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Neue Veröffentlichungen:
Association of air pollution and mortality in individuals with high cardiovascular risk
(2024) Maitra, Rebecca Anjuli
Background and Aim: Non-communicable diseases, e.g. cardiovascular diseases, are among the leading causes of mortality worldwide. Well-established risk scores, such as the ESC SCORE 2 (European Society of Cardiology Systematic COronary Risk Evaluation) are used to predict the onset of cardiovascular disease and mortality. However, they consider patient intrinsic risk factors, e.g. smoking but not extrinsic risk factors like air pollution. Yet, there is extensive evidence for an unfavourable associa tion between air pollution exposure and cardiovascular and other mortality. This dissertation aims to explore the time-dependent association between the extrinsic risk factor air pollution and mortality in a population with pre-existing cardiovascular risk factors in Hesse, Germany. Moreover, it explores the utility of considering air pollution and socioeconomic status in mortality risk prediction, compared to existing risk scores.
Methods and results: Between 2010 and 2019, patients (N = 4610, 32% female, median age 69 years) scheduled for coronary angiography were enrolled in a prospective registry cohort at a certified German centre for cardiovascular research. Mortality was the outcome variable (1122 registered deaths). Air pollution data were retrieved from the Hessian State Agency for Nature Conservation, Environment and Geology (HLNUG) and assigned to patients according to postcode information. Air pollution markers of interest were: carbon monoxide (CO), nitrogen monoxide (NO), nitrogen dioxide (NO2), ozone (O3), particulate matter (PM10 and PM2.5 with an aerodynamic diameter of <10µm and <2.5µm, respectively) and sulphur dioxide (SO2). Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis was conducted to identify the time period with the highest prognostic importance of air pollution exposure for its association with mortality within the range of 3 years prior to study enrolment. Exposure time periods with the highest prognostic ability varied for respective air pollution markers (CO [3 days], O3 [348 days], PM10 [232 days], PM2.5 [402 days], NO [1077 days], NO2 [1014 days], SO2 [1058 days]). Mean air pollution exposure concentrations for time periods of maximum predictive power were then each analysed in multivariate logistic regression models, with single air pollution markers. In these single air pollution marker models, adding NO, NO2, PM10, PM2.5, SO2 but not CO and O3 to a model including the ESC SCORE 2 variables, could significantly improve a models’ mortality prediction power. There was no significant benefit of adding purchasing power as an explanatory variable.
Conclusion: The findings of this dissertation indicate that considering air pollution exposure in mortality risk prediction for individuals with cardiovascular burden is likely to enhance mortality risk estimation and should be subject to further research.
Der Einfluss einer fünftägigen Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (IVIg) auf die Konzentration und Expression von B-Zell aktivierender Faktor (BAFF) sowie Proliferation-induzierender Ligand (APRIL) und die Expression der BAFF-Rezeptoren im Blut von Patienten mit Myasthenia gravis und Immunneuropathien
(2024) Spreunat, Anne-Teresa Juliane
Bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen spielen verschiedene Faktoren eine Rolle: die genetische Prädisposition, Umgebungsfaktoren als potentielle Trigger und mögliche regulatorische Störungen innerhalb des Immunsystems. Die B-Zell-aktivierenden Faktoren BAFF und APRIL sind an der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen beteiligt. Sie werden vorrangig von Monozyten, Makrophagen, Dendritischen Zellen und T-Zellen gebildet und binden an die Rezeptoren BAFF-R, BCMA und TACI, die hauptsächlich auf B-Zellen unterschiedlicher Entwicklungsstufen exprimiert werden. Bei einigen Autoimmunerkrankungen konnten BAFF-Inhibitoren zu einer Besserung führen.
In der vorliegenden Studie wurde Blut von Patienten mit Myasthenia gravis und Immunneuropathien vor, während und nach der fünftägigen Therapie mit IVIg hinsichtlich der BAFF- und APRIL-Spiegel im Serum, der Expression beider Zytokine auf und in Monozyten und der Rezeptorexpression von BAFF-R, BCMA und TACI auf B-Zellen untersucht. Die Bestimmung der BAFF- und APRIL-Serumkonzentrationen erfolgte mittels ELISA. Die extrazelluläre und/oder intrazelluläre Expression von BAFF, APRIL und deren Rezeptoren wurde durchflusszytometrisch bestimmt.
Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den basalen BAFF- und APRIL-Serumspiegeln der Patienten im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen. Allerdings war die Expression von APRIL in Monozyten bei beiden Patientengruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich erhöht. Der Einfluss von IVIg auf die Serumkonzentrationen von BAFF und APRIL war uneinheitlich. Es zeigte sich jedoch, dass ein gutes Ansprechen auf IVIg in der Gesamtpatientengruppe mit einer Reduktion des BAFF-Serumspiegels einhergeht. IVIg hatte keinen Einfluss auf die Expression der BAFF- und APRIL-Rezeptoren auf B-Zellen.
Die vorgestellten Ergebnisse sprechen dafür, dass eine Fehlregulation von BAFF und APRIL in der Pathogenese der Immunneuropathien und der Myasthenia gravis eine Rolle zu spielen scheint. Zudem fand sich ein inhibitorischer Effekt der IVIg auf die BAFF-Freisetzung bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die Therapie. Dieser legt damit einen weiteren Wirkmechanismus von IVIg bei neurologischen Autoimmunerkrankungen nahe.
Einfluss von Entlastungskraniektomien und Durotomien auf eine artifizielle intrakranielle Hypertension am Katzenkadaver
(2025) Taube, André
Traumatische Verletzungen sind ein häufiger Vorstellungsgrund von Notfallpatienten in der Kleintiermedizin. Neurologische Ausfälle, die ursächlich mit einer intrakraniellen Hypertension zusammenhängen können, haben sich in diesen Fällen als negativer prognostischer Faktor erwiesen. Auch bei anderen Erkrankungen (z.B. intrakraniellen Neoplasien, Entzündungen) wirken sich Befunde, die für einen erhöhten intrakraniellen Druck sprechen, negativ auf den Behandlungserfolg aus.
In der Humanmedizin existieren Richtlinien für die Behandlung von Patienten mit Schädel-Hirn-Traumata und intrakranieller Hypertension. In der Tiermedizin existieren beim lebenden Patienten häufig nur einzelne Fallberichte oder kleine Fallserien, die den Effekt verschiedener Therapieoptionen auf den intrakraniellen Druck darstellen. Isolierte Effekte chirurgischer Maßnahmen, wie die Entlastungskraniektomie und Durotomie sowie die benötigte Fläche der Kraniektomie sind bisher wenig erforscht. Über die klare Ursache-Wirkungsbeziehung dieser Maßnahmen auf den intrakraniellen Druck ist bei Katzen und Hunden zum aktuellen Zeitpunkt wenig bekannt.
