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Untersuchung zur Häufigkeit, Symptomen und Prognose von neugeborenen Fohlen mit Uroperitoneum und Urachusfistel
(2025) Bernick, André
Es wurde die zur Verfügung stehende Literatur zum Uroperitoneum und der Urachusfistel beim neugeborenen Fohlen analysiert und zusammengefasst (Publikation 1 und 2). Weiterhin erfolgte eine retrospektive Datenauswertung von Fohlen mit diesen Erkrankungen, die in der Tierklinik für Reproduktionsmedizin und Neugeborenenkunde der Justus-Liebig-Universität Gießen vorgestellt wurden (Publikation 3, 4 und 5). Folgende relevante Ergebnisse zur Erkrankung Uroperitoneum wurden erzielt: - Häufigkeit: 2,3 % aller Fohlen, die bis zum 14. Lebenstag in der Klinik vorgestellt wurden - Geschlechterverteilung: 78,8 % Hengst- und 21,2 % Stutfohlen (p < 0,05) - Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose: 4,3 ± 3,4 Tage (Median: 3 Tage) - Überlebensrate: gesamt 48,5 %; operierte Fohlen 61,5 %; Fohlen, die nach der ersten Operation gelebt haben 80 % - Typische klinische Befunde: gestörtes Allgemeinbefinden (79,3 %), Tachypnoe (74,1 %), Tachykardie (71,4 %), prall gefülltes Abdomen (79,2 %), stark aufgetrommelte (60 %) bzw. gespannte (32 %) Bauchdecke, Tenesmus auf Harn (46,7 %) - Begleiterkrankungen mit einem signifikanten Zusammenhang zum Überleben (p < 0,05): o Erkrankungen der Atemwege (p = 0,036) - Typische sonographische Befunde: o hochgradig freie (97 %) und anechogene (91 %) Flüssigkeit im Abdomen o Harnblase sichtbar (50 %) o Zusammenhangstrennung im Harnapparat selten auffindbar (18 %) - Häufige labordiagnostische Blutbefunde zum Zeitpunkt der Diagnose: Hypochloridämie (91,2 %), erhöhte Kreatininkonzentration (77,8 %), Hyperkaliämie (74,2 %), Hyponatriämie (71 %), Lymphozytopenie (65,6 %), erhöhte Laktatkonzentration (61,3 %), Neutrophilie (59,4 %) - Lokalisation der Zusammenhangstrennung: dorsale Harnblasenwand (56 %), ventrale Harnblasenwand (12 %), Übergang von Urachus zu Harnblase (8 %), im Urachus (8 %), Ureter einseitig (8 %), am Harnblasenhals (4 %) - bei 25 % der Fohlen Auftreten einer Wundheilungsstörung an der Bauchnaht - bei 30 % ein Rezidiv des Uroperitoneums - Dauer des Klinikaufenthalts gesund entlassener Fohlen: 11,6 ± 3,7 Tage (Median: 11 Tage) Die kurzfristige Prognose in der Klinik ist gut, wenn das Uroperitoneum frühzeitig erkannt und therapiert wird und keine bzw. wenige Begleiterkrankungen vorliegen. Die mittelfristige Prognose für die ersten 6 Monate nach der Entlassung ist gut. Es haben 91,7 % der aus der Klinik entlassenen Fohlen gelebt. Folgende relevante Ergebnisse zur Erkrankung Urachusfistel wurden erzielt: - Häufigkeit: 7,8 % aller Fohlen, die bis zum 14. Lebenstag in der Klinik vorgestellt wurden - Geschlechterverteilung: 74,3 % Hengst- und 25,7 % Stutfohlen (p > 0,05) - 50 % der männlichen und 57 % der weiblichen Tiere haben überlebt - Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose: 5,5 ± 3,2 Tage (Median: 5 Tage) - Überlebensrate: gesamt 67,3 %; Fohlen mit Urachus persistens 33,3 %; Fohlen mit Urachus patens 69,6 %; mit Nabelresektion 76,7 %; nach konservativer Therapie 63,4 % Der Erfolg der konservativen Therapie sinkt ab einer Therapiedauer von über 7 Tagen. - Typische klinische Befunde: Feuchte Umgebung des Hautnabels (100 %), Nabel normal gerissen (77,1 %), Harnträufeln aus dem Nabel beim Harnabsatz (75 %) - Auftreten meist einer oder mehrerer Begleiterkrankungen: o signifikanter Zusammenhang