Dissertationen/Habilitationen
Dauerhafte URI für die Sammlunghttps://jlupub.ub.uni-giessen.de/handle/jlupub/64
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Neue Veröffentlichungen
Item Die Wirkung proinflammatorischer Zytokine an murinen intestinalen Organoiden(2025) Pauer, Svenja MareikeInflammatory bowel disease (IBD) ist eine multifaktorielle Erkrankung mit bislang nicht vollständig geklärter Pathogenese. Um die Effekte der proinflammatorischen Zytokine TNFα, IL-1β und IFNγ, welche in Blut und Gewebeproben von IBD-Patienten deutlich erhöht sind, auf das Darmepithel zu untersuchen, wurden murine Dünndarmorganoide als Modell gewählt. Histologische, immunfluoreszenzmikroskopische und funktionelle Kontrollen (Schwellung durch Sekretagoge) bestätigten die Integrität der erhaltenen Organoide. Die Inkubation mit TNFα alleine oder mit einem Zytokin-Mix aus TNFα, IL-1β und IFNγ führte zu einer Schwellung der Organoide, welche mit einer erhöhten Menge an abgestorbenen Zellmaterial im Organoidlumen einherging. Die Immunfluoreszenzfärbungen gegen aktivierte Caspase 3 zeigten eine vermehrte Apoptose nach Inkubation mit TNFα. Entgegen der initialen Vermutung, dass es in Gegenwart proinflammatorischer Zytokine zu einer verminderten Expression von abdichtenden Komponenten der Tight Junctions kommt, wurde in qPCR-Versuchen eine erhöhte Expression der abdichtenden Claudinen 3 und 4 nach 3 d Inkubation mit dem Zytokin-Mix gemessen. Die qPCR-Messungen zeigten eine signifikant erhöhte Expression des Na+-K+-2C--Cotransporters NKCC1 nach TNFα-Inkubation. Blockade des NKCC1 mit Bumetanid reduzierte die durch die Zytokine induzierte Schwellung signifikant. Indometacin, ein Hemmer von Cyclooxygenasen und damit der Produktion von Prostaglandinen, hatte keinen Einfluss auf die Zytokin-induzierte Schwellung. In Ca2+-Imaging Versuchen, in denen mit dem Fluoreszenzfarbstoff Fura-2 aufgeladene Organoide mit dem Acetylcholinderivat Carbachol stimuliert wurden, hatten die Zytokine TNFα, IL-1β und IFNγ einzeln und als Zytokin-Mix sehr unterschiedliche Effekte, die zudem eine deutliche Zeitabhängigkeit aufwiesen. TNFα steigerte die Antwort auf Carbachol, ein Effekt, der nach 3 d am deutlichsten nachweisbar war. Diese stimulierende Wirkung war von der Anwesenheit von Ca2+ im Extrazellulärraum abhängig und wurde durch La3+, einen Blocker von Ca2+-permeablen Kationenkanälen in der Plasmamembran, gehemmt. Dies zeigt, dass TNFα vor allem den Ca2+-Einstrom von außen in die Epithelzellen stimuliert. Komplexer waren die Veränderungen im Ca2+-Signaling bei Exposition der Organoide mit den drei Zytokinen, wenn sie in Kombination appliziert wurden. Die basale Ca2+-Konzentration war nach längerer (≥ 3 d) Zytokinexposition erniedrigt. Da dies auch in Ca2+-freiem extrazellulärem Medium beobachtet wurde, deutet dies auf eine verminderte basale Ca2+-Freisetzung aus zellulären Speichern hin. Die Antwort auf Carbachol hingegen war mit Ausnahme eines Messpunktes (1 d Zytokinmix in Ca2+-freiem Medium) gesteigert. Die stimulierende Wirkung des Zytokinmixes auf die Carbacholantwort wurde zu mehr als 80 % durch La3+ reduziert und war verbunden mit einer (numerischen) Erhöhung des kapazitativen Ca2+-Einstroms in Ca2+-Depletions-/Repletionsexperimenten. qPCR-Messungen ergaben, dass es in Gegenwart des Zytokinmixes paradoxerweise zu einer signifikanten Herunterregulation der Expression mehrerer Komponenten der cholinergen Signaltransduktion wie dem Muskarinrezeptor vom Typ M3, der α-Untereinheit von Gq-Proteinen und der Phospholipase Cβ3 kommt. Die Verstärkung des Ca2+-Signals durch Zytokine kann also nicht durch Änderung auf Rezeptorebene oder den direkt nachgeschalteten Signalwegen zurückgehen, sondern muss sich weiter distal abspielen. Kandidaten dafür könnten Bestandteile der Kommunikation zwischen intrazellulären Speichern und der Plasmamembran sein wie dem IP3 -Rezeptor Typ 1 und dem Protein STIM2, deren Expression durch den Zytokin-Mix signifikant heraufreguliert wurde. Die Ergebnisse dieses Projekts zeigen, dass sich Organoide, trotz ihrer Einschränkungen, wie z.B. das Fehlen von mit dem Darmepithel in vivo interagierenden Zellen, wie etwa Immunzellen, enterischen Neuronen oder Fibroblasten, als Modell für entzündliche Darmerkrankungen eignen, um insbesondere die Langzeiteffekte von Zytokinen auf Epithelzellen zu untersuchen.Item Creative Cultural Resistance and Law in Criticism: Heavy Metal Aspects(2022-10-11) Samoylova, PavlaThe issues linked to artistic freedom of speech and expression remain at the top of discussions in contemporary academic fields. Freedom of speech is a universally recognized essential component of civil and democratic societies, declared by the Universal Declaration of Human Rights (1948) and the International Covenant on Civil and Political Rights (1966). The states-participants that targeted to prescribe and fulfil the democratic values adjusted their constitutions according to those international standards. Though the implementation of the institute of freedom of speech found different formulations in the local legal systems, their constitutions guaranteed its protection as a cornerstone of the democratic order. Any kind of censorship is formally recognized as illegal. Nevertheless, the formal declaration of freedom of speech often faces contradictions with other constitutional values, which also remain important guarantors for the democratic order and social well-being. Besides, social, political, and cultural climates can dictate certain paradigms that might influence the implementation and the prevalence of two contradicting norms. And though censorship is legally proclaimed unconstitutional, local legal systems intend to establish a set of limits on freedom of speech in order to maintain public peace, as well as social health and well-being. The scholarly attention has always been intense at the point when freedom of speech and expression were crossing over other constitutional norms, creating legal collisions and difficulties for the legal practice. Freedom of speech as a democratic value provides a free expression of diverse views and opinions, unrestrained by governmental control. Freedom of expression signifies the ability to convey certain verbal or visual messages in different forms without fear of public suppression. Art, which implies both of these freedoms, is meant to represent independent vision and interpretation of reality coming from the mind of its creator. It can inspire, motivate, and provoke versatile feelings and emotions in the perceiver, which might be positive or negative. Contemporary music as a form of art is represented by various genres and styles. Some of that found a huge popularity and adaptation in popular culture, others became alternative, forming underground scenes and subcultural movements. At the beginning of the 1960s, heavy metal appeared as a subgenre of hard rock, but soon after that established its subculture and a worldwide community. Heavy metal was always attracting young people, not willing to follow the system and express themselves differently. It was pushing society to the limit to convey the disagreement and opposition to the mainstream culture and its values. However, some of those limits are protected by law as significant guarantees of safety and balance in society. At this point, heavy metal appears as a vibrant example of the correlation and balance between freedom of artistic expression with other constitutional principles and values. The first issue is emerged by the ideological background of heavy metal culture. Appearing as opposition to the mainstream, it embraced the narratives of resistance in a diverse spectrum of human relationships. Starting from themes of death and fear to social problems and political criticism, the genre was exposing unpopular opinions, empowering and encouraging everyone to speak out about their struggles. The genre often used the benefits of shock value in order to get public attention, which strengthened its narratives of cultural resistance. The backlash from society was inevitable and even anticipated from the side of heavy metal subculture as an indicator of the successful manifestation of resistance. The following collisions between heavy metal and the church, parents, educational institutions, etc., raised the matter, how far such controversial art can go, and what values have to remain strictly protected by the state law? The second issue is directly linked to the implementation of constitutionally guaranteed freedom of speech and expression. According to the constitutional doctrine, art (including music) is free from censorship and governmental control. However, it can be limited for child protection, anti-discrimination, public peace and other policies entitled to sustain the order of a balanced and healthy functioning society. These limits are established by state laws and enforced by the government, local authorities, and judicial organs. Nevertheless, the judicial practice on freedom of speech and artistic expression is often challenged by cases that require a legal meaning of certain art, which leaves room for interpretation and could be perceived subjectively. And, heavy metal, presented as the music of resistance, is often ambiguous in its narratives. And finally, the third issue is indicated at the point when heavy metal as a form of artistic resistance is entitled to receive