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Neue Veröffentlichungen:

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Untersuchungen zur Rolle des Mannose Rezeptor C-Typ I nach experimentellem Schädel-Hirn-Trauma in der Maus
(2024) Strehle, Jenny
Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) ist ein komplexes Krankheitsbild, welches sich durch eine hohe Mortalität, aber auch eine Vielzahl von Langzeitfolgen auszeichnet. Trotz unzähligen Forschungsprojekten auf diesem Gebiet besteht nach wie vor Unklarheit über die sekundären pathophysiologischen Vorgänge, die im Gehirn nach einem SHT ablaufen, was die Entwicklung universeller Therapiemöglichkeiten schwierig macht und sowohl Human- als auch Veterinärmediziner vor Herausforderungen im Umgang mit den SHT-Patienten stellt. Einigkeit besteht in der Bedeutung inflammatorischer Prozesse in der Pathophysiologie des SHT und viele experimental-therapeutische Interventionen zielen daher auf diese Prozesse ab, um das Ausmaß der Hirnschädigung zu begrenzen. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit die pathophysiologische Rolle des Mannose Rezeptor C-Typ I (MRC1) untersucht. MRC1 wird seit vielen Jahren als Marker für antiinflammatorisch polarisierte ZNS-assoziierte Makrophagen und Mikroglia verwendet. Funktionell wird MRC1 als Zelloberflächenrezeptor beschrieben, der in der Erkennung und Internalisierung von Pathogenen und Serumproteinen und ggfs. in der Präsentation von Antigenen eine Rolle spielt, was zur immunologischen Überwachung des Gehirns beiträgt. Um die Relevanz von MRC1 für die Pathophysiologie des SHTs zu untersuchen, wurden transgene MRC1-defiziente Mäuse und ihre Wildtyp-Geschwister beider Geschlechter einem standardisierten SHT mittels Controlled Cortical Impact (CCI) unterzogen und sowohl Kurz- als auch Langzeiteffekte untersucht. Scheinoperierte Tiere („Sham“) wurden parallel als Kontrollen für das SHT untersucht. Zu den Untersuchungsmethoden zählten Verhaltenstests, histopathologische und molekularbiologische Analysen sowie RNA-Sequenzierung mit anschließenden Transkriptomanalysen. MRC1-KO Mäuse zeigten im Gegensatz zu ihren Wildtyp-Geschwistern schlechtere Leistungen in den Verhaltenstests sowie eine Reduktion angstähnlichen Verhaltens in der frühen und späten Phase des SHTs. Auch wiesen MRC1-defiziente Mäuse ausgeprägtere strukturelle Hirnschäden fünf Tage nach Trauma auf. Zudem wiesen männliche MRC1-KO Mäuse zu diesem Zeitpunkt größere intrazerebrale Hämatome auf. Unabhängig vom Geschlecht war die Anzahl periläsionaler CD68+-Makrophagen/-Mikroglia in MRC1-KO Mäusen 5 Tage nach SHT signifikant verringert, was auf eine reduzierte Aktivierung hindeutet. 30 Tage nach SHT waren keine signifikanten Unterschiede in der strukturellen Hirnschädigung zwischen MRC1-defizienten und Wildtypmäusen feststellbar, was auf einen zunächst aggravierten aber schließlich normtypischen Verlauf nach SHT hindeutet. RNA-Sequenzierung gefolgt von Transkriptomanalysen von verletzten Gehirnen 5 Tage nach SHT zeigten starke geschlechtsspezifische Unterschiede. In der männlichen MRC1-KO Gruppe waren mehr Gene reguliert, die mit Inflammation assoziiert sind, was auf eine stärkere Entzündungsreaktion auf das Trauma hindeutet. In den männlichen MRC1-WT Mäusen ergab eine Gene Set Enrichment Analysis (GSEA), Assoziationen mit verschiedenen Gensätzen, die auf eine ausgeprägtere Reaktion auf das SHT gegenüber MRC1-KO Mäusen hindeutet. In weiblichen Mäusen konnte kein klarer Genotyp-abhängiger Unterschied nach SHT festgestellt werden. In Sham+MRC1-KO Mäusen resultierte die GSEA in einem überraschenden Ergebnis. Der MRC1-KO führte zu einem erhöhten inflammatorischen Status im Gehirn dieser Tiere. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine MRC1-Defizienz zu einer Dysbalance der Immunhomöostase im gesunden Gehirn führt, dass er aber auch regulatorische Funktionen nach einem induzierten SHT übernimmt und sein Verlust in starken geschlechtsspezifischen Unterschieden resultiert.