zum Überleben (p < 0,05) beim Auftreten eines Systemic Inflammatory Response Syndromes (p = 0,027) und Erkrankungen des Bewegungsapparates (p = 0,037) - Es konnten keine typischen labordiagnostischen Befunde im Zusammenhang mit einer Urachusfistel erhoben werden. - Blutwerte, die die Prognose signifikant verschlechtern (p < 0,05): Laktatkonzentration - 18,5 % der operierten Fohlen entwickelten Wundheilungsstörungen an der Bauchnaht - 67 % der Fohlen mit einer oder mehreren Folgeerkrankungen: Bronchopneumonien (37 %), Diarrhoe (27 %) und / oder Arthritiden (14 %) - Dauer des Klinikaufenthalts der gesund entlassenen Fohlen: 14,7 ± 7,5 Tage (Median: 13 Tage) Die kurzfristige Prognose in der Klinik ist gut für die Fohlen, die innerhalb der ersten 7 Tage therapiert werden konnten. Schwere Begleit- und / oder Folgeerkrankungen verschlechtern die Prognose. Es ist kein Fohlen nur aufgrund der Urachusfistel verstorben oder wurde deswegen euthanasiert. Die mittelfristige Prognose für die ersten 6 Monate nach der Entlassung ist gut. Es haben 93,9 % der Fohlen gelebt. Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit zuvor beschriebene Erkenntnisse bestätigt und neue Informationen zu den Fohlenerkrankungen Uroperitoneum und Urachusfistel gewonnen werden. Als Haupterkenntnis dieser Studie kann gesagt werden, dass sowohl die Erkrankung Uroperitoneum als auch die Urachusfistel eine gute Prognose haben, wenn diese schnell diagnostiziert und adäquat therapiert wurden. Das Vorliegen von Begleiterkrankungen kann die Prognose verschlechtern, vor allem durch Bronchopneumonien, Systemic Inflammtory Response Syndrome und / oder Erkrankungen des Bewegungsapparats.
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Ligand properties augmentation through modification with diamondoids
(2024) Bakhonskyi, Vladyslav
Diamondoids, a type of polycyclic hydrocarbons resembling small diamond cages, are long established in research and industry. Their chemical stability, conformational rigidity, spatial bulkiness, and excellent electron-donor abilities make them versatile lattices for numerous applications through their further functionalization or the augmentation of existing molecules. In this dissertation we explore further the impact of diamondoid modification by investigating a novel series of adamantane-containing NHCs based on the original Arduengo carbene. We also demonstrate the first application of diamantane functionalization in generating a potent ligand for the platinum family of anticancer drugs. In the first publication, in collaboration with the research group of Prof. Dr. Grzegorz Mlostoń from University of Łódź we reported on a series of adamantylated oxyimidazolium salts that could be used to generate N-alkoxyheterocyclic carbenes analogous to the first stable carbene isolated by Arduengo. We isolated the carbene that showed the largest upfield 13C NMR shift compared to common NHCs. We further analyzed the properties of investigated carbenes through their gold(I) and selenium complexes. The second publication builds upon discovering a straightforward way to previously inaccessible 1,2-vicinal diamantane derivatives, particularly chiral 1,2-diaminodiamantane. It is used to generate bulky and lipophilic Pt(II) dichloride and oxalate complexes. R,R-enantiomeric dichloride complex, tested on human ovarian cancer cell lines A2780 and cisplatin-resistant A2780cis, showed superior activity to the potent anticancer drug cisplatin.
