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    Teilflächenspezifische Stickstoffdüngung bei Winterweizen im kleinstrukturierten Ackerbau
    (2024) Monath, Johannes; Aurbacher, Joachim; Kühl, Reiner
    Die vorgelegte Arbeit zeigt, dass der Landwirt als Entscheidungsträger tatsächlich eine wesentliche Rolle bei der Implementierung von PF auf den Betrieben ist. Da der Ackerbau auf den befragten Betrieben in Südhessen ganz unterschiedliche Rollen einnimmt, ist der Fokus der Landwirte darauf auch betriebsindividuell. Widererwartend spielen sozioökonomische Faktoren dabei nur eine untergeordnete Rolle und auch die Betriebsgröße hat einen geringeren Einfluss als die Annahme von Skaleneffekten bei der Investition in PF-Systeme aufgrund eines größeren Einsatzumfangs erwarten lässt. Insgesamt wird in der untersuchten Region PF kaum auf technischem Niveau umgesetzt, obwohl eine hohe Technologieaffinität besteht und die Bereitschaft zur Implementierung entsprechender Systeme unter der Voraussetzung von ökonomischem und pflanzenbaulichem Nutzen vorhanden ist. Als größtes Hindernis sehen die Teilnehmer der Umfrage vor allem hohe Investitionskosten. Die Expertenbefragung II bestätigt den Ansatz von Lorenz und Münchhoff (2015), die den Landwirt zusätzlich als Quelle wichtiger Hintergrundinformationen sehen. Damit treffen die Erkenntnisse von Heijting et al. (2011) und Fleming et al. (2000) hinsichtlich farmer defined management zones auch für die untersuchten Standorte in Südhessen zu. Der dreijährige Praxisversuch beschränkt den Landwirt als zuverlässige Informationsquelle auf die Wahrnehmung von Standortheterogenität. Geeignete Handlungsempfehlung für eine angepasste N-Düngung können durch die Versuchsergebnisse nicht bestätigt werden. Als Ursache wird eine mögliche Vermischung von Wahrnehmung und Wissen in Betracht gezogen. Es zeigt sich, dass eine Weiterentwicklung von PF unter Einbezug von zeitlich variablen Umweltbedingungen zu besseren Ergebnissen führen würde. Dies geht auch aus dem Vergleich der Perspektiven auf die N-Düngung zwischen ex-ante- und ex-post-Betrachtung hervor. Den tatsächlichen Ertrags- und Proteinfunktionen in der ex-post-Betrachtung steht die ex-ante-Perspektive gegenüber, die sich aus Erfahrungen der Vergangenheit speist. Es zeigt sich, dass im Entscheidungsprozess die explizite Berücksichtigung von Risiko über Produktions- und Marktbedingungen die sinnvollere Bewertungsgrundlage für die N-Düngung darstellt, da nur dieses Wissen dem Landwirt zur Verfügung steht. Um seine Entscheidungen zu verbessern und das Inferenzproblem des Pflanzenbaus zu adressieren müssen Informationslücken geschlossen werden, die die Berücksichtigung von Heterogenität allein nicht vermögen. Dies gilt unabhängig vom eingesetzten Verfahren. Zwar kann der Landwirt mit der Aufteilung der N-Düngung in Gaben zu bestimmten Vegetationszeitpunkten der Entwicklung des Pflanzenbestands und dessen Ertragsfähigkeit begegnen und gegebenenfalls Anpassungen vornehmen, optimale Zeitpunkte und Höhen können jedoch nur zufällig ermittelt werden.
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    Secondary metabolites of Hericium erinaceus against neurodegenerative diseases
    (2023) Hellmann, Bernhard; Eckert, Gunter; Zorn, Holger
    Alzheimer’s disease (AD) is increasing in prevalence, and the WHO estimates that more than 150 million people will be affected by 2050. The most significant factors influencing AD appear to be a combination of age-related changes in the brain, genetic predispositions, environmental influences, and lifestyle factors. On the molecular level, late-stage AD is characterized by mitochondrial dysfunction, increased reactive oxygen species (ROS) levels, amyloid-β (Aβ) protein aggregates, increased tau levels, and neurodegeneration. Currently, there are no existing treatments that can cure the disease; therefore, prevention and mitigation of symptoms are crucial. Several compounds isolated from plants and mushrooms have shown beneficial effects in treating Alzheimer's disease (AD) by targeting different pathological mechanisms. Among these, erinacines, identified in the edible mushroom Hericium erinaceus, are particularly promising compounds that modulate disease progression. Extracts from this mushroom, rich in erinacines, have demonstrated potential to enhance mitochondrial function and promote neuronal health, suggesting a preventive approach against AD. Notably, studies have shown that erinacines stimulate Neuronal Growth Factor (NGF) production and neuritogenesis, indicating their key role in preventing the progression of AD. In particular, erinacine C has the strongest effects on NGF stimulation; however, it is scarce because it is produced only in the mycelium of the mushroom. In the present work, erinacine C was produced through submerged cultivation of Hericium erinaceus, followed by isolation and characterization using HPLC-DAD, NMR, and HR- MS. Erinacine C was tested in SH-SY5Y, MOCK, and APP696 cells. Furthermore, an ethanolic mycelium extract of Hericium erinaceus was tested in the SH-SY5Y cell lines as well as in Caenorhabditis elegans CL2122 and GMC101 strains. To test the hypothesis on the mitochondrial effects of erinacine C, experiments on cell viability, mitochondrial membrane potential, ATP levels, mitochondrial mRNA expression (SIRT1, CREB1, NRF1, TFAM, and ATP5D), respirometry, neurotoxicity, neuritogenesis, and Aβ levels were conducted. Results showed that erinacine C had positive effects in SH- SY5Y cells, including increased ATP levels, decreased oxidative stress, and elevatedexpression of NRF1. Additionally, treatment activated genes related to axon guidance and actin binding, linking the genomic results with the in vitro data of positive neuronal outgrowth. Through RNA-seq analysis, the research scope expanded beyond just the mitochondria. On the other hand, the Hericium erinaceus ethanolic extract showed increasing effects at low concentrations on the lifespan in GMC101 but not in CL2122. However, ATP levels in GMC101 were elevated after treatment. The extract was tested in SH-SY5Y cells to evaluate viability, ATP levels, and the expression of mitochondrial genes. Due to the unknown matrix components, no clear conclusion related to erinacine C could be drawn. Nevertheless, these findings underscore the potential of Hericium erinaceus to be used as part of a preventive strategy against AD, leveraging its mitochondrial and neuroprotective properties. Altogether, the results presented here pave the way for more comprehensive studies to elucidate further the mechanisms through which Hericium erinaceus and its compounds, like erinacine C, confer neuroprotective benefits. The RNA-seq results suggest that erinacine C exhibits hormone-like effects on human neuronal cells. Future research should aim to better understand the mechanisms of action of these compounds and their potential in clinical settings.
