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JLUpub ist das institutionelle Repositorium der Justus-Liebig-Universität.
JLUpub bietet Mitgliedern und Angehörigen der Universität die Möglichkeit neben wissenschaftlichen Dokumenten auch Forschungsdaten elektronisch zu veröffentlichen und dauerhaft zugänglich zu machen. Alle Veröffentlichungen erhalten einen Digital Object Identifier (DOI) und werden über nationale und internationale Bibliothekskataloge sowie Suchmaschinen nachgewiesen und auffindbar.
Neue Veröffentlichungen:
Synthesis and Characterisation of Novel 3-Chloropiperidine Derivatives as DNA Alkylating Agents
(2025) Kirchner, Michael
With the advent of the 21st century, an epidemiological transition occurs in most developed nations, in which infectious diseases are gradually superseded by noncommunicable diseases such as cardiovascular disease and the neoplastic diseases. With an estimated 19.3 million new cases of malign neoplasm in 2020, there is an ever more increasing desire for novel therapeutic compounds and methods in oncology. Surgery and radiotherapy had dominated this medical domain until the 1960s, when cure rates plateaued at about 33% due to the presence of heretofore underrated micrometastases. Using chemotherapy in combination with radiotherapy and surgery proved to be the best strategy to tackle these more advanced malign neoplasms. Consequently, different important classes of chemotherapeutics emerged over the years, including alkylating agents, platinating agents, topoisomerase inhibitors, antimetabolites, intercalating agents and taxanes, of which the alkylating agents represent the oldest class of clinically used chemotherapeutics.
The first documented therapeutic use of alkylating agents occurred in 1942, when Gilman and Phillips administered mechlorethamine, a structural derivative of sulfur mustard, to patients suffering from Hodgkin’s lymphoma. Even though the structure of DNA had yet to be elucidated by Franklin, Watson and Crick, Gilman and Phillips correctly proposed a mechanism considering alkylation of a vital cellular constituent. Over the years, scientists tried to develop milder and more selective analogues of the so called nitrogen mustards, which resulted in numerous compounds that are used clinically to this date, e.g. melphalan, chlorambucil and cyclophosphamide. The Göttlich group, inspired by nature, aimed to create simplified analogues of the naturally occurring nitrogen mustard 593A, an antibiotic with antineoplastic properties. Unlike previous synthetic nitrogen mustards, this compound features a 2-chloroethyl moiety confined in a piperidine ring, potentially offering a milder alternative to clinically used nitrogen mustards. The resulting bis-3-chloropiperidines and 3-chloropiperidines showed promising DNA alkylating capabilities, with certain derivatives being more active in cell studies towards the HCT-15 colon, the ovarian 2008 and the BxPC-3 pancreatic cancer cell line than reference compound chlorambucil.
This work aims to elucidate the structure-activity-relationship (SAR) with a special focus on the geminal disubstituent effect in the formation of bicyclic systems, which could yield milder drugs in the future. Thereby, we observed a linear correlation between the inner angle of the C5-substituents in the piperidine ring and the rate constant of aziridinium ion formation, which suggests the presence of a classical Thorpe-Ingold-effect instead of a Reactive-Rotamer-effect. We furthermore developed an efficient, electroorganic protocol for the synthesis of 3-chloropiperidines, which resembles a substantial improvement in atom economy compared to existing methods as stoichiometric amounts of conventional oxidants can be avoided in the cyclization step. Biological assays revealed that bis-3-chloropiperidines show activity against the parasitic trematode Schistosoma mansoni and resemble a novel scaffold that can be considered in anthelmintic drug discovery.
Untersuchung zur Relevanz von Calcium-Proteinen in der Pathogenese der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung
(2024) Uhl, Julia
Für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructiv pulmonary disease, COPD) gibt es bis dato keine Therapieoptionen, welche die Progression aufhalten bzw. die Erkrankung heilen könnten. Bei der COPD kommt es zu einer chronischen Inflammation der Atemwege, welche mit einer Destruktion der Alveolarsepten sowie mit bronchialem und pulmonal vaskulärem Remodeling einhergeht. Es können Akkumulation von Immunzellen, peribronchiale Fibrose, Hypertrophie submuköser Drüsen und Proliferation von bronchialen glatte Muskelzellen sowie eine Verdickung von Intima und Media der pulmonalen Gefäße und Proliferation von pulmonal-arterielle glatten Muskelzellen (PASMCs) beobachtet werden. In die Veränderungen sind sowohl Immunzellen, als auch alveolare und bronchiale Epithelzellen, bronchiale glatte Muskelzellen und PASMCs involviert. Die zellulären Veränderungen resultieren im klinischen Bild einer COPD mit Emphysem, Obstruktion der kleinen Atemwege und pulmonaler Hypertonie. Die komplexen Pathomechanismen der COPD sind bis dato noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Exposition mit Zigarettenrauch, welcher als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer COPD gilt, hat Einfluss auf die Aktivierung von Immunzellen, Sekretion von Zytokinen, Proliferation und Kontraktion einzelner Zelltypen. In diesen Prozessen spielt Ca2+ als ubiquitär vorkommender Botenstoff eine wichtige Rolle, weshalb in der vorliegenden Arbeit die Expression von Ca2+-Kanälen, mit besonderem Fokus auf die Familie der Transient- Rezeptor-Potential (TRP)-Kanäle sowie Ca2+-assoziierten Proteinen, untersucht wurde.