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Analyse potenzieller therapeutischer Zielstrukturen, die mit Replikation und Persistenz von Hepatitis-B-Viren und Hepatitis-D-Viren interferieren
(2024-12) Soppa, Lena
Mit einer von der WHO geschätzten Prävalenz von 254 Millionen chronischen Infektionen, sowie weltweit 1,1 Millionen Todesfällen, im Jahre 2022, stellt das Hepatitis-B-Virus (HBV), sowie das in Koinfektion auftretende Satelliten-Virus, das Hepatitis-D-Virus (HDV), eine große gesundheitliche Gefährdung für den Menschen dar. Trotz Vorhandensein eines protektiven Impfstoffs, bleibt die Forschung an neuen spezifischen Analyse-Methoden ein bedeutender Aspekt für die Entwicklung von Therapien zur vollständigen Heilung von chronischen HBV-Infektionen. Im Zentrum dieser Herausforderung steht die HBV cccDNA, die als Transkriptionsvorlage der viralen RNAs fungiert. Diese wird jedoch mit keiner der derzeit zugelassenen Therapien gezielt adressiert. In der hier vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Generierung von rekombinanter HBV cccDNA in-vitro anhand der ‚MiniCircle Technologie‘ eine zeitsparende und kosteneffiziente Methode zur Erforschung der HBV cccDNA Persistenz darstellt. Für eine schnelle Charakterisierung von HBV-Genomen aus Patientenseren ist dagegen die Amplifikation des gesamten Genoms mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) am geeignetsten, da aufwändige Klonierungen vermieden werden. Soll die Funktion spezieller Mutationen oder Gen-Abschnitte des HBV-Genoms untersucht werden, erweist sich die klassische Klonierung und nachfolgende Transfektion mit Plasmid-basierten HBV-Überlängenkonstrukten weiterhin als sinnvoll. Für in-vitro Untersuchungen, die dem natürlichen Infektionsprozess möglichst nahekommen, stellte sich die Generierung rekombinanter Virionen als überlegene Methodik heraus. Da HBV-ähnliche Varianten in nicht-humanen Primaten der Überfamilie Hominoidea (Menschenartige) zirkulieren, ist die Untersuchung einer möglichen Spezies-übergreifenden oder zoonotischen Infektiosität dieser HBV-Isolate ein wichtiger Aspekt für die Eingrenzung der durch HBV-Infektionen hervorgerufenen globalen Risiken. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Kreuzübertragung von pseudotypisierten HDV mit Hüllproteinen von humanem HBV oder HBV-Isolaten aus Orang-Utans und Schimpansen über den humanen HBV-Rezeptor NTCP oder den Ntcp verschiedener nicht-humaner Primaten (Gibbon, Gorilla, Orang-Utan und Schimpanse) in-vitro möglich ist. Diese Befunde stehen im Einklang mit Berichten über die Übertragung des HBV vom Menschen auf nicht-humane Primaten sowie über die Kreuzübertragung von HBV zwischen Primaten. Derzeit ist jedoch weder ein Primaten-spezifisches HDV-Isolat noch eine Übertragung von humanem HDV auf nicht-humane Primaten in ihrem natürlichen Lebensraum bekannt. Im Rahmen der Entwicklung von Therapiemöglichkeiten ist es erforderlich auch die Seite des Wirts, in diesem Fall des Menschen, zu berücksichtigen. In der hier vorgelegten Arbeit wurden daher 64 Wirtsfaktoren auf potenzielle pro- oder anti-virale Funktionen in der HDV-Infektion in-vitro untersucht. Hierbei konnte klar gezeigt werden, dass IFITM3 eine pro-virale Funktion bei der HDV-Infektion einnimmt und somit einen möglichen Angriffspunkt für die Behandlung von HBV-/HDV-koinfizierten PatientInnen darstellt.