legal protection and yet, what boundaries it has to respect for the sake of public peace and well-being. This matter emerges from the first and the second issues combined. As a result of factual encounters between heavy metal and society, law and judicial practices have to become an arbiter providing an ultimate resolution for that antinomy. Though there are not many cases, where heavy metal as a genre was legally accused of certain offences, still there are several precedents when judges were challenged to interpret heavy metal compositions on the subject of potential noxiousness. Such cases might be even more complicated by obscurity of heavy metal culture, as well as by individual perceptions of the judges, who could be guided by commonly known stereotypes. These addressed issues indicate the novelty and the actuality of the present dissertation, which lies within interdisciplinary dimensions. It combines the knowledge of legal doctrine of freedom of speech, general sociology, sociology of moral panic, and contemporary heavy metal studies. It is necessary to acknowledge that heavy metal a musical, social, and cultural phenomenon that has never been reviewed through the prism of legal studies before, which makes this research modern and innovative.Item Wortassoziation bei Morbus Parkinson unter Verwendung von Aktionsverben und Emotionsverben(2024) Eschenbacher, ElisabethZiel der Studie war es, zu untersuchen, wie sich die Wortassoziation bei Erkrankten an Morbus Parkinson im Vergleich zu einer nicht-erkrankten Kontrollgruppe verändert, um Hinweise auf Beeinträchtigungen der emotionalen und handlungsbezogenen Sprachverarbeitung zu erhalten. Viele der Betroffenen berichten über Einschränkungen der Sprachproduktion oder des -Verständnisses, insbesondere im Umgang mit Verben, sowie Schwierigkeiten bei der Wortfindung. Für die Wortassoziationsaufgabe wurden den Teilnehmenden nacheinander 20 Aktions- und 20 Emotionsverben präsentiert, zu denen sie innerhalb von 60 Sekunden weitere Verben frei assoziierenden sollten. Die Anzahl der assoziierten Verben wurde gezählt. Es nahmen 40 Patienten mit M. Parkinson (62,5% männlich, mittleres Alter 63,6 Jahre; SD = 6,89) und 45 Kontrollpersonen (51% männlich, Alter 64,02 Jahre; SD = 5,96) teil. Die Anzahl der Bildungsjahre betrug im Mittel 10,38 Jahre (SD = 2,02) in der Parkinson- und 10,40 (SD = 2,12) in der Kontrollgruppe. Es fanden sich signifikante Unterschiede zwischen den Studiengruppen für die Anzahl der assoziierten Verben in der gegebenen Zeiteinheit: 5,84 Wörter (SD = 2,51) in der Parkinson-Gruppe und 10,15 (SD = 3,45 SD) in der Kontrollgruppe (p <0,001). Beide Gruppen assoziierten am meisten bei Aktionsverben: 6,25 (SD = 2,71) in der Parkinson-Gruppe sowie 10,78 (SD = 3,69) Wörter in der Kontrollgruppe (p < 0,001). Die wenigsten Wörter wurden bei negativen Emotionsverben assoziiert: 5,11 (SD = 2,37) in der Parkinson-Gruppe und 9,32 (SD = 3,37) in der Kontrollgruppe (p < 0,001). Die Fähigkeit zur freien Wortassoziation scheint bei Morbus Parkinson verändert zu sein, was sich in zunehmenden Wortfindungsschwierigkeiten ausdrücken könnte. Dies könnte wiederum negative Auswirkungen auf die Kommunikationsfähigkeit von Betroffenen haben. Da derzeit noch wenige der Erkrankten eine adäquate Sprachtherapie erhalten, sollte untersucht werden, ob eine frühzeitige Sprachtherapie das Auftreten von Sprachstörungen verringern könnte.Item Klinische Bewährung von Einstückgussprothesen - Eine Sekundärdatenanalyse(2024) Kaschny, SarahIn dieser retrospektiven Studie wurde die Überlebenszeit von klammerverankerten Einstückgussprothesen untersucht und der Fragestellung nachgegangen, ob bestimmte Einflussfaktoren diese Überlebenszeit beeinflussen. Die Studie umfasste 280 Einstückgussprothesen, die bei insgesamt 204 Patienten (davon 144 männlich und 60 weiblich) eingegliedert wurden. Um die Langlebigkeit der Prothesen zu untersuchen, wurde jeweils die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu den Zielereignissen „Funktionsverlust“ und „erste Maßnahme exklusive 30 Tage“ berechnet. Darüber hinaus wurden für das Zielereignis „Funktionsverlust“ mögliche Ursachen eruiert und dokumentiert. Bei dem Zielereignis „erste Maßnahme“ wurde die Art der Intervention erfasst. Für die statistische Auswertung der Überlebenszeit wurde die Methode nach Kaplan-Meier angewendet und je nach statistischer Signifikanz im Log-Rank-Test sowie dem Breslow- und Tarone-Ware-Verfahren beurteilt. Als statistisch signifikant wurde definiert, wenn p < 0,05 war. Zusätzlich wurde eine multifaktorielle Analyse mit der Cox-Regression durchgeführt. Die mittlere Beobachtungsdauer der Studie lag bei 4,16 ± 3,98 Jahren. Dabei wurden insgesamt 280 klammerverankerte Einstückgussprothesen untersucht. Davon wurden 201 Prothesen bei männlichen und 79 Prothesen bei weiblichen Patienten eingegliedert. Jede neuangefertigte Prothese zählte als eigener Fall. Bei Männern kam es in 45 Fällen und bei Frauen in 20 Fällen zu einem Funktionsverlust. Die mittlere Überlebenszeit lag bei 11,37 ± 0,61 Jahren. Dabei lag die kumulative 5-Jahres-Überlebensrate bei 77,8%, die 10-Jahres-Überlebensrate bei 56,8% und die 15-Jahres-Überlebensrate bei 33%. Eine erste Maßnahme wurde bei Männern in 126 Fällen und bei Frauen in 52 Fällen notwendig. Einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Überlebensdauer bis zum Funktionsverlust hatte der Parameter „Alter“ (p = 0,004). Mit zunehmendem Alter sank das Funktionsverlustrisiko um 2,7% pro Jahr. Bei dem Ereignis erste Maßnahme hatten die Parameter „Anzahl ersetzter Zähne“ (p = 0,019) und „Recall“ (Log-Rank-Test: p = 0,012; Tarone-Ware-Test: p = 0,029) einen statistisch signifikanten Einfluss. Mit zunehmender Anzahl an ersetzten Zähnen erhöhte sich die Wahrscheinlichkeit einer ersten Maßnahme um 8,7% je zusätzlich ersetztem Zahn. Klammerverankerte Einstückgussprothesen, welche in einem regelmäßigen Recall nachgesorgt wurden, hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine erste Maßnahme. In der Zusammenschau zeigte sich, dass klammerverankerte Einstückgussprothesen durchaus eine akzeptable Überlebenszeit aufweisen.Item Die perioperative Entzündungsreaktion nach Hengstkastration – eine Behandlungsvergleichsstudie zwischen Flunixin und Traumeel ad us. vet.(2025) Laves, JuliaDie Kastration von Hengsten ist einer der häufigsten chirurgischen Eingriffe in der Pferdemedizin und ist mit einem Risiko für postoperative Komplikationen, wie Wundheilungsstörungen oder die Bildung von Ödemen, verbunden. Jeder chi-rurgische Eingriff erzeugt ein Gewebetrauma, wodurch eine Akute-Phase-Reaktion (APR) im Körper ausgelöst wird. Die APR fördert die Reparatur des Gewebes und hilft, die Homöostase des Organismus wiederherzustellen. Die dabei gebildeten Akute-Phase-Proteine (APP) können im Blut gemessen werden. Bei Pferden ist das Serum-Amyloid A (SAA) ein gut untersuchtes APP. Es hat sich als geeigneter Indikator für die Entwicklung von postoperativen Komplikationen erwiesen. Ziel der klinischen Studie war es, die Wirkung von Traumeel ad us. vet. (Biologi-sche Heilmittel Heel GmbH) (TR-Gruppe, n = 28) und Flunixin-Meglumin (Phlo-goxin, SelectaVet GmbH) (FL-Gruppe, n = 29) auf die postoperative Entzündungsreaktion und die Wundheilung bei Pferden nach einer Kastration zu vergleichen. Dafür wurden Zeitraum von März 2020 bis September 2021 57 Hengste in die Studie eingeschlossen und randomisiert in die Behandlungsgruppen eingeteilt. Die Hengste wurden in der Klinik für Pferde der JLU Gießen unter Allgemeinanästhesie und mit zusätzlicher intratestikulärer Lidocain-Anästhesie bedeckt über einen inguinalen Zugang kastriert. Bei allen Pferden wurden die Wunden primär verschlossen. Die Studienmedikation wurde verblindet verabreicht und die Verblindung wurde durch die Beauftragung von Personen, die nicht an der Studie beteiligt waren, sichergestellt. Da eine Kastration ein schmerzhafter Eingriff für die Tiere ist, wurden Schmerzmessungen mit Hilfe des Horse Grimace Scales und eines modifizierten Composite Pain Scales durchgeführt. Am Tag der Kastration wurden die Pferde alle 4 Stunden kontrolliert, dann nach 24, 36, 48 und 72 Stunden. Im Anschluss an die Schmerzmessungen erfolgte eine Beurteilung der Kastrationswunden. Die Wunden wurden hinsichtlich möglicher Schwellungen, Nahtadaptation und eventueller Exsudation bewertet und fotografisch dokumentiert. Blut wurde zu drei Zeitpunkten postoperativ aus dem Venenverweilkatheter entnommen und es wurde jeweils eine hämatologische Untersuchung und eine klinisch-chemische Untersuchung durchgeführt, sowie SAA, Fibrinogen und Interleukin-1ß bestimmt. Plasma-Cortisol wurde zusätzlich als Parameter zur objektiven Beurteilung einer schmerzbedingten Stressbelastung gemessen. Bei der Auswertung der Entzündungsparameter lagen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor. Wie die Ergebnisse der klinisch erhobenen Parameter deuten auch die Ergebnisse der APPs auf eine nur schwach ausgeprägte postoperative APR hin. Die im Blut gemessenen Kreatinin-Werte blieben im Referenzbereich, waren aber in der FL-Gruppe 48 und 72 Stunden postoperativ signifikant höher als in der TR-Gruppe (p = 0,0019 und p = 0,0141). Die Ergebnisse der Schmerzevaluierungen zeigten, dass keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen vorlagen. Beide Gruppen wiesen lediglich moderate Schmerzwerte auf. Die postoperativen Plasma-Cortisol-Werte