Dabei konnte in dieser Arbeit in COPD-Lungen eine verstärkte Expression von TRPC1, TRPC3, TRPC6, TRPV1, TRPV4 und TRPA1 beobachtet werden. TRPV1 und TRPA1 waren dabei auch im Lungengewebe von Rauchern verstärkt exprimiert. Außerdem zeigte sich eine erhöhte Expression der spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle (L-Typ 1.3 und T-Typ 3.2), der Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen und endoplasmatischen Retikulums (SERCA) und des Ca2+-aktivierbaren Ca2+-Kanalprotein (ORAI1 und ORAI3). Das stromale Interaktionsmolekül (STIM1 und STIM2) war in COPD-Lungen vermindert exprimiert, ebenso die Plasmamembran Ca2+-ATPasen (PMCA1 bis 4). Bei der weiteren Analyse Ca2+-assoziierter Proteine konnte eine verstärkte Phosphorylierung der untersuchten Proteinkinasen und der mit Proliferation assoziierten Proteine, der extrazellulär signalregulierten Kinase 1/2 (ERK1/2) und Cyclin D1 in Raucher- und COPD-Lungen beobachtet werden.
In der Analyse der Ca2+-Messungen konnte eine erhöhte absolute Ca2+-Konzentration in COPD-Lungen detektiert werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine 120-stündige Exposition von PASMCs mit Zigarettenrauch-Extrakt in Kombination mit einem sekundären Faktor (Hypoxie oder Epithelzellmedium) zu einer verstärkten Proliferation der Zellen führt.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die COPD mit einer Dysregulation verschiedener Ca2+-Kanäle sowie weiterer Ca2+-assoziierter Proteine im Lungengewebe assoziiert ist. Des Weiteren ist bei einigen Proteinen auch eine veränderte Regulation bei Rauchern zu beobachten, was auf einen Effekt des Zigarettenrauchs hindeutet. Um aus diesen Erkenntnissen neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, bedarf es jedoch noch weiterer Forschung.
The Situational Nature of Eating: An Exploration of Eating Situations and Their Relationship to Meat Consumption
(2024) Wowra, Patricia
This dissertation investigates eating situations and their relationship to dietary behaviors, particularly meat consumption. Meat consumption was chosen as an example of a dietary behavior in the context of a dual crisis of human and planetary health. The research is presented in a conceptual article followed by two empirical articles. The conceptual article lays the theoretical groundwork for the empirical studies by addressing key challenges in research on (eating) situations, elaborating a novel approach for defining, conceptualizing, and measuring eating situations. The first empirical article describes the most common eating situations during meals and examines how often individuals eat in the same situations (i.e., situational stability). The second empirical article specifically explores the relationship between eating situations and meat consumption.
The key insights and findings presented in this dissertation can be summarized briefly as follows. First, the conceptual article elaborates a comprehensive approach for researching eating situations. Based on a synthesis of previous efforts to define concepts in this field, the definition that I propose defines eating situations as comprised of combinations of various cues within multiple dimensions. Here I make the case for research to include both situational dimensions that are external to the individual (e.g., location) and internal (e.g., affect) and to confine its focus to concrete, brief, and dynamic dimensions rather than more abstract, longer-term, and static dimensions. To identify the dimensions that make up eating situations, I draw on and refine the taxonomy developed by Bisogni et al. (2007). Applying this taxonomy, the first empirical article finds that the most common breakfast situations comprise combinations of the dimensions “social”, “affect”, and “hunger”, whereas lunch and dinner situations are characterized by varying combinations of the dimensions “social”, “affect”, and (concurrent) “activity”. While indicating a moderately high level of situational stability regardless of the meal type, the findings show considerable variation among participants. The second empirical article finds that meat consumption is associated with multiple situational dimensions, specifically revealing that meat consumption is more likely if individuals eat meals in situations when they are hungry, together with others, and at noon or in the evening. This association is shown to be driven by situational rather than individual differences, suggesting, for example, that meat is more likely to be eaten when individuals are hungry regardless of their typical hunger levels.
In addition to providing a coherent definition and conceptualization of (eating) situations suitable for future research, this dissertation contributes specifically to our understanding of eating situations and their relationship to dietary behaviors in several ways. Key contributions include introducing and applying a novel approach for researching this important relationship by combining a taxonomy-based measurement of eating situations with a diary study. By focusing on multiple dimensions simultaneously, this approach provides a holistic perspective on situations. As a further contribution to research, I develop a new index to measure situational stability. By applying this approach to the case of meat consumption, I demonstrate the influences of eating situations on a behavior highly relevant to human and planetary health. These theoretical and empirical insights have significant implications for behavior intervention research, potentially increasing its effectiveness in promoting healthy and environmentally sustainable diets.