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    Überlebenszeitanalyse von implantatgetragenen Suprakonstruktionen und Implantaten unter Berücksichtigung patientenspezifischer Einflussfaktoren
    (2024) Kopka, Nathalie; Rehmann, Peter; Lotzmann, Ulrich
    Die vorliegende retrospektive Longitudinalstudie befasst sich im Rahmen einer Überlebenszeitanalyse mit der Untersuchung differentieller patientenspezifischer Faktoren, die einen potentiellen Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit implantatprothetischer Therapieversorgungen haben könnten und schlussendlich in Behandlungsempfehlungen miteinbezogen werden sollten. In dem Beobachtungszeitraum von 2003 bis 2023 wurde ein Patientenkollektiv von 469 Patienten mit 1627 Implantaten aus dem zentrumseigenen MZD-Programm gefiltert und in die Analyse miteinbezogen. Zur statistischen Auswertung wurde die Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier mit univariaten Testverfahren sowie der multifaktoriellen Cox-Regression herangezogen. In Hinblick auf die implantatgetragenen Suprakonstruktionen (n = 1665) konnte eine mittlere Überlebenszeit von 14,64 ± 0,24 Jahren und 120 Funktionsverluste ermittelt werden. Das Ereignis einer Explantation, das zu einem einhergehenden Funktionsverlust der Suprakonstruktion führte, war mit 82 Fällen die am häufigsten dokumentierte Komplikation. Die kumulativen 5-, 10- beziehungsweise 15-Jahres-Überlebensraten der Gesamtheit aller Suprakonstruktionen beliefen sich auf 93,1 %, 84,3 % beziehungsweise 67,6 %. Bezüglich der untersuchten Implantate (n = 1627) wurde eine mittlere Überlebenszeit von 15,98 ± 0,20 Jahren berechnet. 82 Implantate mussten im Verlauf explantiert werden, wovon sich mehr als die Hälfte auf das Krankheitsbild einer Periimplantitis zurückführen ließ. Nach einem Beobachtungsintervall von fünf, zehn beziehungsweise 15 Jahren belief sich die Überlebensrate auf 96,6 %, 89,4 % beziehungsweise 76,3 %. Im weiteren Verlauf der Analyse zeigten die untersuchten Faktoren „Kiefer“, „Verblockung“ und „Tumorerkrankung“ sowohl auf die Überlebenswahrscheinlichkeit der implantatgetragenen Suprakonstruktionen als auch auf die der Implantate einen statistisch signifikanten Einfluss (p < 0,05). Es resultierten höhere Überlebensraten für implantatgetragenen Zahnersatz im Oberkiefer als im Unterkiefer. Ein vergleichbares Ergebnis zeigte sich auch bei den Implantaten. Hinsichtlich der Verblockungsart erreichten implantatgetragene Suprakonstruktionen in einem primär verblockten Kronenverbund statistisch signifikant höhere Überlebensraten (p < 0,05) als unverblockte, nebeneinanderstehende Konstruktionen. Im Gegensatz dazu lag bezüglich der Überlebensrate von Implantaten selbst kein statistisch signifikanter Einfluss (p > 0,05) durch die Verblockung der prothetischen Versorgungen vor. Sowohl die Suprakonstruktionen als auch die Implantate zeigten jedoch, sofern sie in einem Brückenverbund einbezogen waren, statistisch höchst signifikant geringere Überlebenswahrscheinlichkeiten (p < 0,001). Des Weiteren ergaben sich statistisch signifikant höhere Überlebenswahrscheinlichkeiten (p < 0,05) für implantatgetragenen Zahnersatz und Implantate bei gesunden Patienten gegenüber Patienten mit vorangegangener Tumorerkrankung im Kopf-Hals-Bereich. Suprakonstruktionen bei tumorerkrankten Probanden und ergänzender chirurgischer Rekonstruktion des Kiefers zeigten höhere Überlebenswahrscheinlichkeiten als diejenigen ohne rekonstruierten Kiefer. Dies unterstreicht den klinischen Nutzen der Kieferrekonstruktion im Rahmen der Tumortherapie. Die hohen und erfolgversprechenden Überlebenswahrscheinlichkeiten implantatgetragenen Zahnersatzes in der vorliegenden Longitudinalstudie akzentuieren die Bedeutung und Relevanz der Implantattherapie im Rahmen der modernen Zahnmedizin. Anhand der Erkenntnisse der durchgeführten Untersuchung lassen sich unter Berücksichtigung patientenspezifischer Einflussfaktoren für zukünftige prothetische Versorgungen mittels implantatgetragenen Zahnersatzes Behandlungsempfehlungen herleiten. Demzufolge sollten zum einen Suprakonstruktionen zur gleichmäßigen Spannungsverteilung während funktioneller Krafteinwirkung idealerweise punktuell verblockt werden. Zum anderen sollte zur Umgehung einer implantatgetragenen Brückenkonstruktion und unter Berücksichtigung des finanziellen Aspektes ein Ersatz jedes verloren gegangenen Zahnes durch jeweils ein eigenes Implantat in Betracht gezogen werden, um im Ergebnis auch nicht zuletzt einer Restitutio ad integrum sehr nahe zu kommen.
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    Deciphering the Molecular Nexus: RNF20 as a Critical Mediator at the Epigenetics-Metabolism Interface in Driving Lung Cancer Progression
    (2024-08-04) Singh, Anshu; Dobreva, Gergana; Dammann, Reinhard
    Lung cancer is the most common cancer and the leading cause of cancer-related deaths in both men and women around the world. Despite advances in lung cancer treatment options, the mortality rate closely parallels the incidence rate. Lung cancer is clearly a global emergency that requires immediate attention. In mammalian cells, the ring finger protein 20 (RNF20) is the major H2B-specific ubiquitin ligase. Its primary function is to monoubiquitinate histone H2B on lysine 120 (H2Bub). On a cellular level, RNF20 suppresses the expression of several proto-oncogenes, which reside preferentially in closed chromatin and are modestly transcribed. On one hand cell culture based studies have shown that RNF20 reduction enhanced the transcriptional effects of epidermal growth factor (EGF), boosted cell migration, and induced transformation and cancer. On the other hand, RNF20 is found to be required for MLL-rearranged leukemia. Despite several advancements in the study of RNF20 function in cancer development, its role is still debatable. As a result, I sought to shed light on the cancer development and progression. To study the role of RNF20 in cancer development, I used a genetic mouse model of Rnf20 loss of function (LOF). Global ablation of Rnf20 caused pre-implantation embryonic lethality. Interestingly, Rnf20+/- mice were viable and fertile but had a significantly higher incidence of spontaneous tumors in the lungs. Immunohistochemical analysis revealed that these spontaneous lung tumors belonged to the small cell-like lung cancer (SCLC) phenotype and adenocarcinoma. SCLCs were more common. For the mechanistic characterization, I used an in vitro cell culture model. I made Rnf20 loss of function MLE-12 cells by crispr-Cas9 as well as siRNA mediated silencing of Rnf20 in NCL-H82 cells. In cell culture assays, I discovered that RNF20 depletion induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) and facilitated cell migration and invasion. I noticed an increase in DNA damage in Rnf20-depleted cell culture models and delayed DNA damage repair, which was also confirmed in the lungs of Rnf20+/- mice. Glucose uptake, lactate secretion, and extracellular acidification rate (ECAR) assays in RNF20 depleted cells revealed that RNF20 depletion increased glycolytic activity in lung cells. Furthermore, metabolomics profiling revealed a significant increase in the level of metabolites following RNF20 depletion. Recent research has shown that HIF1a overexpression plays a significant role in tumor growth and metastasis by initiating angiogenesis and regulating cellular metabolism to overcome hypoxia. In my research, I discovered that RNF20 depletion significantly increased the level of HIF1a in lung cells. Furthermore, when RNF20 is depleted, the HIF1a signaling pathway is activated, and as a result, the metabolic profile of Rnf20 LOF cells is dramatically altered, as is their invasive and migratory ability. After knocking down Hif1a, I was able to partially rescue the glycolytic and invasive phenotype of Rnf20 LOF cells. In conclusion, my study revealed an important role for the RNF20-HIF1a axis for critical metabolic reprogramming in lung carcinoma, pointing to these proteins as potential targets for lung cancer therapeutic intervention.