blieben bei den Patienten in beiden Gruppen niedrig und im Referenzbereich. Bei genauer Betrachtung bestand 24 Stunden postoperativ ein knapper signifikanter Unterschied (p = 0,0479) zwischen den Behandlungsgruppen mit niedrigeren Werten in der TR-Gruppe. Eine zusätzliche Schmerzmedikation war bei keinem Pferd erforderlich. Bei den Wundbeurteilungen fielen sechs Hengste im Beobachtungszeitraum mit einer Nahtdehiszenz unterschiedlichen Grades auf. Ein Pferd gehörte zur TR-Gruppe und fünf Pferde gehörten zur FL-Gruppe. Die größte Limitation der Studie ist das Fehlen einer Placebo-Gruppe, da diese aus tierschutzrechtlichen Gründen nicht genehmigt wurde. Es konnte deshalb nicht sicher nachgewiesen werden, ob die mäßige Ausprägung der APR allein auf die unterschiedlichen Behandlungsregime mit Flunixin oder Traumeel ad us. vet. zurückzuführen war oder ob das prä-, intra- und postoperative Management zusätzlich Einfluss auf den Entzündungsverlauf und das Ausbleiben behandlungsbedürftiger postoperativer Komplikationen hatte.Item Neue Biomarker für maladaptives rechtsventrikuläres Remodeling(2023) Keranov, StanislavIn dieser Arbeit wurde die Rolle von CILP1, SPARCL1, OPN, Gal-3, FGF-23, sST-2 und GDF-15 als Biomarker für maladaptives RV-Remodeling untersucht. Die Plasmakonzentrationen der Biomarkerkandidaten wurden in Patienten mit PH, LVH und DCM sowie in herzgesunden Probanden bestimmt. CILP1 wurde zusätzlich in einem experimentellen Mausmodell mit PAB sowie in ICM-Patienten untersucht. Das Hauptziel der Arbeit war, mittels echokardiographischer, hämodynamischer und kernspinntomographischer Parameter den prädiktiven Wert der Biomarkerkandidaten für typische Merkmale des maladaptiven RV-Remodelings wie systolische RV-Dysfunktion, RV-Dilatation, RV-Fibrose und RV-PAEntkopplung zu analysieren. Darüber hinaus wurden Unterschiede zwischen Biomarkerspiegeln in Patienten mit RV- und LV-Remodeling untersucht, um eine mögliche Spezifität für RVMaladaptation zu detektieren. In der vorliegenden experimentellen Arbeit (Publikation 1) konnte nachgewiesen werden, dass RV-Druckbelastung im Mausmodell zu einer signifikanten Hochregulation der CILP1-Expression im RV führt. Des Weiteren konnte in der humanen CFB-Kultur die Assoziation von CILP1-Expression mit dem profibrotischen TGF-β1-Signalweg sowie mit anderen am maladaptiven RV-Remodeling beteiligten Signaltransduktoren wie Fibronektin 1, Periostin und Kollagen 1A2 belegt werden. Somit wurde CILP1 als potenzieller Biomarker für RV-Remodeling identifiziert. Im klinischen Teil wurden dann zum ersten Mal CILP1-Plasmakonzentrationen in Patienten mit RV- und LV-Remodeling gemessen. Die Analyse ergab eine Assoziation von hohen CILP1-Spiegeln mit RV-Dysfunktion und Dilatation sowie mit RV-PA-Entkopplung und erhöhtem NT-proBNP. Darüber hinaus war CILP1 ein guter Prädiktor für maladaptives RV-Remodeling. Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Studie waren die im Vergleich zu Patienten mit DCM und LVH signifikant höheren CILP1-Spiegel in PH-Patienten. Diese Unterschiede waren bei NT-proBNP nicht zu beobachten und deuten auf eine differenzielle CILP1-Expression, was den Einsatz von CILP1 als Biomarker zur spezifischen Detektion von RV-Maladaptation ermöglichen könnte. Zur weiteren Erforschung dieser Hypothese wurden CILP1-Plasmakonzentrationen in einer kMR-Kohorte bestehend aus ICM-Patienten mit LV- und RV-Remodeling analysiert (Publikation 2). Anhand der kMR-Parameter konnten hier die Assoziationen von hohem CILP1 mit RVDysfunktion und -Dilatation, die in der ersten CILP1-Studie mittels Echokardiographie ermittelt wurden, validiert werden. Noch bedeutender war jedoch das Ergebnis, dass CILP1 in ICM lediglich mit RV-Parametern und nicht mit LV-Parametern für Dilatation und systolische Funktion assoziiert war. Zusätzlich war CILP1 ein guter Prädiktor für eine prognostisch bedeutsame niedrige RVEF, jedoch nicht für eine niedrige LVEF. Demgegenüber zeigte NT-proBNP ähnliche signifikante Assoziationen sowohl mit RV- als auch mit LV-Parametern. Dadurch wurde die Hypothese der differenziellen CILP1-Expression bei RV-Remodeling im Vergleich zu LVRemodeling ebenfalls bestätigt. Weitere Studien sollen zeigen, ob der Einsatz von RV-spezifischen CILP1-Cut-offs sich als nützliches Tool bei der Diagnostik des maladaptiven RV-Remodelings erweisen würde. In der vorliegenden klinischen Pilotstudie über SPARCL-1 in Patienten mit myokardialen Erkrankungen (Publikation 3) konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass SPARCL1-Plasmakonzentrationen in Patienten mit RV-Remodeling bei PH und maladaptivem LV-Remodeling bei DCM signifikant erhöht waren. Dabei war SPARCL-1 ein guter Prädiktor für maladaptives RV-Remodeling in PH, der signifikant mit RV-Dilatation und Dysfunktion sowie mit RV-PA-Entkopplung assoziiert war. Interessanterweise waren SPARCL-1-Spiegel bei maladaptivem RV-Remodeling höher als bei maladaptivem LV-Remodeling. Dementsprechend sollen weitere größere Studien zeigen, ob SPARCL1 eine Rolle als selektiver Biomarker für maladaptives RV-Remodeling spielen könnte. In der vorliegenden Studie über OPN und Gal-3 (Publikation 4) war OPN in DCM und LVH zwar erhöht, jedoch nicht mit Parametern von LV-Remodeling assoziiert. In PH waren hohe OPN-Spiegel mit RV-Dilatation und -Dysfunktion sowie mit RV-PA-Entkopplung assoziiert und zeigten eine gute prädiktive Kraft für RV-Maladaptation, diese erreicht jedoch nicht diejenige von NT-proBNP. Darüber hinaus war OPN nicht zu RV-Fibrose korreliert. Die Analyse liefert auch Hinweise für höhere OPN-Spiegel bei maladaptivem RV-Remodeling im Vergleich zu adaptivem oder maladaptivem LV-Remodeling. Gal-3 war kein guter Biomarkerkandidat für myokardiales Remodeling bei fehlender Korrelation mit Parametern von RV- und LV-Remodeling. In der Analyse über FGF-23 (Publikation 5) waren hohe FGF-23-Plasmaspiegel (> 117 RU/mL) in Patienten mit PH und isoliertem RV-Remodeling mit RVD, RV-Dilatation, niedrigem CI und RV-PA-Entkopplung sowie mit hohem Pulmonaldruck und -widerstand assoziiert. Diese Assoziationen waren unabhängig von der Nierenfunktion der PH-Patienten. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen FGF-23-Konzentrationen in Patienten mit PH, LVH und DCM. Demzufolge konnte die vorliegende Arbeit FGF-23 zwar als Biomarker vom maladaptivem RV-Remodeling identifizieren, dieser besitzt jedoch keine RV-Spezifität. Schließlich waren hohe sST2- (> 38 ng/mL) und GDF-15- (> 1363 pg/mL) Plasmaspiegel (Publikation 6) mit RV-Dysfunktion, hämodynamischer Verschlechterung und RV-PA-Entkopplung sowie erhöhten pulmonalen Widerständen und NT-proBNP-Werten assoziiert. Hohes sST2 zeigte zusätzlich auch mit RV-Dilatation und erhöhten pulmonalen Drücken eine signifikante Assoziation. Beide Parameter waren ebenfalls gute Prädiktoren für schwere Herzinsuffizienz in der ROC-Analyse. sST2 und GDF-15 konnten jedoch als Biomarker nicht zwischen LV- und RV-Remodeling unterscheiden. Dementsprechend könnten sie keinen Einsatz als RVspezifische Biomarker finden. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Habilitationsarbeit, dass CILP1, SPARCL1, OPN, FGF-23, sST-2 und GDF-15 eine signifikante Assoziation mit Parametern von maladaptivem RV-Remodeling zeigen und somit als Biomarker fungieren könnten. Demgegenüber zeigen jedoch lediglich die drei Biomoleküle CILP1, SPARCL1 und OPN Hinweise für eine differenzielle Expression bei maladaptivem RV-Remodeling. Weitere Studien sollen zeigen, ob RV-spezifische Cut-offs den gezielten Einsatz dieser Biomarker zur selektiven Detektion von maladaptivem Remodeling ermöglichen könnten.Item Morphologische Untersuchung der equinen Nasennebenhöhlen und ihrer Beziehung zu den Oberkieferbackenzähnen mittels Computertomographie(2020) Braune, FranziskaAuf die Nasennebenhöhlen des Pferdes sowie ihre Beziehung zu den Oberkieferbackenzähnen und die Übergänge der Nasennebenhöhlen, wurde bereits in der Vergangenheit in zahlreichen Studien der Fokus gelegt. Hierzu wurden neben morphologischen Studien auch vielfach bildgebende Verfahren eingesetzt; neben der CT auch die Sinuskopie sowie Röntgen und MRT. Die Nasennebenhöhlen sind beim Pferd zu einem komplizierten System ausgebildet, mit dem Kliniker häufig im Praxisalltag konfrontiert werden. Insbesondere ihre Nähe zu den Oberkieferbackenzähnen und daraus resultierende Erkrankungen wie dentogene Sinusitiden verkörpern eine Herausforderung. Hinzu kommt, dass in Bezug auf den Kontakt der Oberkieferbackenzähne mit den Nasennebenhöhlen bisweilen Uneinigkeit in der Fachliteratur herrscht. Aber auch die Morphologie der kleineren Nasennebenhöhlen sowie deren Übergänge sind bislang nur wenig beschrieben. Eines der Ziele der vorliegenden Arbeit bestand in der genaueren Untersuchung der genannten Strukturen mit Hilfe der CT. Die Ergebnisse sollten helfen, einige kontroverse Fragen, die morphologischen Verhältnisse im Pferdekopf betreffend, zu beantworten und somit für Diagnostik und Therapie weitere Informationen zu liefern. In der Literatur herrscht zusätzlich Uneinheitlichkeit über die Nomenklatur mancher Strukturen der Nasennebenhöhlen; einige Strukturen sind gar nicht benannt. Daneben ist anzumerken, dass es zwischen der deutschsprachigen und englischsprachigen Literatur Abweichungen gibt, welche zu dieser Problematik beitragen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die abweichenden Begriffe zusammenzutragen und deren Bedeutung zu