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Überlebenszeitanalyse von implantatgetragenen Suprakonstruktionen und Implantaten unter Berücksichtigung patientenspezifischer Einflussfaktoren
(2024) Kopka, Nathalie; Rehmann, Peter; Lotzmann, Ulrich
Die vorliegende retrospektive Longitudinalstudie befasst sich im Rahmen einer Überlebenszeitanalyse mit der Untersuchung differentieller patientenspezifischer Faktoren, die einen potentiellen Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit implantatprothetischer Therapieversorgungen haben könnten und schlussendlich in Behandlungsempfehlungen miteinbezogen werden sollten. In dem Beobachtungszeitraum von 2003 bis 2023 wurde ein Patientenkollektiv von 469 Patienten mit 1627 Implantaten aus dem zentrumseigenen MZD-Programm gefiltert und in die Analyse miteinbezogen. Zur statistischen Auswertung wurde die Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier mit univariaten Testverfahren sowie der multifaktoriellen Cox-Regression herangezogen. In Hinblick auf die implantatgetragenen Suprakonstruktionen (n = 1665) konnte eine mittlere Überlebenszeit von 14,64 ± 0,24 Jahren und 120 Funktionsverluste ermittelt werden. Das Ereignis einer Explantation, das zu einem einhergehenden Funktionsverlust der Suprakonstruktion führte, war mit 82 Fällen die am häufigsten dokumentierte Komplikation. Die kumulativen 5-, 10- beziehungsweise 15-Jahres-Überlebensraten der Gesamtheit aller Suprakonstruktionen beliefen sich auf 93,1 %, 84,3 % beziehungsweise 67,6 %. Bezüglich der untersuchten Implantate (n = 1627) wurde eine mittlere Überlebenszeit von 15,98 ± 0,20 Jahren berechnet. 82 Implantate mussten im Verlauf explantiert werden, wovon sich mehr als die Hälfte auf das Krankheitsbild einer Periimplantitis zurückführen ließ. Nach einem Beobachtungsintervall von fünf, zehn beziehungsweise 15 Jahren belief sich die Überlebensrate auf 96,6 %, 89,4 % beziehungsweise 76,3 %. Im weiteren Verlauf der Analyse zeigten die untersuchten Faktoren „Kiefer“, „Verblockung“ und „Tumorerkrankung“ sowohl auf die Überlebenswahrscheinlichkeit der implantatgetragenen Suprakonstruktionen als auch auf die der Implantate einen statistisch signifikanten Einfluss (p < 0,05). Es resultierten höhere Überlebensraten für implantatgetragenen Zahnersatz im Oberkiefer als im Unterkiefer. Ein vergleichbares Ergebnis zeigte sich auch bei den Implantaten. Hinsichtlich der Verblockungsart erreichten implantatgetragene Suprakonstruktionen in einem primär verblockten Kronenverbund statistisch signifikant höhere Überlebensraten (p < 0,05) als unverblockte, nebeneinanderstehende Konstruktionen. Im Gegensatz dazu lag bezüglich der Überlebensrate von Implantaten selbst kein statistisch signifikanter Einfluss (p > 0,05) durch die Verblockung der prothetischen Versorgungen vor. Sowohl die Suprakonstruktionen als auch die Implantate zeigten jedoch, sofern sie in einem Brückenverbund einbezogen waren, statistisch höchst signifikant geringere Überlebenswahrscheinlichkeiten (p < 0,001). Des Weiteren ergaben sich statistisch signifikant höhere Überlebenswahrscheinlichkeiten (p < 0,05) für implantatgetragenen Zahnersatz und Implantate bei gesunden Patienten gegenüber Patienten mit vorangegangener Tumorerkrankung im Kopf-Hals-Bereich. Suprakonstruktionen bei tumorerkrankten Probanden und ergänzender chirurgischer Rekonstruktion des Kiefers zeigten höhere Überlebenswahrscheinlichkeiten als diejenigen ohne rekonstruierten Kiefer. Dies unterstreicht den klinischen Nutzen der Kieferrekonstruktion im Rahmen der Tumortherapie. Die hohen und erfolgversprechenden Überlebenswahrscheinlichkeiten implantatgetragenen Zahnersatzes in der vorliegenden Longitudinalstudie akzentuieren die Bedeutung und Relevanz der Implantattherapie im Rahmen der modernen Zahnmedizin. Anhand der Erkenntnisse der durchgeführten Untersuchung lassen sich unter Berücksichtigung patientenspezifischer Einflussfaktoren für zukünftige prothetische Versorgungen mittels implantatgetragenen Zahnersatzes Behandlungsempfehlungen herleiten. Demzufolge sollten zum einen Suprakonstruktionen zur gleichmäßigen Spannungsverteilung während funktioneller Krafteinwirkung idealerweise punktuell verblockt werden. Zum anderen sollte zur Umgehung einer implantatgetragenen Brückenkonstruktion und unter Berücksichtigung des finanziellen Aspektes ein Ersatz jedes verloren gegangenen Zahnes durch jeweils ein eigenes Implantat in Betracht gezogen werden, um im Ergebnis auch nicht zuletzt einer Restitutio ad integrum sehr nahe zu kommen.