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    Tumorintrinsische Promotoren der hepatischen Metastasierung
    (2023-05) Dietsch, Bianca; Kramer, Martin; Olias, Philipp
    Die Therapiemöglichkeiten bei metastasierten maligne Melanom sind sowohl in der Tier- als auch in der Humanmedizin limitiert und besonders Patienten im Stadium IV der Erkrankung zeigen eine schlechte Prognose bezüglich des Fortschreitens der Erkrankung. In dieser Arbeit wurde durch mehrmaliges hepatisches Passagieren der murinen Melanomzelllinie WT31, die eine Mutation im humanen NRAS besitzt, mittels intravenöser Injektion die Melanomzelllinie WT31_P5IV generiert, die zu etwa zwei Drittel (P= 0.0077) weniger in die Lunge metastasiert und etwa doppelt so viele (P=0.0531) Lebermetastasen generiert. Auch das Verhältnis Lungen- zu Lebermetastasen zeigt eine Verringerung (P=0.0005) in WT31_P5IV, was bedeutet, dass pro Lebermetastase weniger Lungenmetastasen entstehen als in WT31. Um diesen Phänotyp weiter zu charakterisieren wurden H&E- Färbungen angefertigt. Hier konnte weder in den Lungen- noch in den Lebermetastasen ein morphologischer Unterschied hinsichtlich Größe, Nekrose und Wachstumsmuster festgestellt werden. Weitergehende Untersuchungen wurden immunhistochemisch durchgeführt. Ki67, ein Marker für Proliferation, zeigt in den Lungenmetastasen von WT31_P5IV ein um die Hälfte reduziertes Signal (P=0.0171) im Vergleich zu Lungenmetastasen von WT31. Dies weist auf eine verringerte Teilungsaktivität der passagierten Melanomzellen in der Lunge hin. Um den Einfluss der hepatischen Passagierung von WT31 auf die tumoreigenen Faktoren von WT31_P5IV zu analysieren wurden immunhistochemische Untersuchungen auch in den Lebermetastasen durchgeführt. Färbungen von Ki67 (Proliferationsmarker) und cleaved Caspase-3 (Marker für apoptotische Zellen) zeigten keinen Unterschied zwischen den Lebermetastasen von WT31 und WT31_P5IV. Weiterhin zeigte auch die Analyse des vaskulären Musters in den Lebermetastasen von WT31 und WT31_P5IV keinen signifikanten Unterschied. In den Metastasen beider Zelllinien sind hauptsächlich Marker von kontinuierlichem Endothel exprimiert (Endomucin, CD31). Lebermetastasen von WT31 und WT31_P5IV zeigen also einen gleichen morphologischen Aufbau und keinen Unterschied in der Vaskularisierung (P=0.3776), Proliferation (P=0.6282) und Nekrose (P=0.1163). Anschließend wurden beide Zelllinien molekulargenetisch charakterisiert, um tumorintrinsische Mechanismen zu evaluieren, die im Zusammenhang mit dem veränderten Metastasierungsverhalten von WT31_P5IV stehen. Die Untersuchung der Genexpression von WT31 und WT31_P5IV zeigte in einer vergleichenden Analyse in den HALLMARK-Gensätzen eine Veränderung von Genen, die einerseits am Stoffwechsel der Zellen beteiligt sind, wie oxidative Phosphorylierung und Glykolyse und andererseits an Signalwegen von MYC-Targets, mitotische Spindel, DNA-Reparatur und PI3K/AKT/mTor. Mit dem Seahorse Analyzer konnte die mitochondriale ATP-Produktion sowie das ATP, welches mittels Glykolyse produziert wird, in beiden Zelllinien gemessen werden. Hierbei war kein quantitativer Unterschied detektierbar (Mito-ATP-Produktionsrate: P=0.4145 und Glyko-ATP-Produktionsrate: P=0.1908). Igfpb3 als stark herunterreguliertes Gen in WT31_P5IV (P<0.000.1) interagiert negativ mit dem AKT-Signalweg, weshalb dieser genauer analysiert wurde. Western Blot-Analysen von phosphoryliertem AKT (pAKT) und Total-AKT (AKT) zeigten eine Erhöhung des Verhältnisses von pAKT zu AKT um etwa ein Drittel (P=0.0291), was eine Aktivierung des Signalwegs bestätigt. Durch die vaskuläre Route, die die Zellen während der Passagierung nahmen, veränderten sich die tumoreigenen Faktoren maßgeblich. Das Genexpressionsprofil der passagierten Zelllinie WT31_P5IV zeigt, dass Gene, die an der Retention und Adhäsion der Tumorzellen an das Lungengefäßbett beteiligt sind, verändert wurden. In vivo konnte dies durch einen Retentionsversuch von WT31 und WT31_P5IV bestätigt werden. Die initiale Anheftung von WT31_P5IV an das Lungenendothel war im Vergleich zu WT31 signifikant (P=0.0016) reduziert. Durch die geringere Fähigkeit am Lungenendothel zu adhärieren können die Melanomzellen WT31_P5IV leichter über den Blutstrom in die Leber gelangen. Die wiederholte Kolonisierung von Tumorzellen in spezifischen Organen und sich daraus entwickelnde Subklone finden sich auch bei Patienten, insbesondere aufgrund der durch die verbesserten Therapiemöglichkeiten verlängerten Überlebenszeiten, sodass derartige Prozesse der wiederholten Kolonisierung und Selektion auch in Zukunft sowohl in experimentellen Modellen aber auch bei der Patientenversorgung mitberücksichtigt werden sollten.
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    Mass measurements at the N=Z and N=126 limits at the FRS Ion Catcher and development of the Cryogenic Stopping Cell for the Super-FRS
    (2023) Amanbayev, Daler; Scheidenberger, Christoph; Brinkmann, Kai-Thomas
    Over the past century, nuclear physics has played a vital role in our understanding of the atomic nucleus, its structure and interactions. Most of this knowledge, however, originates from a few hundred nuclei that naturally occur on Earth. One of the ways of testing and improving our understanding is to study versions of nuclei with extreme ratios of neutrons to protons – the so-called exotic nuclei. They exhibit unusual phenomena, and their properties drive processes of creation of elements in the Universe. Exotic nuclei are created in stellar events and in radioactive ion beam (RIB) facilities. The research with exotic nuclei poses major challenges because these nuclei are unstable and can be produced in small quantities only. Furthermore, the more exotic the nucleus is, the larger is the difficulty to reach it. There exists a gap between the nuclei that the scientific community is interested in and the nuclei that are accessible. One prominent instance is the rapid neutron-capture process (r-process), responsible for the creation of approximately half of the nuclei heavier than iron. The nuclei around N=126 which lead to the formation of the third r-process abundance peak (at A≈195) still cannot be accessed in state-of-the art RIB facilities. Therefore, the description of the r-process relies on predictions of theoretical models. The models quite often deviate from true values, and thus require new data to be validated against. On the experimental side, this issue is approached from three perspectives: (i) building more powerful next-generation RIB facilities, (ii) pushing the limits of the existing RIB facilities by improving the instrumentation and detection methods, and (iii) exploring new techniques and reactions for producing the exotic nuclei. The example of the next-generation RIB facility is the Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR), which is under construction at the GSI Helmholtz Center for Heavy Ion Research (Darmstadt, Germany). The superconducting fragment separator (Super-FRS) is the central instrument of FAIR’s research program on nuclear structure, astrophysics and reactions. This work contributes to our understanding of atomic nucleus by building an advanced and more powerful detection system, and demonstrating its potential to shrink the mentioned gap between “interesting” and “accessible”. It is centered on a novel cryogenic stopping cell (CSC) for the Super-FRS at FAIR. The CSC converts intense and fast beams of exotic nuclei of all elements produced at the Super-FRS into low-energy beams in a quick and efficient manner, to enable a variety of experiments e.g., mass, decay and laser spectroscopy. In this work, its concepts are developed in detail to ensure the unprecedented performance parameters and maximize the discovery potential of these experiments at the Super-FRS, FAIR. Furthermore, the CSC, as shown in this work, can be used for investigating reaction mechanisms. These include both conventional reactions like fission, projectile fragmentation and promising candidates like multi-nucleon transfer reactions, aimed to produce hard-to-reach very heavy neutron-rich exotic nuclei. The related developments are tested on a prototype of the CSC employed at the FRS Ion Catcher (FRC-IC) setup at GSI, and are part of this thesis. The importance and potential of the system to improve our understanding of nuclear structure and reaction mechanism have been demonstrated in experiments conducted at the FRS-IC. There, the high-accuracy measurements of masses, isomer excitation energies and isomer-to-ground-state ratios were performed at the neutron-deficient and neutron-rich limits of the nuclide chart by the means of a multiple-reflection time-of-flight mass-spectrometry (MR-TOF-MS). The studies carried out in this work include the heaviest N = Z nuclides as they provide an excellent opportunity to probe nuclear shell and mean-fi eld models, the discovery of an isomeric state, and the lightest isotope measured so far at N = 126 as a milestone towards the third abundance peak of the r-process.