klären. Insbesondere die Bulla septi sinuum maxillarium, der Steg des Canalis infraorbitalis und die Apertura maxillopalatina standen hier im Fokus. Für den knöchernen Steg des Canalis infraorbitalis wurde ein Benennungsvorschlag gemacht – Ponticulus canalis infraorbitalis (PCI). Einige Ergebnisse der morphologischen Untersuchung der vorliegenden Arbeit waren überraschend. So zeigte sich, dass in ca. einem Drittel (28%) aller untersuchten Pferdeköpfe (n= 26 Kopfhälften) der Sinus sphenoidalis getrennt vom Sinus palatinus vorlag. Bislang wurde angenommen, dass dies nur eine anatomische Variante ist, welche lediglich vereinzelt vorkommt. Es konnte zudem gezeigt werden, dass das Septum sinuum sphenoidalium jederzeit die linke von der rechten Seite trennt. Diese Erkenntnis widerspricht der Aussage vorangegangener Studien, in denen das Septum nicht immer dargestellt werden konnte. Ein weiterer Punkt ist die Knochendicke des Os praesphenoidale unterhalb des Chiasma opticum. Bei den Untersuchungen stellte sich heraus, dass bei jungen Pferden (≤ 6 Jahre) in fast der Hälfte der Fälle (45%) der Knochen < 1mm dick war. Entgegen bisheriger Beschreibungen in der Literatur wurde in fast 80% der untersuchten Köpfe bei adulten Pferden (> 6 Jahre) eine Knochendicke des Chiasma opticum von > 1mm gemessen. In Bezug auf die Apertura maxillopalatina wurde herausgefunden, dass männliche Pferde eine kürzere Öffnung besitzen als weibliche Pferde. Ferner konnte in der vorliegenden Studie gezeigt werden, dass sowohl die Höhe als auch die Breite des Sinus sphenopalatinus keiner Altersabhängigkeit unterliegen. Dies steht im Gegensatz zur Längenausdehnung dieser Nasennebenhöhle; für diese wird in anderen Quellen postuliert, dass sich mit zunehmendem Alter der Sinus sphenopalatinus auch in das Os basisphenoidale ausdehnen kann. Bisher wurden keine umfangreicheren Untersuchungen des Sinus conchae mediae mittels CT veröffentlicht; es gibt lediglich eine Studie über den Sinus conchae mediae beim Esel. Es wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt, dass in rund 80% der untersuchten Sinūs eine Verbindung zum Sinus maxillaris caudalis dargestellt werden konnte. Dies widerspricht der Aussage mancher Autoren, die eine alleinige Belüftung über die Nasenhöhle angeben. Des Weiteren wurde die Seitensymmetrie des Sinus conchae mediae untersucht. Hier überrascht das Ergebnis, dass die Wahrscheinlichkeit für eine morphologische Seitensymmetrie des Sinus conchae mediae mit dem Alter des Pferdes abnimmt. Bei der Untersuchung des Septum sinuum maxillarium konnte eine gleichmäßige Verteilung sowohl symmetrischer als auch asymmetrischer Verläufe in beiden Altersgruppen gefunden werden. Es zeigte sich in der vorliegenden Studie bei allen untersuchten Pferdeköpfen als durchgehend intakt. Dies widerspricht der Aussage manch anderer Autoren, die in ihren Studien feststellten, dass das Septum auch physiologisch perforiert sein kann. Es wurde des Weiteren eine Untersuchung der Anheftungspunkte des Septum sinuum maxillarium sowohl an der Maxilla als auch am PCI/Processus alveolaris durchgeführt. Dabei war der Anheftungspunkt am PCI/Processus alveolaris überwiegend mit dem M2 assoziiert, mit zunehmendem Alter der Pferde setzte das Septum sinuum maxillarium jedoch weiter kaudal an. Für junge Pferde (≤ 6 Jahre) konnte eine Verbindung sowohl mit dem M1 als auch dem M2 festgestellt werden, wohingegen bei adulten Pferden (> 6 Jahre) das Septum sinuum maxillarium generell mit dem M2 und dem M3 assoziiert war. Bezüglich des Ansatzes an der Maxilla war das Septum bei jungen Pferden (≤ 6 Jahre) überwiegend mit dem M1 assoziiert, bei adulten Pferden (> 6 Jahre) aber überwiegend mit dem M1 und dem M2. Insgesamt war der Ansatz am PCI/Processus alveolaris weiter kaudal gelegen als die Anheftungspunkte an der Maxilla. Die Aussage anderer Autoren, dass das Septum auch mit dem P4 assoziiert ist, konnte in der vorliegenden Studie nicht bestätigt werden. Die Bulla septi sinuum maxillarium konnte in der vorliegenden Arbeit jederzeit mittels CT dargestellt werden. Sie ragte bei jungen Pferden (≤ 6 Jahre) nicht über den M3 hinaus; in 27% der Untersuchungen war sie mit dem M3 assoziiert, in den meisten Fällen jedoch mit dem M2 (73%). Bei adulten Pferden (> 6 Jahre) war die Bulla septi sinuum maxillarium in den meisten Fällen mit dem M3 assoziiert (85%), bzw. ragte über diesen hinaus (13%). Somit ist die relative Position der Bulla septi sinuum maxillarium bei älteren Pferden deutlich weiter kaudal gelegen als bei jüngeren Pferden. Entgegen der Aussage vieler anderer Autoren wurde gezeigt, dass der P4 beim Pferd durchaus regelmäßig in Kontakt mit dem Nasennebenhöhlensystem steht und dass der M1, insbesondere bei jungen Pferden (≤ 6 Jahren), einen Kontakt zum kaudalen Nasennebenhöhlensystem aufweist. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Zähne M2 und M3 in deutlich über 60% der Pferde mit permanentem Gebiss, eine Verbindung zum Sinus conchae ventralis und damit zum rostralen Sinussystem aufweisen. Die CT erwies sich als gutes bildgebendes Werkzeug, welches jedoch bei der Darstellung anatomischer Strukturen im Submillimeterbereich an ihre Grenzen stößt. Nomenklatorische Widersprüchlichkeiten und Missverständnisse konnten aufgeklärt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern sowohl anatomisch als auch klinisch relevante Erkenntnisse über die anatomisch-morphologischen Gegebenheiten der Nasennebenhöhlen des Pferdes sowie insbesondere die mit ihnen in Verbindung stehenden Oberkieferbackenzahnwurzeln.Item Morphologische Untersuchungen zum Nervus infraorbitalis und Nervus alveolaris inferior des Pferdes mittels Computertomographie(2023) Braune, JohannesZusammenfassung Die klinische Relevanz des Canalis infraorbitalis beim Pferd ist unumstritten. Aus diesem Grunde sind in der Vergangenheit zahlreiche Studien zur Morphologie des Canalis infraorbitalis, seine Beziehungen zu benachbarten Strukturen, wie den Nasennebenhöhlen und den Oberkieferbackenzähnen, durchgeführt worden. Für entsprechende Untersuchungen wurden verschiedene bildgebende Verfahren eingesetzt - neben der Sinuskopie und dem Röntgen auch die CT und die MRT. Insbesondere die CT etablierte sich in den letzten zwei Jahrzehnten zu einem wertvollen Diagnostikum. Die Nützlichkeit der CT zur Beschreibung anatomischer Gegebenheiten im Pferdeschädel wurde in der vorliegenden Arbeit einmal mehr bestätigt - selbst kleinere nervale Strukturen konnten, zum Teil nach vorheriger Sichtbarmachung durch spezielle Software-Werkzeuge, sicher identifiziert und beschrieben werden. Der enorme Wissenszuwachs der letzten Jahre hilft, mit dem Canalis infraorbitalis assoziierte Pathologien besser verstehen und behandeln zu können. Dennoch sind einige wichtige Detailinformationen zur Morphologie des Canalis infraorbitalis offen - beispielsweise über das Vorhandensein verschiedener dorso-ventraler Längsverläufe des Kanals. Die vorliegende Arbeit liefert dazu Ergebnisse und bestätigen eine größere morphologische Variabilität (auch im Vergleich zweier Schädelhälften eines Individuums), als bisher angenommen. In Bezug auf die Frage, bis zu welchem Alter ein direkter Kontakt zwischen einer Alveole eines Oberkieferbackenzahns und dem Canalis infraorbitalis beim Pferd bestehen kann, liefert die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse. Es konnten Angaben über den Querschnitt des Canalis infraorbitalis auf jeder Zahnposition der untersuchten Pferde gemacht werden. Die knöcherne Lamelle, die den Canalis infraorbitalis bei erwachsenen Pferden trägt, ist bislang nicht offiziell in der NAV (2017) benannt worden; daher wird sie in der vorliegenden Arbeit als „Ponticulus canalis infraorbitalis“ (PCI) bezeichnet. Der PCI trennte die entsprechenden NNH-Kompartimente jederzeit vollständig voneinander und zeigte dabei eine große Seitenvariabilität bei erwachsenen Pferden (AG 2). Zusätzliche Vergleichsdaten liefert die vorliegende Arbeit in Bezug auf die Position des Foramen infraorbitale in Relation zu den Oberkieferbackenzähnen, die denjenigen anderer Autoren teilweise widersprechen: Das Foramen infraorbitale war bei allen Untersuchungen entweder mit Triadan 07 und/oder 08 assoziiert und bei erwachsenen Pferden (AG 2) generell weiter kaudal gelegen als bei Jungpferden (AG 1). Zum Canalis mandibulae und dem zugehörigen Nerven Nervus alveolaris inferior, gibt es in der Literatur weit weniger Studien als zum Canalis infraorbitalis. Dabei ist auch dieser Nerv von klinischer Bedeutung. