STAT Signalweg, betreffen. Mutationen, die den negativen Feedbackregulator SOCS1 betreffen kommen häufig vor und sind ebenfalls relevant in der Pathogenese des Hodgkin Lymphoms. Weitere Faktoren betreffen die Interaktion der HRS-Zellen mit der Mikroumgebung und die Abstammung dieser von Keimzentrums-B-Zellen. Bislang konnten viele pathogenetische Faktoren ermittelt werden, allerdings ist die Biologie des Hodgkin-Lymphoms noch nicht vollständig erschlossen. Bereits vorangegangene Arbeiten verweisen auf die pathogenetische Bedeutung des JAK/STAT-Signalweges und insbesondere der pathogenetischen Rolle von SOCS1 im Hodgkin-Lymphom. Ziel dieser Arbeit war es die funktionelle Rolle von wtSOCS1 und verschiedener SOCS1 Mutationsvarianten im Hodgkin-Lymphom und im Burkitt-Lymphom zu untersuchen. Hierfür wurden SOCS1-Überexpressions- und Knockoutexperimente in Hodgkin- und Burkitt-Zelllinienzellen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass SOCS1 funktionell als Tumorsuppressor wirkt und die Toxizität durch SOCS1-Überexpression zum einen vom zellulären Kontext und zum anderem vom Mutationsstatus der Zelllinie abhängt. Nach Überexpression von SOCS1 und der Mutationsvarianten in der HL-Zelllinie L-1236, die eine biallelische SOCS1 Mutation besitzt, konnte ein toxischer Effekt, abhängig von der Mutationsvariante, beobachtet werden. In der HL-Zelllinie KM-H2, die keine SOCS1-Mutation aufweist, und in den Burkitt-Zelllinien konnten keine toxischen Effekte beobachtet werden. Zusätzlich weisen diese Beobachtungen darauf hin, dass sich die Zelllinie L-1236 womöglich als Modellsystem zur Detektion von deleterious-SOCS1-Mutationsvarianten eignet. Die Beobachtungen aus den SOCS1-Überexpressions- und Knockoutexperimente mit den BL-Zelllinienzellen deuten auf die fehlende Abhängigkeit von SOCS1 in der Pathogenese dieser Entität hin. Aufbauend auf diesen Beobachtungen könnten künftig weitere funktionelle Interaktionen und die Auswirkung von SOCS1 auf andere Signalwege und zelluläre Prozesse untersucht werden, um eine Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze im Hodgkin-Lymphom zu schaffen und womöglich SOCS1 als möglichen Biomarker in der Therapie einzusetzen.Item type:Item, Validation of handheld spirometry in Interstitial Lung Diseases (ILD) as part of the European ILD Registry (eurILDreg)(2026) Claas, LaurenzBackground: Interstitial lung diseases (ILD) are a heterogeneous group of diseases characterized by frequent irreversible destruction of the alveolar structure in the lungs. ILDs are often progressive in nature, leading to an incremental worsening of dyspnoea, reduced exercise tolerance, and a reduction in the quality of life over time. Despite novel treatment approaches, most forms are severely life-limiting, and the course of the disease is highly disparate, rendering current monitoring regimes for ILDs inadequate. While regular spirometry monitoring is the standard approach for tracking disease progression, handheld monitoring has been shown to cater more effectively to the variable progression of ILDs. This study aimed to validate mobile over-App handheld spirometry and home monitoring to effectively monitor lung function in ILDs. Using a novel artificial intelligence (ArtiQ) based algorithm, lung function data was assessed in real time, providing immediate feedback on measurement quality. Patient adherence, correlation to established on-site spirometry measurements, and longitudinal FVC changes were evaluated in a European multi-center study as part of the European ILD Registry (eurILDreg). Results: Data from 59 eurILDreg patients who provided consent for handheld monitoring were considered. Weekly adherence for handheld monitoring decreased to 81.1% and 73.5% after 3 months, 52.0% and 45.5% after 6 months and 36.8% and 29.4% at 12 months for handheld spirometry and exercise testing respectively. Correlation to on-site FVC was calculated at r=0.90 (p<0.001), reliability at 0.89 (p<0.001) and agreement with a bias of -0.177 L (upper/ lower limit 0.712 L and -1.067 L