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    Job Search: The Special Case of Mature-Aged Job Seekers
    (2024) Watermann, Henriette; Klehe, Ute-Christine; Burmeister, Anne
    Throughout their career, most people engage in job search to find employment. Most of these people will agree that job search is a demanding and often demotivating process that challenges job seekers' self-regulation and requires a high level of perseverance over a long period of time (Nonnis et al., 2023; van Hooft et al., 2020). However, job search is not the same for everyone and the individual experiences and its success depend on various factors. One distinguishing feature is the age of the job seeker. Despite, after losing their job, mature-aged job seekers (i.e., job seekers over the age of 40) need longer (than younger people) to find reemployment again (Wanberg et al., 2016). Furthermore, they often face stereotypes and discrimination (Posthuma & Campion, 2009), which makes it even more difficult for them to bring their skills, knowledge and competence back into the workplace. However, not only mature-aged job seekers suffer from their job loss; it is also a problem for organizations, as (1) they lack skilled workers, and (2) as soon as mature-aged workers lose their job, they take this knowledge with them; often before they could share it with their colleagues (Burmeister & Deller, 2016; Fasbender & Gerpott, 2021, 2022). Paradoxically, organizations and mature-aged job seekers seem to struggle to find each other despite their aligned interests. Even society suffers from financial pressures placed on the social security system, as unemployed or early retirees not only receive social benefits but society is simultaneously missing their income tax (Fasbender et al., 2022; Wöhrmann et al., 2017). Bringing mature-aged job seekers back to employment and extending their working lives can help to solve the aforementioned problems. However, little knowledge and empirical results exist about mature-aged job seekers’ job search. As the process of aging is overarching one’s whole life, it inevitably overlaps with the process of job search. Therefore, taking a lifespan development perspective could provide valuable insights into mature-aged job seekers’ job search process (Fasbender & Klehe, 2019). However, models which consider age or age relevant constructs (e.g., aging strategies, or occupational future time perspective) have mostly been discussed conceptually (Fasbender & Klehe, 2019; Klehe et al., 2018). Furthermore, in the past, job search research has studied mainly quantitative variables such as job search intensity to measure job search and predict employment success. As job search quantity fails to predict employment quality, recent research argues for extending this framework by studying more self-regulatory frameworks and job search quality (van Hooft et al., 2020; van Hooft et al., 2013). Job search quality can be divided in four self-regulatory phases that intermittently relate to each other: (1) goal establishment, (2) planning of goal pursuit, (3) goal pursuit, and (4) reflection (van Hooft et al., 2013). This dissertation sheds light on mature-aged job seekers’ job search by testing parts of the conceptual model by Fasbender and Klehe (2019), which not only focuses on job search quality but also highlights the importance of aging when looking at mature-aged job seekers’ job search process. I did so in three ways. First, I looked at elements of self-regulated job search such as goal establishment, goal pursuit, and career exploration. Second, I studied several aging related constructs. Thereby, I introduced so-called aging strategies (elective selection, loss-based selection, optimization, and compensation; SOC strategies) into job search, and studied occupational future time perspective (i.e., the extent to which one's remaining future time and opportunities in the work context are perceived as limited rather than open; Zacher & Frese, 2009), and considered the possibility that mature-aged job seekers might prefer to move into retirement instead of continuing the search. Third, I studied boundary conditions such as age and reemployment efficacy (i.e., mature-aged job seekers’ confidence to find a new job (Wanberg et al., 2010) to figure out for whom my findings work. As the job search process is not shaped by the job seeker alone but also by the context in which it takes place as well as the interaction of these two (Baruch & Rousseau, 2019), I further studied age discrimination. Therewith, I looked at the potentially constraining context in which mature-aged job seekers look for a job. Taken together, this dissertation includes two studies.
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    Einfluss der postoperativen Volumenüberladung auf Diagnose und Stadieneinteilung der akuten Nierenschädigung nach Lungentransplantation
    (2022) Sommerlad, Janine; Hecker, Matthias
    Die AKI ist eine häufige Komplikation nach LTx, die mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einhergeht und das Gesundheitssystem belastet. Eine positive kumulative Flüssigkeitsbilanz nach LTx mag durch Hämodilution zu einem erniedrigten Serumkreatinin führen, mit der Folge einer verzögerten AKI-Diagnose. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, zu überprüfen, ob eine AKI nach LTx unterschätzt bzw. übersehen werden kann, wenn das Serumkreatinin nicht für die Flüssigkeitsbilanz korrigiert wird. Hierzu wurden 131 Patienten, die sich zwischen 2005 und 2018 einer LTx am UKGM, Standort Gießen, unterzogen hatten, retrospektiv auf das Vorhandensein einer postoperativen AKI untersucht und bezüglich Prädiktionsfaktoren für eine AKI verglichen. Diagnose und Stadieneinteilung erfolgte anhand der KDIGO-Kriterien, unter Berücksichtigung von Serumkreatinin und Urinausscheidung. Insgesamt wurde in 27 Fällen das AKI-Stadium unterschätzt, davon wurde in 9 Fällen vor Korrektur des Serumkreatinins eine AKI nicht erkannt. Eine höhere perioperative Flüssigkeitsbilanz begünstigte das Auftreten einer AKI und führte zu einer Unterschätzung des AKI-Stadiums. Für die Gruppe mit übersehener AKI ergab sich zudem ein signifikant geringeres Überleben im Vergleich zur Gruppe ohne AKI. Im zweiten Teil der Arbeit erfolgte eine Analyse der Dauer einer AKI mit Einteilung der AKI-Patienten in eine transiente und in eine persistente Gruppe nach der ADQI-16-Klassifikation. Ein signifikant geringeres Überleben ergab sich hierbei für die Gruppe mit persistenter AKI. Abschließend erfolgte eine Analyse der Nierenfunktion für das erste postoperative Jahr nach LTx anhand von Quartalsmittelwerten der eGFR. Für Patienten mit einer persistenten AKI zeigten sich im Vergleich zur Gruppe mit transienter AKI reduzierte eGFR-Werte, Signifikanz konnte für 2 Quartale nachgewiesen werden. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass eine perioperative Überwässerung ein Risikofaktor für die Entstehung einer AKI darstellt und aufgrund von Hämodilution die Diagnose übersehen werden kann. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass eine einfache Formel, welche den Flüssigkeitshaushalt berücksichtigt, eine AKI nach LTx zuverlässiger erkennen lässt. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass somit therapeutischen Maßnahmen schneller eingeleitet werden können, was nachteilige Folgen für Patienten reduziert und letztlich zur Senkung von Kosten beitragen kann. Zukünftige Studien sollten mit Hilfe neuerer Biomarker den Zusammenhang von Überwässerung und Nierenschädigung eingehend untersuchen.
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    Professionalisierung anhand des Kompetenzerwerbs im kindheitspädagogischen Studium
    (2023) Barnikol, Lea Isabel; Neuß, Norbert