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen eine deutlichere anatomische Variabilität des Längsverlaufs des Nervus alveolaris inferior in Relation zu den Unterkieferbackenzahnwurzeln, als bisher in der Literatur beschrieben. Insgesamt 10 verschiedene Verlaufsvarianten des Nervus alveolaris inferior konnten beschrieben werden. Auch konnten in 15% der Untersuchungen asymmetrische Längsverlaufe des Nervus alveolaris inferior im Seitenvergleich eines Individuums festgestellt werden. Generell war der Nervus alveolaris inferior bei Jungpferden (AG 1) mittels CT einfacher zu identifizieren als bei erwachsenen Pferden (AG 2). Zusätzlich nahm die Sichtbarkeit des Nervus alveolaris inferior generell im kaudalen Verlaufsabschnitt ab, da in diesem Bereich seltener eine knöcherne Lamelle im Unterkiefer des untersuchten Pferdes im CT darstellbar war. Deshalb wurden in der vorliegenden Arbeit zudem HU-Messwerte für den Nervus alveolaris inferior erhoben, die als Vergleichsdaten herangezogen werden können, um den Nervus alveolaris inferior in Fällen schwieriger Sichtbarkeit im CT von anderen Gewebearten sicher unterscheiden zu können.Item Adipokine als neuroendokrinologischer Pathway zwischen viszeraler Adipositas und ängstlicher und depressiver Symptomatik(2024) Stappenbeck, JulianEinleitung: Epidemiologische Studien weisen auf eine Assoziation zwischen psychischen Störungen und Adipositas hin. Zum einen werden Stigmatisierungserfahrungen und körperliche Einschränkungen als Ursache vermutet, andererseits kann auch eine bei psychischen Störungen chronisch aktivierte HHN-Achse Stoffwechselstörungen und Adipositas begünstigen. Darüber hinaus wird angenommen, dass im viszeralen Fettgewebe sezernierte Adipokine auf endokrinologischer Basis Einfluss auf das psychische Befinden ausüben können. Untersucht wurden die Adipokine Adiponectin, Progranulin, Adipsin und Resistin. Das Ziel bestand darin, Zusammenhänge zwischen psychischen Störungen, Adipositas und Adipokinen zu identifizieren. Methodik: Es wurden die anthropomorphen Daten, die Serumadipokinkonzentrationen und die depressive sowie die ängstliche Symptomatik von 312 Patienten verglichen, die an einem Programm zur Gewichtsreduktion teilnahmen oder sich einer bariatrischen Operation unterzogen. Die Teilnahme an der konservativen Intervention war ab einem BMI ≥ 30 kg/m2 möglich, eine adipositaschirurgische Behandlung ab einem BMI von ≥ 40 kg/m2 oder ≥ 35 kg/m2 mit Begleiterkrankungen. Daten wurden vor der Intervention sowie 12 Monate danach erhoben. Resultate: Es zeigte sich ein Haupteffekt bezogen auf die anthropomorphen Messwerte der Adipositas, die allesamt abnahmen. Die Adiponectinkonzentration nahm zu, während die Konzentration der drei anderen Adipokine abnahm. Die psychosomatische Belastung nahm ab. Es gibt Hinweise dafür, dass die Adiponectinkonzentration bei Patienten mit depressiver Symptomatik niedriger war. Eine stärkere Abnahme des Fettgewebes ging mit einer stärkeren Adiponectinabnahme einher. Dieser Effekt war besonders deutlich bei Patienten mit depressiver Symptomatik. Außerdem korrelierte eine stärkere Abnahme des Fettgewebes mit einer stärkeren Abnahme der Angstsymptomatik. Diskussion: Hinsichtlich der Beziehung zwischen Adipositas und psychischen Störungen gibt es Hinweise dafür, dass ergänzend zu den vermuteten Wirkmechanismen auch ein endokrinologischer Pathway in Form des Adipokins Adiponectin bestehen könnte. Wenngleich die Zusammenhänge nicht gleich stark und einheitlich waren, ist Adiponectin ein Faktor, der in weiteren Studien zum Thema ‚Adipositas und psychische Störungen‘ berücksichtigt werden sollte. Außerdem sollten bei allen Programmen zur Gewichtsreduktion psychosomatische Belastungen abgefragt werden, um diese während und nach der Intervention zu berücksichtigen und die Behandlung nachhaltiger zu gestalten.Item Entwicklung von Methoden zur harmonisierten Empfindlichkeitstestung von Avibacterium gallinarum, Avibacterium paragallinarum, Bordetella avium, Mycoplasma („Mycoplasmopsis“) bovis und Mycoplasma („Mycoplasmoides“) gallisepticum im Mikrodilutionsverfahren(2025) Gütgemann, Franziska ElisabethDie Ausbreitung antibiotikaresistenter Krankheitserreger in der Human- und Veterinärmedizin gibt weltweit Anlass zur Sorge. Die Anwendung standardisierter antimikrobieller Empfindlichkeitstests (AST) ist ein wichtiges Hilfsmittel, um eine gezielte Therapie von Infektionen durchführen zu können. Auch wenn für viele bakterielle Erreger bereits anerkannte AST-Standardmethoden zur Verfügung stehen, fehlen diese für einige bakterielle Erreger. Dies galt auch für die tierpathogenen Bakterienspezies Av. gallinarum, Av. paragallinarum, B. avium, M. bovis und M. gallisepticum. Ziel dieser Arbeit war es daher, für diese fünf Spezies geeignete Methoden zur standardisierten AST im Bouillon-Mikrodilutionsverfahren zu entwickeln, die einen routinemäßigen Einsatz in veterinärdiagnostischen Laboratorien ermöglichen und quantitative Empfindlichkeitsdaten in Form von minimalen Hemmkonzentrations (MHK)-Werten) bestimmen. Zu Beginn der Arbeiten wurden für alle fünf Bakterienspezies-Isolate für die Durchführung der Untersuchungen akquiriert. Mit Ausnahme von M. gallisepticum wurden anhand von Makrorestriktionsanalysen jeweils fünf epidemiologisch nicht verwandte Testisolate für nachfolgende Arbeitsschritte identifiziert. Um ein geeignetes Medium für die Bouillon-Mikrodilutionstests zu finden, wurden anschließend umfangreiche Wachstumsexperimente mit verschiedenen Medien durchgeführt. Alle getesteten Av. gallinarum- und B. avium-Isolate zeigten ein gutes Wachstum in der Kationen-adjustierten Mueller-Hinton-Bouillon (CAMHB), die vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) für die AST schnell wachsender Mikroorganismen empfohlen wird. Av. paragallinarum zeigte nur in CAMHB plus 1 % Hühnerserum + 0,0025 % NADH (CAMHB+CS+NADH) ausreichendes Wachstum, ein Medium, welches für die standardisierte AST des eng verwandten Erregers G. parasuis vorgeschlagen wurde. Da Mykoplasmen in der Regel keine sichtbare Trübung in der bebrüteten Bakterienkultur zeigen, wurden für die Wachstumsexperimente mit M. bovis und M. gallisepticum komplexe Spezialmedien mit einem pH-Indikator verwendet. Beide Mykoplasmen-Spezies zeigten ausreichendes Wachstum ausschließlich in der SP4-Bouillon, die vom CLSI für die AST humanpathogener Mykoplasmen akzeptiert ist. Anschließend wurden wiederholte Empfindlichkeitstests zur Ermittlung der exakten (Anforderung von fünf identischen MHK-Werten) und essentiellen (MHK-Modus, der eine Abweichung von ± 1 Verdünnungsstufe akzeptiert) MHK-Übereinstimmungen durchgeführt, um die Reproduzierbarkeit der MHK-Werte zu bewerten. Je nach getesteter Spezies wurde dazu ein Panel von 16 oder 24 antimikrobiellen Wirkstoffen einbezogen. Bei Verwendung der nicht supplementierten CAMHB und einer Inkubation von 20 h bei 35 ± 2 °C in aerober Atmosphäre wurde eine gute Homogenität der MHK-Werte von B. avium nachgewiesen. Obwohl das gleiche Medium gutes Wachstum von Av. gallinarum zeigte, wurde eine geringe Homogenität der MHK-Werte von Av. gallinarum in dem Medium festgestellt. Aus diesem Grund wurde die Eignung der CAMHB+CS+NADH analysiert, die ebenfalls gutes Wachstum von Av. gallinarum ermöglichte. In diesem Medium wurden nach einer Inkubation für 20 bis 24 h bei 35 ± 2 °C in aerober Atmosphäre homogene MHK-Werte bestimmt. Unter Verwendung des gleichen Mediums wurden auch für die eng verwandte Spezies Av. paragallinarum homogene MHK-Werte ermittelt, wobei dafür eine längere Inkubationszeit von 48 h erforderlich ist. Für die besonders anspruchsvollen Erreger M. bovis und M. gallisepticum wurden nach einer Inkubation von 72 ± 2 h bei 37 °C in aerober Atmosphäre homogene MHK-Werte in der SP4-Bouillon erzielt. Insgesamt führten diese Testbedingungen bei allen fünf Erregern zu hohen exakten und wesentlichen MHK-Übereinstimmungen, die die Anforderungen des CLSI erfüllen. Es zeigte sich, dass sich herkömmliche Qualitätskontrollstämme (QC-Stämme) für die Qualitätskontrolle der AST von Av. gallinarum, Av. paragallinarum und B. avium eignen. Ein Eignungstest dieser QC-Stämme für die Qualitätskontrolle der für M. bovis und M. gallisepticum entwickelten AST-Methode ergab, dass viele MHK-Werte außerhalb der vom CLSI akzeptierten MHK-Bereiche lagen. Aus diesem Grund wurde im nächsten Schritt die Eignung eines Typstammes für die Qualitätskontrolle gemäß der CLSI-Richtlinie M23 geprüft. Zwanzig Empfindlichkeitstests mit dem M. bovis-Typstamm DSM 22781T ergaben homogene MHK-Werte, die die CLSI-Anforderungen an einen neuen QC-Stamm erfüllen. Ein Vergleich von MHK-Werten unter Verwendung von Medienkomponenten verschiedener Hersteller zeigte eine allgemein gute Reproduzierbarkeit der MHK-Werte für alle in die Studie einbezogenen Erreger. Eine gute Eignung der für B. avium entwickelten Methode zeigte sich zudem durch die Ergebnisse einer Laborvergleichsstudie, die in Zusammenarbeit mit dem BVL durchgeführt wurde. Bei allen Erregern wurden Isolate identifiziert, die im Vergleich zu den anderen Isolaten erhöhte MHK-Werte für verschiedene Wirkstoffklassen (z.B. Aminoglykoside, Fluorchinolone, Makrolide, Tetrazykline) aufwiesen. Um die Übereinstimmung zwischen dem MHK-Wert und dem Resistenzgenotyp zu überprüfen, wurden mit Av. gallinarum-, Av. paragallinarum- und B. avium-Isolaten mit erhöhten MHK-Werten PCR-Analysen durchgeführt, um antimikrobielle Resistenzgene nachzuweisen, und es wurde eine gute Übereinstimmung festgestellt. Die Ergebnisse dieser PCR-Analysen sowie die der WGS-Analysen von Av. paragallinarum zeigten zudem, dass einige dieser Isolate mehrere Gene trugen, die eine Resistenz gegen verschiedene Wirkstoffklassen vermitteln. In dieser Arbeit gelang auch erstmals der Nachweis der folgenden Resistenzgene bei Av. gallinarum, Av. paragallinarum und/oder B. avium: aadA11, aph(3'')-Ib, blaTEM-1, catA2, dfrA14, dfrB1/2/3, floR, mcr-like, sul2, tet(B) und tet(H). Da Resistenzen bei Mykoplasmen in der Regel auf chromosomale Mutationen zurückzuführen sind, wurden mit M. bovis und M. gallisepticum keine Resistenzgenanalysen durchgeführt. Die bei M. bovis und M. gallisepticum festgestellten bimodalen oder breiten MHK-Verteilungen für Aminoglykoside, Fluorchinolone oder Makrolide sind jedoch ein Hinweis auf das Vorliegen resistenter Isolate. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in dieser Promotionsarbeit entwickelten Bouillon-Mikrodiutionsmethoden für eine standardisierte AST der fünf tierpathogenen Erreger Av. gallinarum, Av. paragallinarum, B. avium, M. bovis und M. gallisepticum geeignet sind. In future, these methods may help to select the most suitable antibiotic in case treatment is necessary and to counteract antimicrobial resistance selection in these pathogens.Item Spent mushroom substrates as feed for black soldier fly larvae: Opportunities and constraints(2025) Nayak, Anjani UdayThe rising global demand for food and animal feed, driven by improved living standards, has intensified the search for sustainable alternatives. Among the emerging solutions, insects have gained significant attention as a viable source of food and feed. The first part of this dissertation explores the potential of insects in addressing global food and feed challenges. It provides an overview of edible insect species, relevant EU regulations, and the current state of insect production, including the key challenges faced by producers. The core of this dissertation centers on the black soldier fly (BSF, Hermetia illucens), a species renowned for its rapid biomass conversion and efficient feeding behavior. My research is presented in three publications: The review paper outlines critical factors influencing optimal BSF production, highlighting biological, environmental, and operational parameters that enhance efficiency and scalability. In the second paper, I investigate the use of spent mushroom substrate (a by-product of the mushroom industry) as an alternative feed for BSF larvae, partially replacing conventional chicken feed. The experiment evaluates the effects of varying larval densities and replacement ratios on larval growth and substrate conversion. Building upon the previous study, the third paper further optimizes larval density and substrate moisture levels. It also assesses how experimental outcomes vary across different laboratory scales, providing insights into the scalability and reproducibility of results. Together, these studies demonstrate the potential of using agricultural by-products, such as spent mushroom substrate, to sustainably rear BSF larvae, contributing to waste valorization and circular food systems.Item Influence of different beverages and sugars on clinically relevant endpoints(2024) Schäfer, Sylva MareikePoor dietary habits are ranked among the top three leading risk factors for mortality and noncommunicable diseases worldwide. As various beverages are part of every diet, their potential health consequences need to be investigated. CVD and dementia are of particular concern, as they contribute to a high number of deaths, especially as the global population ages. Four major research gaps were identified and addressed in this thesis: 1) How is the consumption of wine and non-wine alcoholic beverages, coffee, and tea related to all-cause mortality? 2) How is the intake of wine and non-wine alcoholic beverages, coffee, and tea associated with the risk for incident dementia? 3) How are various types of sugars, i.e., FS and their subtypes, as well as IS, related to dementia risk? 4) How are various types of sugars, i.e., FS and their subtypes, as well as IS, associated with CVD? These research gaps have been addressed in four publications. In the first publication, light to moderate consumption of wine is associated with decreased allcause, non-cancer and CVD mortality. Non-wine is positively related to all types of mortality. Coffee intake is significantly associated with all-cause and non-cancer mortality, whereas tea intake is associated with a consistently decreased risk of all mortality types studied. In the second publication, moderate consumption of wine is related to dementia risk in a U-shaped fashion. In contrast, non-wine intake is positively related to incident dementia. No significant association is found for coffee, while tea intake is related in a U-shaped fashion with dementia risk. In the third publication, a linear-shaped association between FS subtype intake and dementia risk is most consistently found for FS in beverages. No significant association is found for FS in solids. In the fourth publication, associations of incident CVD depend on the source of the sugars with a linear relation for FS in beverages but different associations for other sources of FS. Relations are more robust for ischemic heart disease as compared to stroke. Further research should focus on the following six areas: 1) Studies concerning alcoholic beverages should be better standardised especially concerning former drinker bias and alcoholic beverage type. 2) Excessive alcohol intake should be discouraged via policy measures including excise taxes, MUP, and volumetric taxation to reduce the burden of alcohol-related health risks. 3) Tea intake should be recommended within nutrition guidelines to better reflect data on its health-promoting effects. 4) Intake of SSB and ASB should be limited through policy measures to reduce SSB- and ASB-mediated negative health outcomes. 5) New methods of assessing diets such as FPQ should be applied to provide a more comprehensive capture of dietary intake. 6) Shrinkage techniques like LASSO regression should be applied to identify the dietary factors most closely linked with important health outcomes.Item Beyond a snapshot: Using machine learning to monitor and adaptively support organic chemistry students’ mechanistic reasoning over time(2025) Martin, Paul P.Science education seeks to equip students with the skills to engage with the natural and engineered world. Mechanistic reasoning is essential for achieving this goal because it enables students to identify, describe, or analyze the underlying mechanisms of observed phenomena to explain, predict, or control their outcomes. However, students often use rote memorization or pattern recognition when identifying mechanisms, rather than engaging in mechanistic reasoning. As a result, they may redescribe mechanisms without identifying cause-and-effect relationships or view mechanisms as linear sequences of unrelated steps. To address this, explicitly supporting students’ mechanistic reasoning in science instruction is essential. Nonetheless, research shows that uniform support is less effective in guiding students’ mechanistic reasoning than adaptive support. Yet, adaptively supporting students’ mechanistic reasoning is challenging due to the time-consuming process of manual coding. Furthermore, our understanding of how mechanistic reasoning develops over time and interacts with other cognitive and affective variables remains limited, complicating the design of adaptive support. This dissertation addresses these challenges from a methodological and pedagogical perspective. From a methodological perspective, it explores the potential of unsupervised machine learning (ML) to capture the heterogeneity of undergraduate organic chemistry students’ mechanistic reasoning about alternative reaction products. It also examines how supervised ML can automatically categorize this heterogeneity over time using a fine-grained scoring rubric. From a pedagogical perspective, this dissertation investigates how students integrate essential epistemic heuristics for mechanistic reasoning—operationalized through their use of granularity, disciplinary core ideas, and causality—using quantitative methods. In detail, it explores how these heuristics evolve, how they relate to other cognitive and affective variables, and how they are influenced by adaptive support. Our findings indicate that unsupervised ML techniques can detect significant heterogeneity in how students demonstrate mechanistic reasoning. Specifically, our analysis reveals that students integrate diverse disciplinary core ideas, interconnected at varying levels of granularity and causality, into their mechanistic reasoning. The extent to which students integrate these heuristics depends on the specific task affordances. Building on these findings, we developed a supervised ML model that automatically evaluates students’ mechanistic reasoning in line with these heuristics based on a fine-grained 24-category rubric. This automated scoring model allowed us to monitor and adaptively support students’ mechanistic reasoning beyond snapshots in time. A quantitative analysis of the collected data revealed a statistically significant relationship between students’ use of granularity and causality. Integrating disciplinary core ideas related to energy contributed to more complex mechanistic reasoning, along with high chemical concept knowledge and confidence when solving organic chemistry exercises. However, while many students improved their mechanistic reasoning due to the adaptive support over time, not all students benefited equally. Overall, this dissertation contributes to the existing literature by advancing the methodological rigor and pedagogical utility of ML in monitoring and supporting students’ mechanistic reasoning in undergraduate science courses. By combining the strengths of human and machine analysis, it demonstrates how to thoughtfully integrate ML methods into research processes to generate evidence-based insights into students’ mechanistic reasoning. Leveraging ML facilitated large-scale analysis of students’ mechanistic reasoning over