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Deciphering the Molecular Nexus: RNF20 as a Critical Mediator at the Epigenetics-Metabolism Interface in Driving Lung Cancer Progression
(2024-08-04) Singh, Anshu; Dobreva, Gergana; Dammann, Reinhard
Lung cancer is the most common cancer and the leading cause of cancer-related deaths in both men and women around the world. Despite advances in lung cancer treatment options, the mortality rate closely parallels the incidence rate. Lung cancer is clearly a global emergency that requires immediate attention. In mammalian cells, the ring finger protein 20 (RNF20) is the major H2B-specific ubiquitin ligase. Its primary function is to monoubiquitinate histone H2B on lysine 120 (H2Bub). On a cellular level, RNF20 suppresses the expression of several proto-oncogenes, which reside preferentially in closed chromatin and are modestly transcribed. On one hand cell culture based studies have shown that RNF20 reduction enhanced the transcriptional effects of epidermal growth factor (EGF), boosted cell migration, and induced transformation and cancer. On the other hand, RNF20 is found to be required for MLL-rearranged leukemia. Despite several advancements in the study of RNF20 function in cancer development, its role is still debatable. As a result, I sought to shed light on the cancer development and progression. To study the role of RNF20 in cancer development, I used a genetic mouse model of Rnf20 loss of function (LOF). Global ablation of Rnf20 caused pre-implantation embryonic lethality. Interestingly, Rnf20+/- mice were viable and fertile but had a significantly higher incidence of spontaneous tumors in the lungs. Immunohistochemical analysis revealed that these spontaneous lung tumors belonged to the small cell-like lung cancer (SCLC) phenotype and adenocarcinoma. SCLCs were more common. For the mechanistic characterization, I used an in vitro cell culture model. I made Rnf20 loss of function MLE-12 cells by crispr-Cas9 as well as siRNA mediated silencing of Rnf20 in NCL-H82 cells. In cell culture assays, I discovered that RNF20 depletion induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) and facilitated cell migration and invasion. I noticed an increase in DNA damage in Rnf20-depleted cell culture models and delayed DNA damage repair, which was also confirmed in the lungs of Rnf20+/- mice. Glucose uptake, lactate secretion, and extracellular acidification rate (ECAR) assays in RNF20 depleted cells revealed that RNF20 depletion increased glycolytic activity in lung cells. Furthermore, metabolomics profiling revealed a significant increase in the level of metabolites following RNF20 depletion. Recent research has shown that HIF1a overexpression plays a significant role in tumor growth and metastasis by initiating angiogenesis and regulating cellular metabolism to overcome hypoxia. In my research, I discovered that RNF20 depletion significantly increased the level of HIF1a in lung cells. Furthermore, when RNF20 is depleted, the HIF1a signaling pathway is activated, and as a result, the metabolic profile of Rnf20 LOF cells is dramatically altered, as is their invasive and migratory ability. After knocking down Hif1a, I was able to partially rescue the glycolytic and invasive phenotype of Rnf20 LOF cells. In conclusion, my study revealed an important role for the RNF20-HIF1a axis for critical metabolic reprogramming in lung carcinoma, pointing to these proteins as potential targets for lung cancer therapeutic intervention.