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Auswirkungen einer veränderten Spermien Protamin-Ratio bei Mäusen und Männern: Fertilität, DNA-Integrität, epigenetische Modifikationen und reaktive Sauerstoffspezies
(2025) Kruse, Alexander
Protamin 2 (Prm2/PRM2) zusammen mit Protamin 1 (Prm1/PRM1) sind die beiden Protamine, die in murinen und humanen Spermien vorkommen. Bei der Kondensation des Chromatins männlicher Keimzellen im Laufe der Spermatogenese werden nahezu alle Histone durch die beiden Protamine in einer speziesspezifischen Ratio ersetzt. Abweichende PRM1/PRM2-Verhältnisse sind mit Sub- und Infertilität Mäusen als auch bei Männern assoziiert. Aufgrund eines unvollständigen Histon-Protamin-Austausches verbleibt ein geringer Anteil an Histonen (1 15%) DNA-gebunden. Die genregulatorischen Funktionen dieser Histone, die durch posttranslationale Modifikationen (PTMs) vermittelt werden, sind für die Entwicklung der Spermien und die frühe Embryogenese von großer Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde mittels Gewebe- und Spermienproben von Prm2-defizienten Mäusen und subfertilen Männern untersucht, inwieweit verringerte Prm2-Level bis hin zum vollständigen Verlust von Prm2 und der dadurch bedingten Verschiebung der Protamin-Ratio zu Veränderungen der Spermienentwicklung und -qualität führen. Dabei waren testikuläre Spermien von den Auswirkungen einer abweichenden Protamin-Ratio bzw. Prm2-Defizienz nicht betroffen. Jegliche Folgen traten exklusiv in den Spermatozoen von Mäusen und Männern auf. Neben der fehlerhaften Protaminierung wiesen die Spermatozoen mit abnormalem Protamingehalt verschiedene pathomorphologische Veränderungen und einen Verlust des Fertilitätspotentials auf. Im Vergleich zu Spermien von fertilen Mäusen und Männern wiesen Spermatozoen mit abweichender Protamin-Ratio signifikant kleinere Köpfe und eine schwächere Kernfärbung auf. Die erhöhten Werte des oxidativen Stressmarkers 8-OHdG und des DSB-Markers γH2A.X in diesen Spermatozoen deuten darauf hin, dass oxidativer Stress vorherrscht und möglicherweise einen bedeutenden Beitrag zur beobachteten DNA-Fragmentierung leistet. Einschränkungen der Motilität sowie Immotilität konnten auf Membranschäden und einen gestörten Ca2+-Influx zurückgeführt werden, wobei sich CatSper1 als ein geeigneter Marker für Spermienmotilität herausstellte. Durch massenspektrometrische Analysen der posttranslationalen Modifikationen (PTMs) der Histone H3 und H4 in murinen und humanen Spermien mit unterschiedlichem Protamingehalt und Spermienqualität wurden signifikante Veränderungen in den Methylierungs- und Acetylierungsprofilen festgestellt. Spermatozoen mit verringertem Prm2/PRM2-Gehalt wiesen eine geringere Acetylierung des Histons H4 (H4ac) auf, ein Ergebnis, das bei beiden Spezies übereinstimmte. Im Detail wurden H4K5ac und H4K12ac als die beiden Modifikationen identifiziert, die im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert sind. Auf der Grundlage der in dieser Arbeit gewonnenen Daten hat der Prm2-Mangel in Mäusespermien einen Einfluss auf den Grad des oxidativen Stresses, die DNA-Fragmentierung, die Größe des Spermienkopfes, die Motilität und insbesondere das epigenetische Profil in Form von PTMs der Kernhistone H3 und H4. Humane subfertile Spermien mit einer abweichenden Protamin-Ratio wiesen ähnliche Defekte auf, die jedoch durch andere Faktoren als die festgestellte Abweichung des Protamingehaltes verursacht werden könnten. Die genauen Mechanismen für die Entstehung solcher Defekte müssen jedoch in zukünftigen Forschungen noch ermittelt werden.