Spektroskopie an Halbleitermaterialien und Datenspeicherung mit Quantenpunkten
(2024) Mengel, Nils
Die Optoelektronik und Halbleiterphysik bieten ein breites Spektrum an Forschungsmöglichkeiten, das von der Grundlagenforschung bis hin zu praktischen Anwendungen reicht. Im Rahmen dieser Dissertation wird an beiden Enden dieses Spektrums geforscht, was zu zwei Publikationen geführt hat. Mit der fortschreitenden Miniaturisierung von Halbleiterbauelementen hat sich die Bedeutung des Verständnisses des Ladungsträgertransports an Grenzflächen maßgeblich gesteigert. Heute sind die charakteristischen Längenskalen in der Halbleiterindustrie auf wenige Nanometer geschrumpft. Dies hat zur Folge, dass der Ladungsträgertransport maßgeblich von den Grenzflächen zwischen benachbarten Schichten beeinflusst wird und nicht mehr nur von einem einzelnen Bulk-Material bestimmt wird.
In Publikation 1 wird die Ladungsträgerdiffusion in Typ-I-Quantentöpfen mit direkter Bandlücke und Typ-II-Heterostrukturen systematisch untersucht. Aufgrund der Nähe der Ladungsträgerdiffusion zu den inneren Grenzflächen in Typ-II-Heterostrukturen eignen sie sich gut, um die Effekte solcher Grenzflächen zu untersuchen. Überraschenderweise zeigen sowohl Typ-I- als auch Typ-II-Strukturen vergleichbare Diffusionsraten, sofern sie ähnliche inhomogene Linienbreiten der Exzitonen aufweisen. Da die inhomogenen Linienbreiten ein Maß für die strukturelle Qualität der Proben sind, deutet dieses Ergebnis darauf hin, dass die Anwesenheit von Grenzflächen selbst nur einen geringen Einfluss auf die Diffusion und den Ladungsträgertransport hat, verglichen mit der strukturellen Qualität dieser Grenzflächen.
Während quasi zweidimensionale Quantentöpfe für ihre Eigenschaften beim Ladungsträgertransport genutzt werden, sind die Ladungsträger in ihren nulldimensionalen Verwandten, den Quantenpunkten, in allen drei Raumrichtungen eingeschlossen, womit keine Diffusion stattfinden kann. Dieser Einschluss führt zu besonderen Eigenschaften, wobei insbesondere die optischen Eigenschaften vielseitig nutzbar sind. So werden Quantenpunkte beispielsweise als Biomarker eingesetzt und eignen sich zur Erzeugung lesbarer optischer Strukturen auf verschiedenen Substraten, was sie zu idealen Kandidaten für Datenspeicheranwendungen macht.
Im heutigen Informationszeitalter steigt der Bedarf an höherer Datendichte, Kosteneffizienz, Energieeffizienz und Langlebigkeit kontinuierlich. Obwohl die Bandspeicherung bereits 1953 für den allgemeinen Gebrauch eingeführt wurde, ist sie nach wie vor die bevorzugte Methode bei der Datenarchivierung. Neue Lösungen wie die DNA-Datenspeicherung kämpfen noch mit wirtschaftlichen und Zugänglichkeitsproblemen. Somit besteht ein großer Bedarf an praktischen und schnell verfügbaren Alternativen.
In Publikation 2 wird daher eine neue Methode zur Datenspeicherung vorgestellt, die den Tintenstrahldruck auf Papier mit der größenabhängigen Emission von Quantenpunkten kombiniert. Die Grundsatzbeweis-Anwendung demonstriert, dass es mit einem Tintenstrahldrucker, auf Quantenpunkten basierenden Tinten und Papier als Substrat möglich ist, mehrere Datenbits auf einen einzigen Punkt zu drucken und diese mit einem Photolumineszenzaufbau auszulesen. Die Studie umfasst erste Stabilitätstests, die Untersuchung des zusätzlichen Skalierungspotenzials aufgrund von steuerbarer Emissionsintensität und die Abschätzung der potenziell erreichbaren Datendichte der Methode. Insgesamt liefern die Ergebnisse einen Grundsatzbeweis für eine Methode, das sich als vielversprechende Alternative zur Bandspeicherung für die langfristige Datenspeicherung anbietet.
Influence of the First and Second Coordination Sphere on the Stability and Reactivity of Copper(I) Complexes with Dioxygen
(2025) Granichny, Alexander
Selective oxidation reactions are of crucial importance to the chemical industry. However, many current methods are not sustainable, often relying on expensive noble metal catalysts, toxic oxidants, and harsh reaction conditions. In contrast, nature demonstrates the possibility of conducting these reactions using copper proteins and dioxygen as the oxidant under mild conditions. Inspired by the functionality of copper proteins, this work focuses on the synthesis of bioinspired copper model complexes and investigates the influence of the first and second coordination sphere on the stability and reactivity with dioxygen.