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Analyse der Mismatch-Toleranz des Streptococcus pyogenes CRISPR-Cas9 Systems
(2024) Hoßfeld, Lars Thomas
Die therapeutische Applikation von CRISPR-Cas birgt enormes Potential. Anwendung findet dies u.a. in der Therapie von genetischen Erkrankungen, Malignomen oder auch in der medizinischen Diagnostik. Dementsprechend groß ist das Interesse potentielle Nebenwirkungen zu antizipieren und zu reduzieren. Im Fokus steht hierbei die Mismatch-Toleranz von CRISPR-Cas. Dieses kann auch DNA-Sequenzen binden und modifizieren, die nicht vollständig komplementär zu der konstruierten Erkennungssequenz sind. Damit besteht die Gefahr nicht intendierte Genareale zu modifizieren, insbesondere, da die Mechanismen der Mismatch-Toleranz in ihrer Komplexität noch unvollständig verstanden sind. In dieser Arbeit wurde die Mismatch-Toleranz von gRNA-Cas9 in eukaryotischen HEK 293T-Zellen erprobt. Zur Anwendung kam dabei ein BRET-Reporter, welcher sich den Mechanismus des Bioluminescence Resonance Energy Transfer zu Nutze machte. Eine Aktivität des gRNA-Cas9-Komplexes konnte über eine Reduktion des Energietransfers quantifiziert werden und somit Aussagen über die Sequenzdeterminanten der Toleranz eines Mismatches getroffen werden. Die einzelnen Mismatches unterschieden sich in einem oder mehreren Nukleotiden von der Wildtypsequenz. Es konnte gezeigt werden, dass die Toleranz eines Mismatches einerseits von dessen Position, anderseits von dessen Nukleotididentität abhängig ist. So wurden für die Interaktion verschiedener Nukleotide intrapositionelle Unterschiede deutlich. Auch interpositionell wurden, unabhängig von der Nukleotididentität, Bereiche mit variierender Toleranz deutlich. Des Weiteren wurde der kombinatorische Effekt des Zusammenbringens zweier singulärer Mismatches innerhalb einer Sequenz erprobt. Dabei zeichnet sich größtenteils ein deutlicher kombinatorischer Effekt ab, so dass tendenziell mit Zunahme der Anzahl der Mismatches die Toleranz dieser abnimmt. Die hier erhobenen Daten tragen zum weiteren Verständnis der Mismatch-Toleranz von CRISPR-Cas9 bei.
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Untersuchung der Auswirkungen des Schwimmtrainings als Rehabilitationsmaßnahme auf leistungsphysiologische Parameter beim Pferd
(2023) Jablonski, Simone
Obwohl das Schwimmen von Pferden als Trainingsmethode und zur Rekonvaleszenz schon lange bekannt ist, herrscht nach wie vor Unklarheit über den optimalen Einsatz von Schwimmen zu Trainingszwecken oder zur Rehabilitation. Ziel dieser prospektiven, randomisierten kontrollierten Studie war es herauszufinden, ob durch Schwimmtraining die Ausdauerleistungsfähigkeit von Pferden mehr gesteigert werden kann als durch Reiten und Longieren. Außerdem sollte geklärt werden, ob sich der verwendetet Trainingsplan für das Schwimmen der Pferde eignete, um in 6 Wochen effektiv Kondition aufzubauen. Die Ergebnisse dieser Studie sollten eine Einschätzung des Schwimmens als Trainingsmöglichkeit gesunder Pferde abgeben und einen sinnvollen Trainingsplan für das Schwimmen bewerten, um Schwimmen in Zukunft besser als Trainingsmaßnahme einsetzten zu können. Außerdem sollten die Ergebnisse Aufschluss darüber geben, ob Schwimmen auch als Rehabilitationsmaßnahme für Pferde nach Erkrankung eingesetzt werden kann. 20 Pferde der Rasse Warmblut (14), Vollblut (3) und „Sonstige“ (3) wurden hierzu aus dem Patientengut des TMBZ Seehof ausgewählt, welche sich dort zum Zwecke des Aufbautrainings befanden. 10 Pferde erhielten neben einem 6-wöchigen Reittraining ein 6-wöchiges Schwimmtraining, während die anderen 10 Pferde neben dem 6-wöchigen Reittraining 6 Wochen longiert wurden. Das Reittraining diente dem Erhalt der Grundfitness und wurde über die Studiendauer nicht gesteigert. Das Schwimmtraining wurde ab der zweiten Studienwoche von zunächst einzelnen Runden regelmäßig gesteigert, sodass die Pferde am Ende des Trainingszeitraums 2 min 20 sec bzw. 7 Runden pro Seite schwimmen konnten. Das Longiertraining wurde ebenfalls bis auf 2 min 20 sec gesteigert. Zur Erfassung des aktuellen Leistungsstandes zu Beginn und des Trainingserfolgs im Verlauf des Trainings wurde bei allen Pferden in 14-tägigem Rhythmus ein Feldstufenbelastungstest durch das TMBZ Seehof durchgeführt und die Daten im Rahmen dieser Studie ausgewertet. Es wurden die Parameter Plasmalaktatkonzentration, Herzfrequenz und Geschwindigkeit gemessen und die Ergebnisse der Tests untereinander und zwischen den Gruppen verglichen. Für die Laktatwerte erfolgte eine Blutentnahme in Ruhe und 2 min, 15 min und 30 min nach Ende der Belastung. Die Herzfrequenz wurde über die gesamte Belastungsdauer bis 30 min nach Ende der Belastung mittels eines Pulsmessgurtes erfasst. Aus den gemessenen Herzfrequenzen wurden die