    Die Professionalisierung der Kindheitspädagogik wird in dieser Arbeit empirisch anhand des Kompetenzerwerbs im kindheitspädagogischen Studium untersucht. Auf theoretischer Ebene sind daher formale und kompetenztheoretische Entwicklungen von Bedeutung: Professionstheorien weisen übereinstimmend auf die Relevanz einer akademischen Ausbildung für die Entwicklung einer Profession hin. In Deutschland wurden die ersten kindheitspädagogischen Studiengänge 2004 ins Leben gerufen, die mit dem Berufsabschluss „Kindheitspädagogin“ bzw. „Kindheitspädagoge“ abschließen. Inzwischen ist der Abschluss staatlich anerkannt und es gibt differenzierte Berufsbeschreibungen und Qualifikationsrahmen. Da jedoch parallel auch fachschulische Zugangswege zur Qualifikation für das Praxisfeld bestehen, finden sich in Kindertageseinrichtungen zunehmend heterogene Teams mit Fachkräften verschiedener Abschlüsse wieder (vgl. Autorengruppe Fachkräftebarometer 2023, S. 55). Auch wenn Kindheitspädagoginnen und -pädagogen aktuell nur 6 % des Personals in Kindertageseinrichtungen ausmachen (vgl. ebd., S. 33), sind in ihrem Berufsprofil verstärkt konzeptionelle Aufgaben vorgesehen, die zur Professionalisierung des Feldes beitragen sollen. Kindheitspädagogische Kompetenz umfasst viele Facetten und wird bislang unterschiedlich operationalisiert. Bisherige Studien orientieren sich meist an ersten Systematisierungen der Qualifikationsrahmen der Robert-Bosch-Stiftung (2008, 2011). Hier besteht jedoch weiterer Forschungsbedarf (vgl. Limberger et al. 2021, S. 104). Für die vorliegende Untersuchung wurde sich an bisherigen Operationalisierungen orientiert. Es wurde daher eine theoretisch fundierte vierfaktorielle Kompetenzstruktur entwickelt, die aus zwei handlungsfeldbezogenen und zwei querschnittlichen Kompetenzbereichen besteht. Insgesamt lassen sich bisher wenige Studien finden, die die allgemeine Kompetenz von Kindheitspädagoginnen und -pädagogen in den Blick nehmen. Vorliegende Untersuchungen weisen auf die Bedeutung pädagogischer Vorerfahrung bzw. Vorwissens sowie pädagogischer Erfahrung im Allgemeinen für die Entwicklung kindheitspädagogischer Kompetenz hin (vgl. Weltzien & Söhnen 2020; Helm 2011; Strohmer & Mischo 2015; Reyhing et al. 2022). Auf Grundlage der theoretischen Vorarbeit wird daher im empirischen Teil der Arbeit untersucht, ob sich die entwickelte Kompetenzstruktur anhand der Daten wiederfindet (Forschungsfrage 1), ob Studierende mit pädagogischer Vorerfahrung ihre Kompetenzen zu Beginn des Studiums höher einschätzen (Forschungsfrage 2), ob die Kompetenzeinschätzung im Verlauf des Studiums ansteigt (Forschungsfrage 3) und welche Prädiktoren für die Kompetenzentwicklung bedeutsam sind (Forschungsfrage 4). Zur Umsetzung des Vorhabens wurden Kindheitspädagogik-Studierende der Justus-Liebig-Universität Gießen mit Hilfe eines Online-Fragebogens befragt. Es kam eine Stichprobe von 460 Teilnehmenden zustande. Dabei konnten drei Querschnitte miteinander verglichen werden. Für die Datenauswertung kamen verschieden bi- und multivariate Analyseverfahren (Konfirmatorische Faktorenanalyse, Mehrgruppen-Faktorenanalyse, t-Test, einfaktorielle Varianzanalyse, multiple lineare Regression) zum Einsatz. Die Ergebnisse weisen auf eine gute Modellgüte der vierfaktoriellen Kompetenzstruktur hin. In drei der vier Kompetenzbereichen geben Studierende mit pädagogischer Vorerfahrung signifikant höhere Kompetenzeinschätzungen zu Beginn des Studiums ab. Auch steigen die Einschätzungen der Kompetenzen in allen vier Bereichen signifikant während des Studiums an. Hinsichtlich der Prädiktoren erweist sich das Studium selber als bedeutsam für alle Kompetenzbereiche. Zu verschiedenen praktischen Erfahrungen vor und während dem Studium zeigen sich ebenfalls prädiktive Zusammenhänge. Diese variieren jedoch abhängig vom Kompetenzbereich. Für die handlungsfeldbezogenen Kompetenzbereiche stellt sich vor allem die Vielfalt der Erfahrung als bedeutsam heraus, während für die querschnittlichen Kompetenzbereiche eher das Ausmaß an Erfahrung ins Gewicht fällt. Die Berücksichtigung der „Kommunikationsprozesse“ als eigener Kompetenzbereich ist im Vergleich zu anderen Studien neu und die Ergebnisse zeigen, dass es sinnvoll sein kann diesen als eigenen Bereich zu berücksichtigen. Die Ergebnisse weisen auch darauf hin, dass der Kompetenzbereich „Inklusion und Diversität“ als Bestandteil eines allgemeinen Kompetenzmodells genutzt werden kann. Der Anstieg der Kompetenzeinschätzungen in den vier Bereichen kann größtenteils mit den Modulen des Studiengangs in Verbindung gebracht werden. Interessant ist zudem, dass vor allem pädagogische Vorerfahrung von mehr als sechs Monaten, teilweise auch erst von mehr als einem Jahr bedeutsam für die Kompetenzeinschätzung zu sein scheint, was die Bedeutung eines freiwilligen sozialen Jahrs oder vorhergehender Berufstätigkeit hervorhebt. Aus den Ergebnissen können Implikationen für den Gießener Bachelorstudiengang abgeleitet werden, die vor allem die Ermöglichung zusätzlicher pädagogischer Erfahrungen betreffen. Limitierende Aspekte der Untersuchungen liegen in der Selbsteinschätzung, die verschiedene Vor- und Nachteile mit sich bringt. Zudem wäre die Umsetzung eines längsschnittlichen Designs wünschenswert gewesen, was aufgrund eines zu geringen Rücklaufs nicht realisiert werden konnte. Darüber hinaus weist das Grundmodell zur Überprüfung der Messinvarianz Schwächen auf. Die Einschränkungen aufgrund der Corona-Pandemie führten zudem zu veränderten Bedingungen für die Studierenden sowohl im Studium, als auch in den Praxiserfahrungen, die möglicherweise auch Einfluss auf die eigenen Einschätzungen hatten.
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    Die rechtsmedizinische Leichenfundortuntersuchung mit Leichenschau: Retrospektive Auswertung rechtsmedizinischer Leichenfundortuntersuchungen mit Leichenschau im Einzugsgebiet des Instituts für Rechtsmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen im Zeitraum 2005 bis 2014
    (2023) Haberer, Benedikt Ludwig Wenzel; Birngruber, Christoph G.; Gattenlöhner, Stefan
    In der vorliegenden Arbeit wurden im Rahmen einer retrospektiven Auswertung die Akten aller durchgeführten Obduktionen des Instituts für Rechtsmedizin der JLU Gießen im Zeitraum von Januar 2005 bis einschließlich Dezember 2014 auf eine stattgehabte Leichenfundortuntersuchung (LFU) mit Leichenschau (LS) durch eine/n Rechtsmediziner/in ausgewertet. Es fanden sich insgesamt 121 Fälle mit dokumentierter LFU mit LS, wobei in allen Fällen anschließende Folgeuntersuchungen durchgeführt wurden. Die Ergebnisse einer solchen LFU mit LS wurden miteinander im Zeitverlauf und den erhobenen Ergebnissen der nachfolgend durchgeführten Untersuchungen analysiert und in Beziehung gesetzt. Dabei ergab sich, dass die Dokumentation über die zehn untersuchten Jahre sehr unterschiedlich gehandhabt wurde. Über die Zeit wurde die Dokumentation der LFU mit LS ausführlicher und zunehmend standardisierter. Es zeigte sich eine Zunahme an Leichenfundort-untersuchungen um rund 380 % vom ersten zum letzten Untersuchungsjahr. Insgesamt zeigte sich in 76,9 % der ausgewerteten Fälle eine Übereinstimmung der Todesarten und Todesursachen zwischen LFU mit LS und Endergebnis nach allen rechtsmedizinischen Untersuchungen. Die Leichenfundortuntersuchung kann somit als eine probate Maßnahme in der rechtsmedizinischen Diagnostik angesehen werden. Durch richtungsweisende frühe Erkenntnisse vor Ort kann sie zur besseren Aufklärung bei ungeklärten Fällen beitragen. Besonders hilfreich ist sie zur Rekonstruktion der genauen Todesumstände und der relevanten Gegebenheiten vor Gericht und zur Stärkung der Rechtssicherheit, da eine fachkundig durchgeführte LFU mit LS verhindern kann, dass fälschlicherweise von einer natürlichen Todesart ausgegangen wird und weitere (rechtsmedizinische) Untersuchungsmaßnahmen nicht eingeleitet werden. Auch die angefertigte rechtsmedizinische Fotodokumentation ist für den späteren Untersuchungs- und Rechtsprozess hilfreich. Die LFU mit LS stellt ebenso wie die sog. „qualifizierte“ Leichenschau einen Versuch dar, unklare Todesumstände bestmöglich zu klären. Um größtmöglichen Nutzen aus der LFU mit LS ziehen zu können, wird empfohlen, die Dokumentation zu standardisieren und regelhaft in Absprache mit den Ermittlungsbehörden durchzuführen, wenn ungeklärte Todesumstände vorliegen und keine gesetzliche Verpflichtung zur qualifizierten Leichenschau gegeben ist. Hierzu wird ein Entwurf für einen standardisierten Untersuchungsgang und eine einheitliche Dokumentation vorgestellt.
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    The Performance of Health Care Services Amid the COVID-19 Pandemic and the Digital Health Transformation – A Health Economic Analysis
    (2024) Muschol, Jennifer; Gissel, Christian; Bertschek, Irene
    This health economic doctoral thesis aims to employ a selected set of empirical methods to both investigate the current challenges in the German healthcare system in the context of the COVID-19 pandemic and to evaluate the use of digital health applications to sustainably improve the medical care for patients. To achieve these objectives, the dissertation comprises in total five published scientific papers, each contributing valuable insights to the field of health economic research. The initial two papers address challenges posed to the German healthcare system by the COVID-19 pandemic, while the subsequent three papers focus on the digitization of healthcare.