time, guiding the design of adaptive support tailored to their mechanistic reasoning skills.Item Beeinflussung ernährungsphysiologischer Prozesse durch alternative Futterquellen in der Mastgeflügelfütterung(2025) Schäfer, LeaDie Dissertation befasste sich mit der Frage, welchen Beitrag alternative Futtermittel zur Verbesserung der Ressourceneffizienz in der Broilermast leisten können. Angesichts des globalen Bevölkerungswachstums und des steigenden Konsums tierischer Produkte wird die Entwicklung nachhaltiger Futtermittel zu einer zentralen Herausforderung in der Tierernährung. Im Fokus der Arbeit standen zwei alternative Futtermittel: das Fett der Schwarzen Soldatenfliege (*Hermetia illucens*) und ein biotechnologisch hergestelltes Pilzmycel des Austernpilzes (*Pleurotus sapidus*). Ziel der Arbeit war es, deren Auswirkungen auf Wachstumsparameter sowie auf verschiedene tiefergehende Stoffwechselprozesse in Darm, Leber, Brustmuskel und Plasma von Mastbroilern zu untersuchen. Zudem wurde die Eignung dieser Komponenten als Ersatz für konventionelle Fettquellen wie Sojaöl bzw. als präbiotsicher Zusatz bewertet. In der ersten Studie wurde untersucht, wie sich ein teilweiser (50 %) und vollständiger (100 %) Austausch von Sojaöl durch das *H. illucens* Larvenfett auswirkt. Dieses Larvenfett, ein Nebenprodukt der Insektenmehlherstellung, ist reich an gesättigten Fettsäuren, insbesondere der Laurinsäure. Es wurden die Wachstumsleistung, die Fettverdaulichkeit, das Darmmikrobiom, das Lebertranskriptom sowie Lipidprofile von Leber und Plasma analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass weder der teilweise noch der vollständige Austausch die Wachstumsleistung negativ beeinflusste. Zudem spiegelten sich die typischen Fettsäuren des *H. illucens* Larvenfettes in Gewebe und Plasma wider. Auffällig war ein signifikanter Anstieg des Brustmuskelgewichts, der möglicherweise auf die Laurinsäure zurückzuführen ist. Eine weitere positive Wirkung des *H. illucens* Larvenfetts war die erhöhte Oxidationsstabilität des Brustmuskels bei einer Hitzehandlung. Das führte zu einer reduzierten Entstehung von gesundheitsschädlichen Cholesterol- und Phytosteroloxidationsprodukten, die beim Erhitzen von Fleisch entstehen können. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Einsatz von *H. illucens* Fett in der Broilerfütterung nicht nur die Nachhaltigkeit verbessert, sondern auch potenzielle gesundheitliche Vorteile für den Verbraucher bietet. Die zweite Studie befasste sich mit der Zulage eines biotechnologisch hergestellten Mycels des Austernpilzes *P. sapidus*, welches auf Melasse als Nährmedium gezüchtet wurde. Das *P. sapidus* Mycel enthielt einen hohen Anteil an β-Glucanen, die präbiotisch wirken und positive Effekte auf die Darmgesundheit und das Immunsystem haben können. Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob eine Zulage von 2,5 % oder 5 % des *P. sapidus* Mycels in den Broilerdiäten zu einer Verbesserung der Wachstumsleistung, der Zusammensetzung der mikrobiellen Darmgemeinschaft oder anderer Stoffwechselprozesse führt. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass die Zulage des Mycels keine signifikanten Auswirkungen auf die Wachstumsleistung hatte. Auch das Darmmikrobiom, das Transkriptom in der Leber und die Konzentration der Metaboliten im Plasma waren unverändert. In der Gruppe mit 5 % *P. sapidus* Mycel Zulage wurde zwar ein geringerer Brustmuskelanteil festgestellt, dieser war jedoch nicht mit Veränderungen in anabolen oder katabolen Stoffwechselwegen verknüpft. Das Mycel zeigte somit in dieser Form und Dosierung keine unmittelbaren Effekte auf die Broilerleistung. Zukünftige Studien könnten jedoch das Potenzial des Mycels weiter untersuchen – insbesondere bei Kultivierung auf faserreichen, nachhaltigeren Nährmedien anstelle von Melasse. Insgesamt trägt die Dissertation maßgeblich zur Erforschung nachhaltiger Futtermittel in der Tierernährung bei und zeigt auf, dass alternative Futtermittel wie Insektenfett und Pilzmycel dazu beitragen können, die Broilermast ressourceneffizienter und nachhaltiger zu gestalten.Item Inzidentelle Veränderung des Mundhygieneverhaltens der Studierenden durch Teilnahme an präventivzahnmedizinischen Kursen – eine retrospektive Analyse –(2024) Dübgen, LukasZahnärztliche Prophylaxe kann die orale Mundgesundheit nachhaltig verbessern und hat sich im Paradigmenwechsel „Vorsorgen statt Versorgen“ in der zahnmedizinischen Versorgung Deutschlands etabliert. Die Präventivzahnmedizinischen Sprechstunde in der Poliklinik für Zahnerhaltungskunde und Endodontologie an der Justus-Liebig-Universität in Gießen wurde substanziell mit aktiverer Einbeziehung der Studierenden umgestellt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob sich die Mundhygiene der Studierenden selber durch das neue Konzept verändert. Voraussetzung hierfür ist, dass ein inzidentelles Lernen stattfindet. Hierunter wird das beiläufige Lernen ohne Lernintention und -instruktion verstanden. Dazu wurden die 3D-Intraoralscans, welche im Rahmen gegenseitiger Übungen im Kurs für Zahnerhaltungskunde I entstanden sind, einer retrospektiven Analyse unterzogen. Insgesamt standen jeweils 3D-Intraoralscans von 30 Studierenden in den Einführungswochen zu Beginn des Semesters, vor Durchführung des Präventionsprogramms an Patientinnen und Patienten (T0), und in den abschließenden Übungswochen zum Ende des Semesters, nach Durchführung des Präventionsprogramms an Patientinnen und Patienten (T1), zur Verfügung. Für die retrospektive Analyse wurde eine neue Methodik der Planimetrie entwickelt, die Auskunft über die Plaquebedeckung in einer Verhältniskala gab. Vor Absolvierung des Kurses für Zahnerhaltungskunde I (T0) zeigte sich ein breites Spektrum von Plaquewerten bei den Studierenden, welches von 6,5% bis 25,4% reichte, sowie ein typisches Plaqueverteilungsmuster. Obwohl sich das neue Konzept der Präventivzahnmedizinischen Sprechstunde mit der Visualisierung von Plaque im 3D-Bild deutlich von der herkömmlichen Art der Mundhygieneinstruktion unterscheidet, zeigte sich für die Studierenden im Sinne eines inzidentellen Lernens ein nur geringer Effekt. So hat sich nach Absolvierung des Kurses für Zahnerhaltungskunde I (T1) weder das Niveau der Mundhygiene insgesamt noch das Plaqueverteilungsmuster der Studierenden signifikant verändert: Die prozentuale Plaquebedeckung sank von 14,5 ± 4,4 % zu T0 auf 13,1 ± 3,7 % zu T1. Das Terzil mit der höchsten Plaquebedeckung konnte eine marginale Verbesserung mit knapper Signifikanz erreichen. Eine substanzielle Änderung oder gar Verbesserung der Mundhygiene konnte bei den Studierenden insgesamt nicht beobachtet werden. Die Verteilung der Plaque blieb bestehen und bildete zu beiden Zeitpunkten das typische Plaqueverteilungsmuster ab. Inzidentelles Lernen hat somit nicht stattgefunden. Dies kann in der fehlenden Internalisierung der Lerninhalte oder im Komplexitätsgrad der Mundhygiene begründet sein. Substanzielle Verbesserung brachte die Optimierung des planimetrischen Verfahrens, welche einen höheren Automatisierungsgrad und somit genauere Daten hervorbringt.Item Bedeutung der oralen Antikoagulantien in Bezug auf Epistaxis(2024) Tatcheva, MayaZiel dieser retrospektiven Studie war es, die Bedeutung oraler Antikoagulantien im Zusammenhang mit der stationären Behandlung von Epistaxis zu untersuchen. Der Fokus lag auf dem Vergleich des Schweregrads und klinischen Verlaufs zwischen Patientengruppen ohne und mit Antikoagulation sowie zwischen klassischen oralen Antikoagulantien (KlOAK) und direkten oralen Antikoagulantien (DOAK). Methodik: In die Analyse wurden 260 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die im Zeitraum vom 01.01.2017 bis 31.12.2018 aufgrund einer Epistaxis stationär in einer HNO-Klinik behandelt wurden. Eingeschlossen wurden alle Patienten ab dem 18. Lebensjahr. Erfasst wurden demografische Daten, Art der Antikoagulation, klinischer Verlauf und Therapieverfahren sowie ein Severity-Score. Ergebnisse: Das mittlere Alter der Gesamtpopulation betrug 68 Jahre (Spanne: 19–95 Jahre). Männer waren mit 63 % (n = 164) deutlich häufiger vertreten als Frauen (37 %, n = 96). Patienten unter Antikoagulationstherapie waren signifikant älter als nicht antikoagulierte Patienten (74,8 vs. 56,5 Jahre, p < 0,001). Zwei Drittel der Patienten (ca. 66 %) erhielten eine Antikoagulationstherapie. Davon entfielen 75 % auf klassische Antikoagulantien (ASS 100®, Marcumar®, Clopidogrel), während 25 % DOAKs einnahmen (Xarelto®, Eliquis®, Lixiana®, Pradaxa®). Die größte Subgruppe bildeten die ASS-Patienten (39 %), gefolgt von Marcumar® (29 %) und Xarelto® (14 %). Schlussfolgerung: In dieser Kohorte war die Einnahme gerinnungshemmender Medikamente mit einem höheren Patientenalter assoziiert. Hinsichtlich relevanter klinischer Parameter wie Art der Therapie, Liegedauer, Bedarf an Bluttransfusionen sowie Rezidivhäufigkeit zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen antikoagulierten und nicht antikoagulierten Patienten bzw. zwischen KlOAK- und DOAK-Gruppen.Item Frühzeitige Einschätzung von SARS-CoV-2-Positivität in der Zentralen Notaufnahme anhand klinischer, laborchemischer und epidemiologischer Parameter(2024) Albert, DennisDie vorgelegte Arbeit hatte das Ziel, ein Vorhersagemodell zur frühzeitigen Einschätzung der SARS-CoV-2-Positivität in der Zentralen Notaufnahme des Universitätsklinikums Gießen zu entwickeln, zu validieren