respectively). Correlation to on-site FEV1 was calculated at r=0.87 (p<0.001), reliability at 0.77 (p<0.001) and agreement with a bias of -0.373 L (upper/ lower limit 0.395 L and -1.142 L respectively). Direction of longitudinal FVC change was corroborated between handheld and on-site spirometry in 60% of cases (t= - 0.912, p=0.386, 95% CI: - 6.00ml/week to 2.60 ml/week). Conclusions: We reported acceptable and comparable adherence pattern to previous studies when adjusted for the methodology. Similarly, agreement and correlation with current state of the art spirometry supports its use, a testament to the value of employing ArtiQ algorithms. Also, our novel approach regarding ArtiQ gave substantial insight into the direction of home monitoring for detecting disease progression and AEs whilst integrating well with the current gap of literature.Item type:Item, Comparative analysis of Cedar virus entry and antiviral innate immune responses in human, porcine, and fruit bat cell culture systems(2026) Lenhard, LeaHenipaviruses, such as Hendra virus (HeV) and Nipah virus (NiV), are emerging threats to global public health and are currently listed on the WHO Blueprint list of epidemic threats, which require immediate research and development efforts. Their high pathogenicity and ability to inhibit the host’s innate immune response complicate research into antiviral drugs and vaccines. The discovery and isolation of the first non-pathogenic henipavirus, Cedar virus (CedV), from black flying foxes in Australia has created new possibilities for henipavirus research under low biosafety conditions. Although CedV’s low virulence has been demonstrated in animal trials and some cell culture experiments, the mechanisms by which CedV enters the cells of its natural host, fruit bats, and whether such infection activates innate immune responses and cellular stress remain poorly understood. This project sheds light on the receptors used by CedV to enter the cells of Egyptian rousette bats, as well as the innate immune processes and cytopathic effects that follow the infection of different epithelial cell lines.Item type:Item, Einfluss von Anthocyanen und ihrer Metabolite auf die Migration und die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms in kanzerogenen Zellen(2024) Behrendt, InkenAnthocyanen wird ein hohes gesundheitsförderndes Potenzial zugeschrieben. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit nativer Anthocyane relativ gering. Nur etwa 1-2 % der über die Nahrung aufgenommenen Anthocyane gelangen unverändert in den systemischen Kreislauf, da sie sowohl im Gastrointestinaltrakt als auch in der Leber intensiv metabolisiert werden. Dabei entsteht eine Vielzahl an phenolischen Metaboliten, die vermutlich in einem höheren Ausmaß zur biologischen Wirksamkeit der Anthocyane beitragen als die nativen Verbindungen selbst. Ziel dieser Dissertation war es daher, das anti-migratorische und anti-inflammatorische Potenzial von Anthocyanen sowie deren Metaboliten in kanzerogenen Zellen zu untersuchen. Da Tumorerkrankungen die zweithäufigste Todesursache in Deutschland darstellen und mehr als 90 % aller tumorbedingten Sterbefälle auf Metastasen zurückzuführen sind, stellt die Inhibierung der Metastasierung einen wichtigen therapeutischen Ansatzpunkt dar. Daher wurde, im ersten Teil dieser Dissertation, mithilfe von in vitro-Migrationsmodellen (Boyden Kammer), der Einfluss physiologischer Anthocyan- und Metabolit-Konzentrationen auf das Migrationspotenzial kanzerogener Zellen untersucht. Da Zelladhäsionsmoleküle eine wichtige Rolle für die Tumoradhäsion und -migration spielen, wurde ebenfalls untersucht, inwiefern die Expression dieser durch Anthocyane sowie deren Metabolite beeinflusst wird. Dazu wurde die Expression der Zelladhäsionsmoleküle auf den Tumor- und Endothelzellen durchflusszytometrisch analysiert. Dabei zeigte sich, dass die nach 4-wöchiger Intervention mit einem Anthocyan-reichen Trauben-/Heidelbeersaft aus dem Plasma gesunder Probanden isolierten Anthocyane sowie deren Metabolite, in