Die evidenzbasierte Therapie eines Schädel-Hirn-Traumas in der Kleintiermedizin ist trotz der hohen Prävalenz aufgrund des Mangels an klinischen Studien in diesem Bereich zum aktuellen Zeitpunkt nicht möglich. Ein Großteil der therapeutischen Maßnahmen wird häufig direkt aus Richtlinien der Humanmedizin übernommen. Vor diesem Hintergrund werden zwar viele Maßnahmen in der Literatur empfohlen, jedoch mangelt es häufig an detaillierten Anweisungen zur Durchführung dieser Maßnahmen und deren Einfluss auf den Therapieerfolg. Diese Kadaverstudie soll eine Grundlage an Informationen über die praktische Durchführung einer Kraniektomie und Durotomie bei Katzen liefern. Dabei sollte ein Fokus auf die Fläche der Kraniektomie sowie die Technik der Durotomie gelegt werden und der direkte Einfluss dieser Maßnahmen auf den intrakraniellen Druck festgestellt werden. An 19 verstorbenen oder euthanasierten, mesozephalen Katzen ohne Hinweis auf intrakranielle Erkrankung wurde eine Kadaverstudie durchgeführt. Der intrakranielle Druck wurde mittels Dehnungsstreifen-Drucksensor direkt gemessen. Durch Einbringen und Inflation eines Ballonkatheters in die Schädelhöhle auf Höhe der Mittellinie wurde eine artifizielle intrakranielle Hypertension von 20 mmHg erzeugt. Anschließend wurden eine schrittweise Kraniektomie und Durotomie durchgeführt, um den Einfluss der Kraniektomiegröße und der Durotomietechnik auf den intrakraniellen Druck festzustellen. Wenn bereits eine Kraniektomie von < 400 mm² zu einem Druckabfall von ≥ 10 mmHg führte, wurde eine schrittweise Durotomie durchgeführt (Kriterium 1). Wenn die Kraniektomie bereits auf 400 mm² erweitert wurde und dennoch kein Druckabfall von ≥ 10 mmHg zu diesem Zeitpunkt messbar war, wurde die Durotomie ebenfalls durchgeführt (Kriterium 2). Wenn auch hierdurch kein Abfall des intrakraniellen Drucks um ≥ 10 mmHg erreicht wurde, wurde die Kraniektomiefläche so lange erweitert, bis dieser Zielwert erreicht wurde. Die Durotomie erfolgte bei allen Versuchen schrittweise durch drei vertikale Einschnitte (Durotomieschritt 1-3) der Dura mater und einem anschließenden horizontalen Einschnitt (Durotomieschritt 4).
Um einen Druckabfall um 10 mmHg zu erreichen, war eine Kraniektomiefläche von 313,61 ± 164,75 mm² notwendig. Dieser Druckabfall konnte bei 13 von 19 Versuchen alleine durch die Durchführung einer Kraniektomie erreicht werden (Kriterium 1). Bei fünf der Versuche war eine zusätzliche Durotomie notwendig, um einen Druckabfall von 10 mmHg zu erreichen (Kriterium 2). Bei einem Versuch war neben der Durotomie eine anschließende Erweiterung der Kraniektomie notwendig. Ein Bonferroni-korrigierter post-hoc-Test zeigte signifikante Unterschiede im intrakraniellen Druck zwischen den Durotomieschritten, insbesondere zwischen Schritt 0 und 4 (p < 0,0001; Druckdifferenz = 5,57 mmHg). Eine starke negative Korrelation zwischen der Kraniektomiefläche und dem intrakraniellen Druck wurde mit Spearmans ρ = .608 (p < .0001) bei 17 von 18 Versuchen festgestellt, wobei in einem Versuch eine ungewöhnlich starke positive Korrelation (ρ = .959, p < .0001) auftrat.
In diesem Experiment wurde gezeigt, dass bei Entlastungskraniektomien an Katzen eine großzügige Kraniektomiefläche im Verhältnis zum gesamten Neurokranium erforderlich ist, um einen effektiven intrakraniellen Druckabfall zu erzielen. Selbst bei vergleichsweise niedrigem Ausgangsdruck im Vergleich zu akuten intrakraniellen Hypertensionen im klinischen Kontext war teilweise eine Durotomie notwendig, um den gewünschten Druckabfall zu erreichen. Die rostrotentorielle Kraniektomie erwies sich aufgrund ihrer einfachen Zugänglichkeit und ausreichenden Fläche als geeignete Lokalisation. Die Ergebnisse legen die Bedeutung der Durotomie als integralen Bestandteil der Entlastungskraniektomie nahe. Es werden jedoch weitere Studien mit praxisnäheren operativen Zugängen und rekonstruktiven Operationstechniken benötigt, bevor diese Erkenntnisse am lebenden Patienten angewendet werden können. Die Studie bietet eine Grundlage für künftige Versuche, insbesondere für Kadaverstudien, um die Effekte von Kraniektomie und Durotomie bei verschiedenen Ausgangsdrücken zu identifizieren und die optimale Kombination für unterschiedliche Krankheitsbilder zu ermitteln. Trotz der Einschränkungen in der direkten Übertragbarkeit auf lebende Patienten, liefert die Studie wertvolle Einblicke, die die Planung künftiger experimenteller Untersuchungen und potenzieller chirurgischer Eingriffe erleichtern können.