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    Role of Histone Deacetylase 9 in premature aging of the lung during chronic inflammation
    (2023) Avci, Edibe; Pullamsetti, Soni Savai; Schumacher, Björn; Dammann, Reinhard; Diener, Martin
    Age-related lung diseases are a growing public health issue globally, especially chronic lung diseases in older individuals. Environmental factors, including epigenetic changes, contribute significantly to cellular aging, though the exact mechanisms are unclear. Our histological analysis shows that removing HDAC9 alters pulmonary surfactants and reduces lung cell regeneration, leading to decreased cell proliferation. HDAC9 depletion also reprograms AT2 cells into new mesenchymal-like cells and induces cellular senescence, with these senescent AT2 cells showing a SAS phenotype. This includes increased expression of p21, SA-β-GAL, pro-inflammatory cytokines, and metalloproteinases compared to age-matched controls. HDAC9 deficiency in aged mice further exacerbates these changes, including BALT formation characterized by T cells and Iba1+ macrophages. High-throughput studies revealed that HDAC9 deficiency alters the cellular composition of aged lungs, reducing CD117+ and EpCAM+ epithelial cells and increasing adaptive immune cells. RNA sequencing indicated that HDAC9 influences metabolic pathways in aging AT2 cells, particularly affecting the phospholipase A2 family. Metabolic profiling showed reduced choline in young HDAC9 KO-AT2 cells and disrupted choline conversion in aged cells, with elevated pro-inflammatory metabolites in aged HDAC9 KO-AT2 cells. In vitro studies indicated that HDAC9 deficiency affects BM-derived macrophages, with inflammatory and anti-inflammatory genes upregulated in M1 and M2 macrophages, respectively. AMs also showed higher proliferation when exposed to media from HDAC9-deficient AT2 cells. Lipidomic analysis revealed higher linolenic acid in HDAC9-depleted M1 macrophages. In conclusion, HDAC9 deficiency leads to premature aging and a secretory phenotype in AT2 cells, releasing pro-inflammatory lipid mediators like prostaglandins. These mediators attract immune cells, primarily T cells, leading to BALT formation in the lungs.
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    Auswirkungen von Adipositas, Fettverteilung und Sarkopenie auf Adipokinspiegel und Überleben
    (2023) Junge, Marieke; Niemann, Bernd
    Viszerale Adipositas bedeutet ein manifestes Risiko bei kardiovaskulären Interventionen. Gängige anthropometrische Parameter können nicht zwischen schädlichem viszeralem Fettgewebe und protektiver Muskelmasse differenzieren. Adipokine werden größtenteils vom viszeralen Fettgewebe produziert. Sie haben in letzter Zeit immer mehr an Bedeutung in kardiologischen Forschungen gewonnen. Potentiell können sie Auskunft geben über Mortalität und Überleben. In der durchgeführten Korrelationsanalyse korreliert der BMI sowohl mit subkutaner, viszeraler Fettmasse, als auch mit der Psoasfläche. Epikardiales Fettgewebe korreliert positiv mit IL 6. Subkutanes und viszerales Fettgewebe korreliert positiv mit Leptin. Subkutanes Fett wirkt sich protektiv auf das Überleben aus. GDF 15 ist deutlich mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten auf einen ähnlichen Zusammenhang bezüglich des Follistatins hin. Die gängigen Mittel zur individuellen Risikoermittlung vor kardialen Interventionen unterscheiden nicht zwischen den einzelnen Gewebsmassen, die das Körpergewicht ausmachen. Ein erhöhtes Mortalitätsrisiko kann durch BMI und Euroscore II nicht ausreichend evaluiert werden. GDF 15 Spiegel erlauben eine präzisere Bewertung des Mortalitätsrisikos vor kardiovaskulären Eingriffen. Auch das Follistatin hängt höchstwahrscheinlich stark mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko zusammen. Der Inflammationsmarker IL 6 hängt wahrscheinlich eng mit der Menge an epikardialem Fett zusammen und mag perspektivisch auch dadurch für ein schlechteres Outcome stehen. Insbesondere die Untersuchungen zu Follistatin und IL 6 sind noch nicht abgeschlossen. Hier sind weitere Studien notwendig, um ihre Stellung in der periinterventionellen Risikoevaluation zu manifestieren.
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    Das rechte Herz in der Schwangerschaft. Echokardiographische Verlaufsuntersuchungen des rechten Herzens während und nach der Schwangerschaft
    (2023) Höller, Miriam; Gall, Henning
    Ziel der vorliegenden Dissertation war es, die Auswirkungen des vermehrten Blutvolumens auf die rechte Seite des Herzens während einer Schwangerschaft zu untersuchen. Im Fokus stand dabei die Frage, warum das Herz die Volumenbelastung während einer Schwangerschaft im Gegensatz zu der Druckbelastung bei der PH toleriert. Im Rahmen der EVA-Studie wurden insgesamt 167 TTE-Untersuchungen im ersten, 237 im zweiten und 77 im dritten Trimenon und 23 mindestens sechs Monate post partum durchgeführt. Bestimmt wurden unter anderem die Parameter RVESA; RVEDA; RAESA; RVEDD basal, mittig, longitudinal sowie die RV-Wanddicke, die TAPSE und die Global Strain. Durch die statistische Analyse der Werte wurde gezeigt, dass die Parameter, die die Größe des rechten Herzens widerspiegeln, im Verlauf der Schwangerschaft in der Tendenz zu-nahmen. Mindestens sechs Monate nach der Schwangerschaft war diese Tendenz nicht mehr feststellbar. Diese Ergebnisse sowie die Erkenntnisse aus anderen Studien weisen auf die Notwendigkeit einer Anpassung der für die unterschiedlichen Drittel während der Schwangerschaft geltenden echokardiografischen Normwerte hin. Anhand der in der EVA-Studie generierten Werte lassen sich in der Schwangerschaft erstellte TTE-Untersuchungsergebnisse einordnen, um so auch in der Schwangerschaft zwischen physiologi-schen und pathologischen TTE-Bildern unterscheiden zu können. Weiterführend wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene mögliche Mechanismen diskutiert, die die Adaptationsfähigkeit des Kreislaufsystems bedingen könnten. Die physiologischen Gegebenheiten des Lungenkreislaufs spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Unter anderem scheinen die hohe Compliance der pulmonalen Gefäße sowie die Sekretion gefäßdilatierender Mediatoren einen gleichbleibenden mPAP zu ermöglichen. Gleichzeitig unterliegt das Herz mit beispielsweise dem Frank-Starling-Mechanismus weiteren Regulationskreisläufen, die einen erhöhten Auswurf des Blutvolumens begünstigen. Die in der Schwangerschaft in erhöhter Konzentration vorliegenden Hormone scheinen die eben genannten Mechanismen zusätzlich zu verstärken. Aus dem Vorangegangenen lässt sich schließen, dass die Veränderung im Rahmen der Vorlasterhöhung nicht den pathophysiologischen Mechanismen der PH ähnelt. Limitierend muss erwähnt werden, dass es des Einschlusses weiterer Probandinnen bedarf, um ein ausreichendes Signifikanzniveau der Werte gewährleisten zu können. Zudem könnte die Anwendung anderer bildgebender Verfahren, wie z. B. der 3D-TTE-Untersuchung und des Kardio-MRT, zusätzliche Erkenntnisse liefern.