physiologischen Konzentrationen, in vitro die Migration von Kolonkarzinom- und Pankreaskarzinomzellen (HT-29 und PANC-1) hemmen. Dabei gingen die für PANC-1 beobachteten anti-migratorischen Effekten mit einer verminderten ICAM-1 sowie Integrin-β1 Expression auf den Pankreaskarzinomzellen einher. Da die Tumorzelladhäsion neben der Integrin-Liganden-Interaktion auch durch Wachstumsfaktoren und Zytokine, die von den Tumorzellen sekretiert werden, beeinflusst wird, wurde zudem der Einfluss von Anthocyanen und ihrer Metabolite auf die CytoMix (TNF-α, IL-1β und VEGF)-stimulierte Expression der Zelladhäsionsmoleküle auf den Endothelzellen untersucht. Dabei konnte die CytoMix-induzierte ICAM-1 Expression durch aus dem Plasma isolierte Anthocyane sowie deren Metabolite signifikant gehemmt werden. Zudem waren die aus dem Plasma isolierten Anthocyane sowie deren Metabolite in der Lage die Aktivierung des NFκB- und FAK-SFK-Signalwegs, sowohl in PANC-1 als auch in CytoMix-stimulierten HUVECs, zu hemmen und so wiederum die Adhäsion der Tumorzellen an das Endothel wie auch die transendotheliale Migration zu beeinflussen. Zudem wurde die Migration von HT-29 Zellen durch Koinkubation mit dem Chemotherapeutikum 5-FU und aus dem Plasma isolierter Anthocyane sowie deren Metabolite stärker gehemmt als durch 5-FU allein. Allerdings ist die klinische Relevanz dieser in vitro-Ergebnisse unklar. Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen die häufigste Todesursache in Deutschland dar. Charakteristisch für diese vaskulären Erkrankungen ist eine chronische, niedrig-gradige Inflammation, die häufig mit Übergewicht und Adipositas assoziiert ist. Dabei scheint, auf mechanistischer Ebene, eine übermäßige Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms zur Entstehung der LGI beizutragen. Die kanonische Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms erfolgt typischerweise in zwei Schritten. Während der erste Schritt (Priming) eine gesteigerte Transkription der Inflammasom-Komponenten NLRP3 und pro-IL-1β bewirkt, induziert die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms die autoproteolytische Aktivierung der pro-Caspase-1, welche die Reifung der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 katalysiert. Die Freisetzung dieser Zytokine führt zur Aktivierung weiterer Immunzellen und so zu einer sich potenzierenden inflammatorischen Antwort. Somit stellt die Inhibierung dieses inflammatorischen Geschehens einen wichtigen präventiven Ansatzpunkt dar, um der LGI und der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen in einem sehr frühen sub-klinischen Stadium präventiv entgegenzuwirken. Daher wurde, im zweiten Teil dieser Dissertation, der Einfluss von Anthocyanen und ihrer Metabolite auf die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms in humanen Monozyten untersucht. Dazu wurden monozytäre THP-1 Zellen zunächst mit LPS stimuliert (Priming) und/oder die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms mit Nigericin induziert. Hierbei zeigte sich, dass die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms in THP-1 Monozyten durch Präinkubation mit dem Anthocyan-reichen Trauben-/Heidelbeerextrakt gehemmt wird. Dabei war die verminderte IL-1β und IL-18 Sekretion vor allem auf die signifikante Hemmung der Caspase-1-Aktivität zurückzuführen. Zudem wurde die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms und somit die Sekretion von IL-1β und Il-18 durch Präinkubation mit dem Plasmametaboliten 2,4,6-Trihydroxybenzaldehyd signifikant gehemmt. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass Anthocyane als auch deren Metabolite in der Lage sind die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms in THP-1 Monozyten zu hemmen. Dies könnte sich positiv auf das inflammatorische Geschehen auswirken und somit der Entstehung inflammatorischer Erkrankungen, insbesondere kardiovaskulären Erkrankungen, präventiv entgegenwirken. Allerdings sollte die physiologische Relevanz der Ergebnisse zukünftig durch klinische Studien bestätigt werden.