TRH-Stimulationstests bei mindestens 15 Jahre alten Pferden und Ponys sowie nach Placebo-kontrollierter Therapie mit Pergolid
(2025) Taube, Mareike
Der TRH-Stimulationstest wird zur Diagnostik der Pituitary Pars intermedia Dysfunction (PPID) genutzt und üblicherweise mit 1 mg TRH pro Pferd (entspricht 2 μg/kg bei 500 kg KGW) dosiert. Das Hauptziel dieser Studie war es, die ACTH-Ausschüttungen nach 0,5 bzw. 2 μg/kg TRH bei mindestens 15 Jahre alten Pferden und Ponys zu vergleichen (TRH- Dosisvergleich). In einem weiteren Schritt sollte – Placebo-kontrolliert - der Effekt einer vier- bis sechswöchigen Therapie mit Pergolid auf die Ergebnisse des TRH- Stimulationstests untersucht werden (Therapiestudie).
An der prospektiven, randomisierten Cross-over-Dosisvergleich-Studie haben 18 Pferde und Ponys (19,9 ± 4,1 Jahre) teilgenommen. Als Einschlusskriterium galt ein Mindestalter von 15 Jahren. Alle erhielten 0,5 und 2,0 μg/kg TRH (TRH Ferring, Kiel) intravenös in randomisierter Reihenfolge und mit einer Wash-out-Phase von 10-14 Tagen. Die ACTH-Messungen erfolgten direkt vor (0) und 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120 Minuten nach TRH-Injektion. Für die Statistik wurde ein linear gemischtes Modell mit den fixen Effekten „Sequenz“ (0,5/2 oder 2/0,5), „Periode“ (erste oder zweite TRH Gabe) sowie „TRH-Dosis“ (0,5 oder 2,0 μg/kg) und mit dem Zufallseffekt „Individuum“ gewählt. Als Hauptzielparameter wurden die Flächen unter den ACTH-Kurven (Areas under the curves, AUCs) von 0 bis 120 Minuten nach TRH-Injektion berechnet. Zudem wurden die ACTH-Werte zu den Zeitpunkten 0, 10 und 30 Minuten nach TRH sowie die Maximalwerte und der Zeitpunkt ihres Auftretens auf signifikante Unterschiede geprüft.
Im Dosisvergleich zwischen 0,5 und 2 μg/kg TRH ergaben sich keine signifikanten Unterschiede der ACTH-AUCs, Basal-, Zehnminuten- und Maximalwerte. Allerdings wiesen die ACTH-Dreißigminutenwerte nach 0,5 μg/kg TRH eine hochsignifikante Reduktion auf (p = 0,0005). Es wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Sequenz und Periode festgestellt.
Somit erscheinen 0,5 μg/kg TRH ausreichend für die PPID-Diagnostik bei Verwendung der ACTH-Zehnminutenwerte. Allerdings gab es in den Medianen eine Tendenz zu niedrigeren Werten nach der geringeren TRH-Dosis. Für die Diagnosestellung mittels ACTH-Dreißigminutenwerten sollte die TRH-Dosierung von 0,5 μg/kg grundsätzlich nicht angewandt werden, da dies falsch zu niedrige Ergebnisse ergeben kann.