mittleren Herzfrequenzen für die einzelnen Belastungsstufen berechnet, sowie die maximalen Herzfrequenzen und die Beruhigungszeiten der Herzfrequenzen nach Ende der Belastung. Die Geschwindigkeit wurde per Stoppuhr und zusätzlich per GPS-Signal am Pulsgurt gemessen. Im Verlauf des Trainings sanken die Plasmalaktatkonzentrationen in den durchgeführten Stufenbelastungstests in der Belastungsblutprobe (p01) in der Schwimmgruppe signifikant im Vergleich zur Longiergruppe. Bei den mittleren Herzfrequenzen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen dargestellt werden, ebenso wenig bei den Beruhigungszeiten der Herzfrequenzen. Gründe hierfür können die geringe Stichprobenzahl und die sehr große Streuung der Daten aufgrund der schwierigen Standardisierung der Belastungstests und der großen Heterogenität der beiden Gruppen sein. Die Ruhelaktatwerte und die maximalen Herzfrequenzen unterlagen in beiden Gruppen keiner Veränderung, wie es auch in der Literatur beschrieben ist. Die Ergebnisse der Stufenbelastungstests belegen hinsichtlich der Laktatwerte eine effektive Steigerung der Ausdauerleistungsfähigkeit der Pferde in der Schwimmgruppe durch eine Erhöhung der aeroben Kapazitäten, welche in der Longiergruppe nicht nachgewiesen werden konnte. Dies kann als Hinweis gesehen werden, dass der im Vergleich zu früheren Studien kürzere und weniger intensiv gewählte Trainingsplan für das Schwimmen die Kondition der Pferde dennoch steigern kann. Der hier angewendete Trainingsplan eignet sich demnach sowohl für Warmblüter, als auch für Vollblüter oder Pferde anderer Rassen. Er kann aufgrund dessen besser in die Praxis übertragen werden, als die Pläne in vorherigen Studien, welche hauptsächlich mit Rennpferden durchgeführt wurden. Die Pferde in dieser Studie wurden zum Start der Studie freizeitmäßig oder auf dem Niveau einer A-Vielseitigkeit geritten. Im Vergleich zu anderen Studien, die mit leistungsstarken und im vollen Training befindlichen Rennpferden durchgeführt wurden, kann daher davon ausgegangen werden, dass sich der zu Beginn vergleichsweise leichte Schwimmtrainingsplan in dieser Studie auch für Pferde eignet, die sich nach langer Boxenruhe in der Rehabilitationsphase befinden. Die genauen Auswirkungen könnten Gegenstand einer weiteren Untersuchung sein. Da beim Schwimmen aufgrund der kompletten Schwerelosigkeit keine Belastung auf den Gliedmaßen lastet, sich die Pferde im Schwimmbecken ohne Verletzungsrisiko frei bewegen können und neben dem Muskelaufbau auch das Herz-Kreislauf-System trainiert wird, könnte sich das Schwimmen gerade deshalb auch für Rehapatienten eignen. Durch die Entlastung der erkrankten Gliedmaße kann diese heilen und trotzdem Kondition erhalten bzw. aufgebaut werden, was durch Laufarbeit nicht möglich ist. Inwiefern sich die Rekonvaleszenzzeit durch Schwimmen verkürzten lässt, war nicht Gegenstand dieser Studie und sollte Teil weiterer Forschungsarbeit sein.
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Five Applications of Data Analysis in Interdisciplinary Research
(2024) Bethäuser, Jenny
The following chapters present five papers compiled for my dissertation. The title page of each chapter provides insight into the co-authors and the publication status alongside the title. Despite their content diverging considerably, a few common threads can be identified. All five papers (Chapters 2–6) are in part empirical works that encompass not only theoretical considerations but rely on data analyses as well. Broadly, four papers (Chapters 3–6) can be categorized under the theme of health economics. Two of these papers primarily delve into the field of human medicine (Chapters 3 and 4), while the other two are rooted in the realm of veterinary medicine (Chapters 5 and 6), whereby Chapter 6 includes a detour into environmental sciences as well.
I Bethäuser, J., Menold, N. & Winker, P. (2024). The Impact of Statistical Literacy and Economic Incentives on the (Mis-)Use of Survey Based Statistics in Media Reporting – A Framework. will be submitted to Public Opinion Quarterly.
II Bethäuser, J. & Muschol, J. (2020). The Die is Cast – Factors Influencing Mortality during the COVID-19 Pandemic. MAGKS Discussion Paper, 20-2020.
III Bethäuser, J. (2024). Causal Impact of Policy Measures and Behavior on the COVID Pandemic in Germany. MAGKS Discussion Paper, 11-2024.
IV Abdallah, M., Bethäuser, J., Tettenborn, F., Hein, A. & Hamann, M. (2024a). Survey of Drug Use and its Association with Herd-level and Farm-level Characteristics on German Dairy Farms. Journal of Dairy Science, 107(5), 2954-2967.
V Abdallah, M., Bethäuser, J., Tettenborn, F., Hein, A. & Hamann, M. (2024b). Pharmaceutical Consumption in Human and Veterinary Medicine: Potential Environmental Challenges. under review in Frontiers in Environmental Science.