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    Korrektur einer Insertionsmutation im porcinen ABCA4-Gen mit Hilfe des Prime Edit Systems
    (2024) Urban, Anne Maria; Stieger, Knut; Weber, Axel
    Morbus Stargardt ist eine seltene, autosomal-rezessive vererbbare Erkrankung der Makularegion, die durch verschiedene Mutationen im ABCA4-Gen verursacht wird. Die jeweilige Mutation führt zu einem frühzeitigen Translationsabbruch des ABCA4-Transport-proteins, welches für den Abtransport von Stoffwechselendprodukten essenziell ist. Die Akkumulation dieser Abfallstoffe verursacht vor allem bei Zapfen-Zellen eine Degeneration, welche bei den Betroffenen häufig bereits im Jugendalter zu einer progredienten und starken Visusminderung führt. In dieser Arbeit wurde die Korrektur einer Insertionsmutation (c.5918_5919insA) innerhalb des porcinen ABCA4-Gens mithilfe des Prime Edit Systems, einem modifizierten CRISPR-Cas System, versucht. Hierbei kam die 2. Generation des Prime Edit Systems (PE2) sowie dessen 3. Generation (PE3/PE3b) zum Einsatz. Für das PE2-System wurden insgesamt 21 pegRNAs über das PrimeDesign Online-Tool ausgewählt und je in ein passendes Plasmid kloniert. Gemeinsam mit einem Plasmid, welches ein fusioniertes Enzym aus Cas9-Nickase und Reverse Transkriptase enthält und einem in der Arbeitsgruppe hergestellten BRET-Sensorplasmid, welches die mutierte Ziel-DNA enthält, erfolgte eine Dreifach-Transfektion in HEK293T-Zellen. Zur Generierung des PE3/3b-Systems wurden vier ngRNAs über selbiges Online-Tool ausgewählt, in je ein weiteres Plasmid kloniert und dem Versuchsaufbau des PE2-Sys-tems hinzugefügt, sodass eine Vierfach-Transfektion in HEK293T-Zellen erfolgte. Die Auswertung und Quantifizierung des Reparaturerfolgs durch die pegRNAs innerhalb des PE2- bzw. PE3/3b-Systems wurde jeweils mittels BRET-Assay durchgeführt. Die Reparatureffizienz der pegRNAs konnte durch Verwendung des PE3/3b-Systems im Vergleich zum PE2-System enorm gesteigert werden. Hier zeigte die Kombination aus pegRNA 26 und ngRNA 4 mit 91,2 % den höchsten Reparaturerfolg von allen Prime Editing Versuchsreihen. Die erzielten Ergebnisse indizieren, dass eine Korrektur der Insertionsmutation innerhalb des verwendeten BRET-Sensorplasmids mittels Prime Editing möglich ist. Besonders durch Verwendung einer zusätzlichen ngRNAs (PE3/3b-System) konnte im BRET-Assay eine hohe Editierungseffizienz nachgewiesen werden. Durch die flexible Gestaltung von pegRNAs sowie ngRNAs bietet Prime Editing bei nahezu jeder Mutation eine Korrekturmöglichkeit und ist anwendbar für verschiedenste Fragestellungen. Es zeigt großes Potenzial bei der Editierung großer Gene, welche nicht mittels klassischer Gentherapie durch virale Vektoren korrigiert werden können.
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    History and Heritage in Hoi An, Vietnam: Options for Sustainable Cultural Heritage Tourism for a UNESCO World Heritage Site
    (2024-04-22) Dam, Thi Phuong Thuy; Briesen, Detlef; Breitmeier, Helmut
    This thesis is concerned with the historical and cultural potential of Hoi An ancient town in Vietnam. It is one of the main factors in developing the current alternative forms of tourism in Hoi An, especially, sustainable cultural heritage tourism. There are many reasons for choosing this mentioned in chapters 4 and 5. This viewpoint is also suggested by Ismagilova et al., (2015), who emphasized historical heritage become an important resource for tourism development. Specifically, among the community capitals, historical and cultural heritage, and knowledge-experience of the local community are the most important assets that are explored as a way to recover the economy, society, and culture of Hoi An and develop this region toward tourism sustainability. To achieve a more complete picture, this work determined what and how aspects of historical and cultural heritage will be portrayed and used in tourism growth; identifying the perspectives of relevant stakeholders concerning the effects of tourism, their involvement, collaboration and support as well as the challenges of sustainable cultural heritage tourism development in Hoi An, Vietnam. This thesis employed semi-structured interviews with key stakeholders and observation methods combined with secondary data sources, which provide a wealth of meaningful data and create in-depth insights. Globally, the concept of sustainable development is not a novel topic. However, in Vietnam, this concept has not been used to link to cultural heritage tourism development. The situation in which residents are frequently excluded from tourism development plans and their voices are not heard in tourism activities is widespread in developing countries like Vietnam. This study, therefore, investigates stakeholders' perspectives on participation in sustainable heritage tourism activities in Hoi An. Also, this study used the qualitative content analysis method to analyse respondents’ responses. The results showed that most of the interviewees perceived Hoi An has rich cultural, natural and historical resources. Hoi An has focused on specific historical and cultural assets to become tourism products for tourists. Respondents clearly realized tourism has impacted themselves and their family members. It also brought benefits to the local Hoi An community with various emphases. For example, tourism has a significant contribution to local economic growth, provides employment opportunities for people, raises awareness of cultural and historical assets and increases environmental awareness (see moredetails in Table 6.2). In addition, they indicated that tourism caused negative effects on destination communities such as air and noise pollution; increased cost of living and commodity prices, traffic congestion, commercialization of traditional culture and local cultural changes, etc. Their perceptions demonstrated main points such as at the on-site management level, there is an unequal distribution of economic benefits from tourism activities as a result of 'political inequality' (Huy, 2021). Moreover, the focus of support for the development of tourism from local stakeholders is mainly oriented towards economic advantages rather than socio-cultural benefits. These factors affected the participation of local communities in tourism development. The findings showed that the involvement of relevant stakeholders in the activities of tourism in Hoi An, Vietnam took a top-down approach without much structural support for local involvement; the voices of relevant stakeholders are often not heard in the process of decision-making and tourism strategy due to the political system and socio-cultural constraints, which hamper application of bottom-up participation approach in tourism development. The results show that different degrees of local people's engagement in tourism practice thereby affecting their perception of sustainable heritage tourism on the development of the host community. To some extent, residents' involvement in the Vietnamese context in general and Hoi An, in particular, is more procedural than substantive. The results also indicated that collaboration between stakeholder groups in the development of tourism is currently very limited, even among local authorities. Thus, it is difficult to build trust and share a joint vision among relevant stakeholders. These factors also have significantly influenced the development of sustainable cultural tourism in Hoi An. There are many causes for this problem as discussed in section 6.3. The results suggest that Hoi An has the potential to achieve several interconnected Sustainable Development Goals via tourism development, such as tourism offers great opportunities to promote local historical and cultural assets to the world as well as preserves these resources (SDG11), etc (see more in detail in section 6.1 and 8.2). The thesis suggests sustainable indicators of heritage tourism development for Hoi An based on the perspectives of relevant stakeholders (see Table 7.1). It is also underpinned by a conceptual framework (chapter 2) that includes three key dimensions of tourism sustainability: economic, social-cultural, and environmental aspects. Bringing together all related indicators that are more particular and oriented to the lives and aspirations of local people, the framework aim is to employ historical and cultural assets as sustainable tourism products and conceptualise cultural heritage tourism as a tool for Hoi An toward sustainable development from a local community perspective. The important contribution of this thesis is to develop sustainable cultural heritage tourism for a specific destination, highlighting the importance of local historical and cultural resources. It emphasizes the need to understand the local community's perspective on this form of tourism and uses qualitative content analysis in a heritage tourism context. The local community is at the heart of any destination and the key to obtaining more sustainable tourism development. The holistic view of the local community on this phenomenon is beneficial for local governments, destination managers and policymakers to develop policies and strategies for tourism and enhance community involvement in sustainable tourism development. This study contributes to increasing the awareness of relevant stakeholders about the sustainable tourism development concept, cultural heritage tourism and potential historical assets to support the strategy for Hoi An to develop tourism. Namely, this thesis is to link history, tourism and, the knowledge of cultural heritage tourism to sustainable development; to show how stakeholder theory and collaboration theory are employed at a particular heritage tourism destination. Last but not least, the study suggests that more attention should be paid to the socio-psychological of the local community in order to meet their needs, interests and aspirations as well as raise awareness of the concept of sustainable cultural heritage tourism among related stakeholders. A participatory approach should be implemented step-by-step according to the existing aspects of the local community, allowing the sustainable cultural heritage tourism project to succeed in practice.