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Paratuberkulose in Milchziegenhaltungen - Ermittlung von Infektionsquellen mit Relevanz für das Tiergesundheitsmanagement im Bestand
(2024) Pickrodt, Chris
Die Paratuberkulose gewinnt als tiergesundheitlich und wirtschaftlich relevante Infektionskrankheit bei kleinen Wiederkäuern zunehmend an Bedeutung. Um die Tiergesundheit zu fördern und zugleich die weitere Ausbreitung der Paratuberkulose in betroffenen Beständen sowie in der gesamten Ziegenpopulation zu verhindern, ist die Prävention von Neuinfektionen entscheidend. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene potenzielle Vektoren auf das Vorhandensein von Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP) untersucht, um die Übertragungswege der Paratuberkulose in Milchziegenherden besser zu verstehen. Zur Abschätzung des von der Stallumgebung und dem Saugen am Muttertier ausgehenden Gefährdungspotentials wurden in einem mit Paratuberkulose infizierten Milchziegenbestand zwei Studien durchgeführt. In Studie 1 wurde die Verbreitung von MAP im Stallgebäude durch die Untersuchung von 256 Umgebungsproben, bestehend aus Einstreu, Staub, Tränkwasser und Futter, mittels kultureller Anzucht und quantitativer Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (real-time quantitative polymerase chain reaction; qPCR) bestimmt. Räumliche sowie zeitliche Einflussfaktoren auf den MAP-Nachweis wurden getrennt nach der verwendeten Nachweismethode durch eine logistische Regression analysiert. Die Übereinstimmung der Ergebnisse beider Nachweismethoden wurde zudem durch die Berechnung des Kappa-Koeffizienten und des Rangkorrelationskoeffizienten nach Spearman bewertet. Im Rahmen von Studie 2, in der die MAP-Belastung im Kolostrum und auf der Euterhaut bestimmt werden sollte, wurden 110 Einzeltierkolostren, 14 Sammelkolostren und 49 Euterhauttupfer im gleichen Betrieb entnommen und analysiert. Da für den Nachweis von MAP in diesen Probenmaterialien keine etablierten Methoden zur Verfügung standen, wurden diese im Vorfeld der Untersuchungen entwickelt und in Bezug auf ihre minimale Nachweisgrenze evaluiert. MAP konnte aus 28 Einstreu- und einer Staubprobe kulturell angezüchtet werden, wohingegen der molekularbiologische Nachweis in allen Matrizes möglich war. Ein kultureller Erregernachweis konnte mit der Anwesenheit von Ausscheidern im entsprechenden Stallbereich assoziiert werden. Stallbereiche mit einem hohen Tierverkehr, insbesondere das Melkkarussell, sowie der Ablammbereich wiesen eine hohe Erregerbelastung auf. Der im Verlauf der Studie sinkende Anteil der Ausscheider in der Herde hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Nachweisrate von MAP. In der Weidesaison konnten hingegen signifikant niedrigere Nachweisraten beobachtet werden als während der ganztägigen Stallhaltung. Trotz der festgestellten Umgebungsbelastung wies die Euterhaut lediglich eine geringe MAP-Kontamination auf. Der Nachweis erfolgte aus drei Euterhauttupfern mittels qPCR, jedoch war eine kulturelle Anzucht nicht möglich. MAP konnte molekularbiologisch weder im Einzeltier- noch im Sammelkolostrum nachgewiesen werden. Aus den Ergebnissen kann geschlussfolgert werden, dass der Ablammbereich aufgrund des Zusammentreffens von vermehrungsfähigen Erregern und empfänglichen Neugeborenen einen Ort substantiellen Risikos für die Übertragung von MAP darstellt. Hingegen scheint das Risiko einer Erregerübertragung durch die Aufnahme von Kolostrum im Infektionsgeschehen der untersuchten Ziegenherde von untergeordneter Bedeutung zu sein. Eine potentielle Übertragung während des Saugaktes bleibt jedoch möglich. Die schnellstmögliche Separierung der Lämmer von den Alttieren in eine hygienische und möglichst MAP-freie Umgebung wird empfohlen, um die Aufnahme des Erregers aus der Ablammumgebung sowie durch die Verhinderung des Saugvorgangs zu minimieren. Die Entfernung aller identifizierten MAP-Ausscheider aus dem Bestand stellt eine weitere wesentliche Maßnahme dar, da bereits wenige dieser Tiere zu einer nachweisbaren Kontamination der Stallumgebung führen können. Die Empfehlungen, die aus den in dieser Arbeit dargelegten Untersuchungen abgeleitet wurden, sollten bei einer Bestandssanierung im betrieblichen Tiergesundheitsmanagement von Milchziegenbeständen berücksichtigt werden, um die Infektketten der Paratuberkulose erfolgreich zu unterbrechen.