Auf Grundlage ihrer Ergebnisse im TRH-Dosisvergleichstest mit 2 μg/kg TRH nahmen 13 Probanden (19,8 ± 4,5 Jahre) an der prospektiven, Placebo-kontrollierten Therapiestudie teil. Als Einschlusskriterium musste ein ACTH-Wert 10 Minuten nach 2 μg/kg TRH von mindestens 100 pg/ml vorliegen. Die Pferde lagen also entsprechend der Empfehlungen der Equine Endocrinology Group (2023) hinsichtlich ihres PPID-Status entweder in der Interpretive Zone oder in der Kategorie PPID likely. Die Probanden erhielten zunächst vier bis sechs Wochen ein Placebo und danach für den gleichen Zeitraum den zugelassenen Wirkstoff Pergolid in der empfohlenen Dosis von 2 μg/kg. Jeweils nach der Placebo- bzw. Pergolidgabe wurden erneute TRH-Stimulationstests mit der TRH-Dosierung von 2 μg/kg durchgeführt. Für die statistischen Berechnungen erfolgte ein t-Test für gepaarte Stichproben. Es wurden die ACTH-AUCs sowie die ACTH- Werte zum Zeitpunkt 0, 10 und 30 Minuten nach TRH, die Maximalwerte und der Zeitpunkt ihres Auftretens nach Placebo- und Pergolidgabe verglichen. Des Weiteren wurden die Ergebnisse nach dem initialen TRH-Test mit jenen nach Placebo- bzw. Pergolidgabe auf signifikante Unterschiede geprüft.
Trotz Therapie mit Pergolid ergaben sich beim Vergleich der ACTH-Werte (post Placebo mit post Pergolid, initial mit post Pergolid sowie initial mit post Placebo) ganz überwiegend keine signifikanten Unterschiede. Lediglich bei den ACTH- Zehnminutenwerten zeigten sich signifikant (p = 0,04) niedrigere Werte nach Placebo (log10_ACTH10 min: 2,39 ± 0,31 pg/ml) als initial (log10_ACTH10 min: 2,47 ± 0,25 pg/ml).
In anderen Studien konnten positive Effekte des Pergolids vor allem auf erhöhte basale ACTH-Konzentrationen bei an PPID erkrankten Pferden gezeigt werden. Auch 5 der 13 eigenen Probanden erreichten eine bessere PPID-Kategorie, wenn ihr ACTH- Zehnminutenwert ausgewertet wurde. Die fehlenden signifikant niedrigeren, durch TRH stimulierten ACTH-Werte nach der vier- bis sechswöchigen Pergolidgabe führen dazu, dass eine Therapiekontrolle oder Pergoliddosisanpassung anhand der Ergebnisse des TRH-Stimulationstests nicht sinnvoll erscheint.
Martingale-Transformations of Point-Processes and their Applications
(2024) Gröber, Lukas
Non-negative martingales represent an important aspect of process the- ory. The main contribution of this thesis is to present methods to transform a general point process N, characterized by its conditional intensity λ, into a process that satisfies the properties of a non-negative martingale. The resulting systems allow the development of techniques for the investigation of statistical problems.
Historically, martingale transformations have been studied for the first time with respect to Ito processes. In this case, where the triggering process is a Brownian motion, a backward heat equation must be solved. This theory has evolved successfully over several decades and can now be formulated in a generalized form for semimartingales.
In the present work, these results are used, among other things, to generalize martingales that are already known in connection with the empirical distribution function. Within this approach, various solutions arise, whose associated processes exhibit different characteristics. This allows us to have a natural access to the class of Poisson-Charlier functions as a solution to the differential equation for the case of a Poisson process. The Poisson-Charlier functions are further generalized in a subsequent step for more general point processes. To generate non-negative martingales, we also make use of the integral representation for martingales by imposing characteristic properties on the generating predictable processes.
Historically, martingale transformations have been studied for the first time with respect to Ito processes. In this case, where the triggering process is a Brownian motion, a backward heat equation must be solved. This theory has evolved successfully over several decades and can now be formulated in a generalized form for semimartingales.
In the present work, these results are used, among other things, to generalize martingales that are already known in connection with the empirical distribution function. Within this approach, various solutions arise, whose associated processes exhibit different characteristics. This allows us to have a natural access to the class of Poisson-Charlier functions as a solution to the differential equation for the case of a Poisson process. The Poisson-Charlier functions are further generalized in a subsequent step for more general point processes. To generate non-negative martingales, we also make use of the integral representation for martingales by imposing characteristic properties on the generating predictable processes.