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    Magnetresonanztomographie (MRT) Sequenzoptimierung zur Darstellung komplexer Nanopartikel im Subarachnoidalraum im Kadavermodell des Hundes
    (2023) Jährig, Rodja Aljoscha; Kramer, Martin; Röcken, Michael
    Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Darstellbarkeit von Eisenoxid-Nanopartikeln im Subarachnoidalraum des Hundes zu validieren. Dafür werden MRT- Protokolle zur Darstellung von Eisen- Nanopartikel, nach Applikation in den Subarachnoidalraum beim Hund, in unterschiedlichen Verdünnungsstufen miteinander verglichen. Ein besonderes Augenmerk wird dabei auch auf die unterschiedlichen Verdünnungsstufen der Partikel gelegt. Für die Untersuchung werden über die Halswirbelsäule von zehn verstorbenen Hunden, innerhalb von 24 Stunden post mortem, MRT- Untersuchungen mit T2 gewichteten- sowie Suszeptibilitäts-Sequenzen mittels eines drei Tesla MRT, durchgeführt. Anschließend folgt die Applikation als Kontrastmittel dienenden Eisen- Nanopartikel atlanto-okzipital in den Subarachnoidalraum. Es folgt eine erneute MRT-Untersuchung. Die vorliegende Arbeit ist aus zwei Studienteilen aufgebaut. Im ersten Teil werden die mittleren und maximalen Signalintensitäten des Subarachnoidalraumes vor und nach Kontrastmittelgabe in T2- sowie Hämosequenzen miteinander verglichen. Die mittleren nativen Liquorsignale sind in beiden Sequenzen annähernd gleich und liegen zwischen 605-1276 Einheiten in den T2- Sequenzen sowie zwischen 365- 608 in den Hämosequenzen. Auch die maximal gemessenen Liquorsignale mit einer Intensität von 933-1619 Einheiten in den T2- Sequenzen und 468-696 in den Hämosequenzen sind miteinander vergleichbar. Bei Verabreichung des unverdünnten Kontrastmittels zeigt sich in beiden Sequenzen jeweils die am stärksten ausgeprägte Signaldeletion (40 Einheiten in T2-, 124 Einheiten in den Hämosequenzen). Bei den gemittelten sowie maximalen Messergebnissen kann das höchste Signal bei der 10. Verdünnungsstufe in den T2- Sequenzen (944, respektive 1613 Einheiten), bei den Hämosequenzen bei Verdünnungsstufe 9 (583, respektive 642 Einheiten) gemessen werden. Es zeigt sich demnach in den T2- sowie Hämosequenzen 73 eine klare Tendenz, je höher die Konzentration des Kontrastmittels, desto höher die Signalauslöschung. In dieser Studie sind die T2 Sequenzen den Hämosequenzen bei der Detektion der Eisen- Nanopartikel überlegen und können objektiv sicher in den T2- gewichteten Sequenzen bis zur neunfachen Verdünnungsstufe, in den Suszeptibilitäts-Sequenzen bis zur vierfachen Verdünnungsstufe detektiert werden. Im zweiten Teil wird das subjektive Erkennen des Kontrastmittels evaluiert. Die Trendlinien der T2- und Hämosequenzen weisen die am stärksten ausgeprägten Heterogenitäten des Liquorsignales bei den am wenigsten verdünnten Kontrastmittel auf, mit am wenigsten ausgeprägtem heterogenen Erscheinungsbild bei am stärksten verdünnten Kontrastmittel. Subjektiv ist zudem das Erkennen der Nanopartikel in beiden Sequenzen bis zur fünffachen Verdünnungsstufe sicher möglich. Es bleibt festzuhalten, dass die verwendeten Eisen- Nanopartikel mithilfe der in dieser Studie verwendeten Untersuchungssequenzen eine im MRT sowohl messbare als auch sichtbare Signalauslöschung hervorrufen. Die Verabreichung des Kontrastmittels mittels atlanto-okzipitalen Zugang hat sich bewährt. Hervorzuheben ist, dass auch eine Verdünnung des Kontrastmittels zu auswertbaren Signalen führt, insbesondere ist dies für eine künftige Nutzung der Nanopartikel als Kontrastmittel von Bedeutung, da hierbei gemäß dem Prinzip „so viel wie nötig, so wenig wie möglich“ eine möglichst niedrige Konzentration angestrebt wird.
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    The Roles of Chemical Energy Carriers in Future Renewable Energy Systems
    (2023) Hampp, Johannes; Düren, Michael; Winker, Peter
    With climate change mitigation as one of the key goals of the energy transition, the use of fossil fuels and their connected greenhouse gas emissions has to decline sharply in the future. Renewable generation technologies alone however will be insufficient to fill the gap left by fossil fuels. Other than fossil fuels, renewable energy sources are constrained by their weather dependency and land requirements, making complementing storage and firming technologies necessary to ensure a reliable energy supply. To be successful, the energy transition has to address these key challenges of renewables, regional availability and weather dependency. Chemical energy carriers are a puzzle piece to the energy transition, expected to address these two challenges. They can be synthetically produced from renewable energy and sustainably sourced feedstocks. With properties similar to currently used chemical energy carriers of fossil origin, they offer attractive characteristics for use in energy storage, transport and as industry feedstock. However, because of their distinct chemical and physical properties, they are expected to be suited differently well to fulfil the various roles in future energy systems. In this thesis, the potential of candidate chemical energy carriers to fulfil the various roles are investigated. Using bottom-up energy system modelling, their performance and suitability for energy and feedstock imports, long-distance electricity transport as alternatives to demand-side flexibility, and long-term strategic energy storage are evaluated based on techno-economic criteria. The findings are complemented by the introduction of a software package for modelling input data on renewables for energy system models and the foundations for a global energy system model of high temporal and spatial resolution. With its results, this thesis lays the basis for future, more comprehensive analyses of the global roles of chemical energy carriers and their interactions with regional energy systems.
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    Regulation of long non-coding RNA H19 in mesenchymal stromal cells during osteogenic differentiation
    (2022) Rockenbach, Dennis Michael; Müller-Ladner, Ulf
    In rheumatic diseases, the delicate balance between bone remodeling, formation and degradation is disbalanced by mechanical stress, inflammatory factors and other mediators. Visfatin is expressed as a pro-inflammatory adipocytokine in adipose tissue and influences osteogenic and adipogenic differentiation of mesenchymal stromal cells (MSCs). Dr. Tsiklauri from our research group was able to show, how the altered production of matrix components, matrix metalloproteinases and inflammatory mediators of differentiated osteoblasts leads to the formation of an osteoporotic bone structure. The aim of this thesis was to investigate the role of long non-coding (lnc-)RNA as a potential pathway in the regulation of osteogenesis and matrix production by visfatin. lncRNAs are RNA molecules over 200 nucleotides in length. They are transcribed and processed analogously to 'classical' messenger RNA, but are not translated into proteins. Instead, as 'RNA molecules', they directly regulate gene expression, RNA-protein interaction and other metabolic processes. In the context of osteogenesis, lncRNA H19 was of particular interest, as it was shown to be up-regulated in healthy bone in the course of osteogenic differentiation. For this purpose, MSCs from healthy donors and osteoarthritis patients from our biobank were brought to osteogenic differentiation and examined. The increased expression of H19 during differentiation described in the literature could be confirmed. When stimulated simultaneously with visfatin, this up-regulation was suppressed. Other investigated adipokines (leptin and resistin) and inflammatory mediators (TNFα) did not show this effect. H19 itself contains the micro-RNAs 675-3p and -5p in its nucleotide sequence. In the experiment, it could be shown that although 'total' H19 as well as -5p were suppressed by visfatin, whereas miRNA 675-3p was up-regulated. This demonstration of the down-regulation of lncRNA H19 and miRNA 675-5p as well as the increased expression of miRNA 675-3p can contribute to the understanding of the matrix changes in the inflammatory milieu of rheumatoid diseased bone.
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    Streamlining Organic Synthesis - Accessing Cycloparaphenylenes and Azobenzenes via Advanced Synthetic Techniques
    (2024) Griwatz, Jan Henning; Wegner, Hermann Andreas; Smarsly, Bernd
    The synthesis of organic molecules can be a challenging and tedious task. These compounds, which are not necessarily large or complex, may require long, multi-step syntheses. This hampers research and complicates access to important drugs or new materials. Over time, strategies have been developed towards shorter, more efficient, and faster accesses to molecules of interest. Since the purification of substances accounts for a huge part of the work, so-called one-pot reactions were developed, which combine successive reactions without intermediate purification. In the first part of this thesis, a one-pot reaction has been developed for the substance class of cycloparaphenylenes (CPPs). Their synthesis is usually achieved by a multi-step process, which relies on the combination of smaller building blocks. The developed method provides rapid and selective access to CPPs with different ring sizes via the in-situ formation of macrocyclic precursors and their subsequent aromatization in a single flask. However, this method is only suitable to obtain small amounts of these compounds. To provide access to large amounts of different sized and functionalized CPPs, key building blocks for their synthesis have been prepared using continuous flow chemistry. Self-built reactors were optimized and utilized to obtain substance quantities on up-to kilogram scale. By this, the investigation of known and novel CPPs and related macrocycles is no longer limited by multi-step syntheses and the resulting small amounts of material. Continuous flow chemistry can not only be used to produce large quantities of a compound but can also be applied to safely handle a hazardous substance. The critical compound will only exist in small quantities at a time and is safely contained inside the flow reactor. This feature was utilized to synthesize different non-symmetric substituted azobenzenes (ABs) via a Baeyer-Mills reaction. The toxic nitrosobenzene was accessed in a continuous flow reactor and allowed to react immediately. By this, multiple substituted ABs were obtained in a fast and safer way, compared to traditional (multi-step) batch synthesis.