Analyse des beim X- chromosomalen Dystonie- Parkinson- Syndrom mutierten Gens, DYT3

Abstract

Ziel dieser Arbeit ist es, einen Beitrag zur weiteren Analyse des bei XDP mutierten Transkriptsystems DYT3 zu leisten. Bislang lässt sich nicht vorhersagen, welche der von Nolte et al. identifizierten Mutationen krankheitsauslösend sind [Nolte, Niemann und Müller, 2003]. Die Mutationen könnten das pre-mRNA Spleißen beeinflussen, zu einem Aminosäurenaustausch in einem bislang unbekannten Protein führen, oder eine Fehlregulation der Expressionsrate hervorrufen. Eine systematische Analyse wäre mit einem enormen Aufwand verbunden, weshalb es sinnvoll erscheint zuerst das Transkriptsystem näher zu charakterisieren, um so die krankheitsauslösende Mutation näher eingrenzen zu können. Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit richtet sich auf die Transkriptvariante 3 und deren Regulation. Zunächst war zu klären, ob es sich um ein TAF1- Exon unabhängiges Transkript mit eigenständigem Promotor handelt. Die Regulation dieses Promotors sollte hinsichtlich möglicher XDP relevanter Mechanismen untersucht werden. Zusätzlich sollte nach weiteren putativ transkriptionsregulativen Elementen gesucht, und diese näher analysiert werden.In weiteren Experimenten sollte überprüft werden, ob die XDP- spezifische Mutation DSC12 zu Spleiß- Veränderungen führen könnte. Die Sequenz bei DSC12 stellt eine putative Branch- Site dar, die durch die Mutation zerstört würde.