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Tumorintrinsische Promotoren der hepatischen Metastasierung
(2023-05) Dietsch, Bianca; Kramer, Martin; Olias, Philipp
Die Therapiemöglichkeiten bei metastasierten maligne Melanom sind sowohl in der Tier- als auch in der Humanmedizin limitiert und besonders Patienten im Stadium IV der Erkrankung zeigen eine schlechte Prognose bezüglich des Fortschreitens der Erkrankung. In dieser Arbeit wurde durch mehrmaliges hepatisches Passagieren der murinen Melanomzelllinie WT31, die eine Mutation im humanen NRAS besitzt, mittels intravenöser Injektion die Melanomzelllinie WT31_P5IV generiert, die zu etwa zwei Drittel (P= 0.0077) weniger in die Lunge metastasiert und etwa doppelt so viele (P=0.0531) Lebermetastasen generiert. Auch das Verhältnis Lungen- zu Lebermetastasen zeigt eine Verringerung (P=0.0005) in WT31_P5IV, was bedeutet, dass pro Lebermetastase weniger Lungenmetastasen entstehen als in WT31. Um diesen Phänotyp weiter zu charakterisieren wurden H&E- Färbungen angefertigt. Hier konnte weder in den Lungen- noch in den Lebermetastasen ein morphologischer Unterschied hinsichtlich Größe, Nekrose und Wachstumsmuster festgestellt werden. Weitergehende Untersuchungen wurden immunhistochemisch durchgeführt. Ki67, ein Marker für Proliferation, zeigt in den Lungenmetastasen von WT31_P5IV ein um die Hälfte reduziertes Signal (P=0.0171) im Vergleich zu Lungenmetastasen von WT31. Dies weist auf eine verringerte Teilungsaktivität der passagierten Melanomzellen in der Lunge hin. Um den Einfluss der hepatischen Passagierung von WT31 auf die tumoreigenen Faktoren von WT31_P5IV zu analysieren wurden immunhistochemische Untersuchungen auch in den Lebermetastasen durchgeführt. Färbungen von Ki67 (Proliferationsmarker) und cleaved Caspase-3 (Marker für apoptotische Zellen) zeigten keinen Unterschied zwischen den Lebermetastasen von WT31 und WT31_P5IV. Weiterhin zeigte auch die Analyse des vaskulären Musters in den Lebermetastasen von WT31 und WT31_P5IV keinen signifikanten Unterschied. In den Metastasen beider Zelllinien sind hauptsächlich Marker von kontinuierlichem Endothel exprimiert (Endomucin, CD31). Lebermetastasen von WT31 und WT31_P5IV zeigen also einen gleichen morphologischen Aufbau und keinen Unterschied in der Vaskularisierung (P=0.3776), Proliferation (P=0.6282) und Nekrose (P=0.1163). Anschließend wurden beide Zelllinien molekulargenetisch charakterisiert, um tumorintrinsische Mechanismen zu evaluieren, die im Zusammenhang mit dem veränderten Metastasierungsverhalten von WT31_P5IV stehen. Die Untersuchung der Genexpression von WT31 und WT31_P5IV zeigte in einer vergleichenden Analyse in den HALLMARK-Gensätzen eine Veränderung von Genen, die einerseits am Stoffwechsel der Zellen beteiligt sind, wie oxidative Phosphorylierung und Glykolyse und andererseits an Signalwegen von MYC-Targets, mitotische Spindel, DNA-Reparatur und PI3K/AKT/mTor. Mit dem Seahorse Analyzer konnte die mitochondriale ATP-Produktion sowie das ATP, welches mittels Glykolyse produziert wird, in beiden Zelllinien gemessen werden. Hierbei war kein quantitativer Unterschied detektierbar (Mito-ATP-Produktionsrate: P=0.4145 und Glyko-ATP-Produktionsrate: P=0.1908). Igfpb3 als stark herunterreguliertes Gen in WT31_P5IV (P<0.000.1) interagiert negativ mit dem AKT-Signalweg, weshalb dieser genauer analysiert wurde. Western Blot-Analysen von phosphoryliertem AKT (pAKT) und Total-AKT (AKT) zeigten eine Erhöhung des Verhältnisses von pAKT zu AKT um etwa ein Drittel (P=0.0291), was eine Aktivierung des Signalwegs bestätigt. Durch die vaskuläre Route, die die Zellen während der Passagierung nahmen, veränderten sich die tumoreigenen Faktoren maßgeblich. Das Genexpressionsprofil der passagierten Zelllinie WT31_P5IV zeigt, dass Gene, die an der Retention und Adhäsion der Tumorzellen an das Lungengefäßbett beteiligt sind, verändert wurden. In vivo konnte dies durch einen Retentionsversuch von WT31 und WT31_P5IV bestätigt werden. Die initiale Anheftung von WT31_P5IV an das Lungenendothel war im Vergleich zu WT31 signifikant (P=0.0016) reduziert. Durch die geringere Fähigkeit am Lungenendothel zu adhärieren können die Melanomzellen WT31_P5IV leichter über den Blutstrom in die Leber gelangen. Die wiederholte Kolonisierung von Tumorzellen in spezifischen Organen und sich daraus entwickelnde Subklone finden sich auch bei Patienten, insbesondere aufgrund der durch die verbesserten Therapiemöglichkeiten verlängerten Überlebenszeiten, sodass derartige Prozesse der wiederholten Kolonisierung und Selektion auch in Zukunft sowohl in experimentellen Modellen aber auch bei der Patientenversorgung mitberücksichtigt werden sollten.