und so eine rasche Entscheidung über die Notwendigkeit erweiterter Hygienemaßnahmen zu ermöglichen. Basierend auf Patientendaten des Universitätsklinikums Gießen wurde ein logistisches Regressionsmodell erstellt und hinsichtlich Gesamtleistung, Erklärungsgüte, Diskriminierungsfähigkeit und diagnostischer Leistungsparameter geprüft. Hierfür wurden bei Aufnahme von Patienten in die Zentrale Notaufnahme des Universitätsklinikums Gießen standardmäßig erhobene klinische und laborchemische Parameter genutzt und um die retrospektiv ermittelte 7-Tage-Inzidenz des Zuweisungslandkreises ergänzt. Die Leistungsfähigkeit der Modelle wurde mit der Leistungsfähigkeit einer alleinigen Antigen-Schnelltestung verglichen. Die Modelle zeigten eine signifikante Gesamtleistung (Omnibus-Test, p < 0,05), eine akzeptable bis sehr gute Erklärungsgüte (Nagelkerkes R2: 0,280 – 0,619) sowie eine akzeptable bis exzellente Diskriminierungsfähigkeit (AUC: 0,798 – 0,888). Allerdings erwiesen sich epidemiologische Parameter wie die 7-Tage-Inzidenz als wenig zuverlässige Prädiktoren. Im Vergleich zur alleinigen Antigen-Schnelltestung zeigten die Modelle zwar eine höhere Sensitivität bei einem vergleichbaren negativen Vorhersagewert, waren jedoch hinsichtlich Spezifität und positiven Vorhersagewert unterlegen. Besonders Schwankungen der 7-Tage-Inzidenz beeinträchtigten die Stabilität der Modelle stark, ebenso zeigten sich Instabilitäten in der Zusammensetzung der Modellprädiktoren bei sich ändernden Bedingungen. Auch die Integration der Antigen-Schnelltestung als Prädiktor führte zu keiner ausreichenden Verbesserung der Modellstabilität. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die erstellten Vorhersagemodelle zwar initial gute Leistungsparameter aufwiesen, aber aufgrund ihrer Instabilität keine zuverlässige Grundlage für die Entscheidung über erweiterte Hygienemaßnahmen darstellen. Diese sollte weiterhin auf einer individuellen klinischen Einschätzung beruhen, die anamnestische Informationen und Symptome in Verbindung mit dem Ergebnis der Antigen-Schnelltestung berücksichtigt.Item Carboanhydrasen IX und XII als Biomarker bei Patienten mit Pulmonaler Hypertonie(2023) Ewert, JanHintergrund: Die pulmonale Hypertonie ist eine schwere Erkrankung des Lungengefäßsystems, für die keine kausale Therapie existiert. Die Diagnostik ist sehr aufwendig und die Diagnose muss durch eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung gesichert werden. Zur Vereinfachung der Diagnostik ist es erstrebenswert Biomarker zu etablieren. Bei der pulmonalen Hypertonie bestehen Ähnlichkeiten zu Krebserkrankungen, da, unter anderem, fehlerhafte Proliferation und Hypoxie eine Rolle bei der Entstehung der Erkrankung spielen. Hypothese: Carboanhydrasen sind bei einigen Krebserkrankungen vermehrt nachweisbar und an der Aufrechterhaltung eines sauren pHe beteiligt. Bei Hypoxie sind sie hochreguliert. Sie stellen daher interessante Kandidaten für die Etablierung eines Biomarkers für die PH dar. Wir überprüften in der vorliegenden Arbeit, ob CA IX-Spiegel bei IPAH- und CTEPH-Patienten im Vergleich zu einer Non-PH-Gruppe erhöht sind und ob sich die Spiegel zur Diagnostik und Prognostik eignen. Des Weiteren wurde untersucht, ob in Lungengefäßen von Mäusen, bei denen durch Hypoxie ein Gefäßremodeling ausgelöst wurde, vermehrt CA IX- bzw. CA XII nachgewiesen werden kann. Methoden: Das Plasma von 74 CTEPH- und 73 IPAH-Patienten wurde mittels ELISA auf die CA IX-Konzentration hin untersucht, außerdem wurden Korrelationsanalysen mit hämodynamischen und klinischen Parametern und eine Überlebensanalyse durchgeführt. Im Tiermodell wurden Lungen von Mäusen, bei denen eine PH durch Hypoxie ausgelöst wurde, mit Hilfe immunhistochemischer Methoden auf die Expression von CA IX und CA XII untersucht. Ergebnisse: In der vorliegenden Arbeit konnte in der IPAH-Gruppe ein Zusammenhang zwischen einem hohen CA IX-Plasmaspiegel und einer verkürzten Überlebenszeit festgestellt werden. Es zeigte sich außerdem ein Trend in Richtung erhöhter CA IX-Spiegel bei Patienten mit IPAH und CTEPH. Des Weiteren konnten wir in der CTEPH-Gruppe eine statistisch signifikante Korrelation der CA IX-Spiegel mit den BNP-Spiegeln feststellen. Ein Zusammenhang zwischen CA IX-Spiegel und hämodynamischen Parametern ließ sich nicht nachweisen. Im Tiermodell konnte ein Trend in Richtung erhöhter CA IX-Expression bei Mäusen festgestellt werden, bei denen eine experimentelle PH ausgelöst wurde. Fazit: Bemerkenswert ist der Zusammenhang zwischen einem erhöhten CA IX-Spiegel und einem verschlechterten Überleben in der IPAH-Gruppe. Die Bedeutung der CA IX-Spiegel für die Prognostik sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. Die festgestellte Korrelation mit dem BNP-Spiegel sollte ebenfalls weiter untersucht werden.Item Konzepte und Implementierung therapeutischer Interventionen bei intrazerebralen Blutungen(2024) Mrochen, AnneEin zentraler Bestandteil dieser Habilitationsschrift ist die Analyse der Implementierungsprozesse akutmedizinischer Maßnahmen zur Behandlung intrazerebraler Blutungen sowie die Optimierung der zugrunde liegenden therapeutischen Strategien. Im Fokus stehen vier wesentliche Aspekte der konservativen Therapie: das Blutdruckmanagement, hämostatische Maßnahmen, allgemein intensivmedizinische Interventionen sowie die Therapie intraventrikulärer Blutanteile. Die Arbeit unterstreicht die Notwendigkeit eines strukturierten Vorgehens und hebt insbesondere die Bedeutung der zügigen Umsetzung therapeutischer Maßnahmen – vor allem der raschen Blutdrucksenkung und der intraventrikulären Fibrinolyse – hervor. Es konnte gezeigt werden, dass in spezialisierten Zentren eine hohe Adhärenz an bestehende Leitlinien besteht und relevante Maßnahmen auch außerhalb regulärer Dienstzeiten erfolgreich eingeleitet werden. Die strukturierte Anwendung eines multimodalen Therapiebündels führte zu einer signifikanten Verbesserung der funktionellen Prognose sowie zu einer Reduktion der Mortalität. Gleichzeitig offenbarte die Analyse jedoch deutliche Unterschiede in der Leitlinienadhärenz zwischen den teilnehmenden Zentren. Trotz insgesamt hoher Versorgungsstandards betont dies die Notwendigkeit einer überregionalen Standardisierung, um die Qualität der Behandlung und die Patientenergebnisse nachhaltig und flächendeckend zu verbessern.Item Investigation of a Protein Complex Essential for Vascular Smooth Muscle Cell Function(2024) Hachim, SalmaINO80 is an evolutionary conserved chromatin remodelling complex composed of over 15 different subunits organized in structural modules. The INO80 complex acquires different subunits, including the transcription factor YY1, contingent on the tissue specific function the complex may carry out. INO80 alters DNA accessibility of chromatin in an ATP-dependent manner through histone variant exchange, nucleosome spacing, nucleosome sliding and nucleosome eviction. These INO80 dependent processes contribute to various fundamental nuclear DNA based functions classified through transcriptional regulation, DNA replication as well as DNA damage repair at double strand breaks. INO80 has been shown to be essential for embryonic development and to play a role in several cell types. Germline deletion of Ino80 leads to early embryonic lethality due to failure in gastrulation, growth retardation, and significant cell death as a consequence of the loss of INO80-dependent transcriptional regulation. In addition to this, INO80-dependent transcriptional regulation has been shown to control cell cycle in cardiac endothelial cells as well as proliferation in hepatocytes, satellite cells and cardiac endothelial cells. Nonetheless, the functions of INO80 on a molecular level and its contribution in the development, contractility and regeneration of smooth muscle cells in the cardiovascular system are yet to be understood. To characterize the functions of INO80 in vascular smooth muscle cells (VSMCs), the Ino80-encoding gene was inactivated in smooth muscle cells of mice using the CreloxP system. This work demonstrates for the first time how two essential functions of the INO80 chromatin remodelling complex contribute to different aspects of the INO80 loss of function phenotype in VSMCs. Global analysis of the function of INO80 in VSMCs transcriptional regulation revealed that loss of INO80 led to major changes in transcriptional programs and that YY1 is an essential co-factor of INO80 transcriptional regulation. We report that INO80 binds to the myocardin promoter to transcriptionally activate myocardin and thereby maintains VSMCs contractility most likely through recruitment by YY1. Loss of this function leads to a decrease in VSMCs contractility, altered migration, as well as blunted or unsuited responsiveness to environmental cues. Moreover, we show that the DNA repair function of INO80 controls VSMCs metabolism by regulating FOXO1 activity through a cascade of defined regulatory events involving an increase in DNA damage induced ROS production. Finally, we propose that changes in the VSMCs phenotype upon loss of INO80 culminate in the acceleration of atherosclerosis development as reported in humans upon homozygous missense mutation of Ino80d, a subunit of the INO80 complex. In summary, this study demonstrates how two distinct molecular functions of a chromatin remodeler affect VSMCs physiological performance and progression of atherosclerosis.