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Mass measurements at the N=Z and N=126 limits at the FRS Ion Catcher and development of the Cryogenic Stopping Cell for the Super-FRS
(2023) Amanbayev, Daler; Scheidenberger, Christoph; Brinkmann, Kai-Thomas
Over the past century, nuclear physics has played a vital role in our understanding of the atomic nucleus, its structure and interactions. Most of this knowledge, however, originates from a few hundred nuclei that naturally occur on Earth. One of the ways of testing and improving our understanding is to study versions of nuclei with extreme ratios of neutrons to protons – the so-called exotic nuclei. They exhibit unusual phenomena, and their properties drive processes of creation of elements in the Universe. Exotic nuclei are created in stellar events and in radioactive ion beam (RIB) facilities. The research with exotic nuclei poses major challenges because these nuclei are unstable and can be produced in small quantities only. Furthermore, the more exotic the nucleus is, the larger is the difficulty to reach it. There exists a gap between the nuclei that the scientific community is interested in and the nuclei that are accessible. One prominent instance is the rapid neutron-capture process (r-process), responsible for the creation of approximately half of the nuclei heavier than iron. The nuclei around N=126 which lead to the formation of the third r-process abundance peak (at A≈195) still cannot be accessed in state-of-the art RIB facilities. Therefore, the description of the r-process relies on predictions of theoretical models. The models quite often deviate from true values, and thus require new data to be validated against. On the experimental side, this issue is approached from three perspectives: (i) building more powerful next-generation RIB facilities, (ii) pushing the limits of the existing RIB facilities by improving the instrumentation and detection methods, and (iii) exploring new techniques and reactions for producing the exotic nuclei. The example of the next-generation RIB facility is the Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR), which is under construction at the GSI Helmholtz Center for Heavy Ion Research (Darmstadt, Germany). The superconducting fragment separator (Super-FRS) is the central instrument of FAIR’s research program on nuclear structure, astrophysics and reactions. This work contributes to our understanding of atomic nucleus by building an advanced and more powerful detection system, and demonstrating its potential to shrink the mentioned gap between “interesting” and “accessible”. It is centered on a novel cryogenic stopping cell (CSC) for the Super-FRS at FAIR. The CSC converts intense and fast beams of exotic nuclei of all elements produced at the Super-FRS into low-energy beams in a quick and efficient manner, to enable a variety of experiments e.g., mass, decay and laser spectroscopy. In this work, its concepts are developed in detail to ensure the unprecedented performance parameters and maximize the discovery potential of these experiments at the Super-FRS, FAIR. Furthermore, the CSC, as shown in this work, can be used for investigating reaction mechanisms. These include both conventional reactions like fission, projectile fragmentation and promising candidates like multi-nucleon transfer reactions, aimed to produce hard-to-reach very heavy neutron-rich exotic nuclei. The related developments are tested on a prototype of the CSC employed at the FRS Ion Catcher (FRC-IC) setup at GSI, and are part of this thesis. The importance and potential of the system to improve our understanding of nuclear structure and reaction mechanism have been demonstrated in experiments conducted at the FRS-IC. There, the high-accuracy measurements of masses, isomer excitation energies and isomer-to-ground-state ratios were performed at the neutron-deficient and neutron-rich limits of the nuclide chart by the means of a multiple-reflection time-of-flight mass-spectrometry (MR-TOF-MS). The studies carried out in this work include the heaviest N = Z nuclides as they provide an excellent opportunity to probe nuclear shell and mean-fi eld models, the discovery of an isomeric state, and the lightest isotope measured so far at N = 126 as a milestone towards the third abundance peak of the r-process.