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    Characterization of immune cell populations in the male reproductive tract of the mouse
    (2024) Kumar, Vishnu
    Infertility affects about 15% of couples globally, with male factors accounting for half of all instances. Infection and inflammation of the male reproductive tract contribute to about 15% of male infertility. Various pathogens, including bacteria, viruses, and parasites, infect the male reproductive organs and induce inflammation. Especially, bacteria can infect the male reproductive organs, causing testicular damage, epididymitis, prostatitis, and urethritis. Various bacteria and viruses such as Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma spp., HIV, and HPV are found in semen and can also infect females through sexual transmission. Sterile inflammation, possibly of auto-immne origin, is another etiology of the infertility, with approximately 25% of testicular biopsies from infertile men showing focal inflammatiory lessions. The immune system plays an important role in the survival of organisms by protecting against pathogens and maintaining tissue homeostasis. The immune system and the composition of immune cells in the male reproductive organs are not well-explored. Male infertility is increasingly being recognized as a predictor for overall male health, due to higher predisposition for comorbidities. This highlights the importance of investigating the immune cell landscape in male reproductive organs. Therefore, this study characterized the immune cell composition within the male reproductive organs of C57BL/6J mice using flow cytometry and immunofluorescence analyses. In all male reproductive organs, except the penis, macrophages are the predominant immune cells. In the penis, B cells and neutrophils are more prominent, indicating exposure to environmental immune stimuli. Moreover, our findings suggest that the main source of B cells in the penis is mostly concentrated in its bone region. Dendritic cells are present in lower frequencies in all male reproductive organs. However, seminal vesicles harbour more T, NK, and NKT cells than other male reproductive organs. Next, the contribution of blood monocytes to the resident macrophage population in MROs was identified. Our analysis using the Ccr2gfp/gfp KI/KO mouse model revealed that in seminal vesicles, urethra, and penis, a subset of the macrophage population is derived from bone marrow-derived monocytes. Furthermore, macrophages in the male reproductive organs of C57BL/6J mice were depleted using the PLX5622 CSF1R inhibitor to determine their function in normal homeostasis. Over 90% of macrophages were depleted in the testis, epididymis, vas deferens, and seminal vesicle, while in the prostate, urethra, and penis, effectiveness was less than 70%. After ten days of macrophage depletion, no gross histological changes were observed. However, Azan staining showed the appearance of collagen deposition in the testis and epididymis, and a reduction in the urethra. Moreover, this study identified a novel macrophage population (F4/80hiCD11b-) in the seminal vesicles and prostate, emerging in 6 week old mice (puberty period). This is the first study to characterize the complexity of the immune cell population in the entire male reproductive organs. Altogether, this indicates that immune cell diversity, macrophage heterogeneity, and their functions are tissue-specific and may be influenced by tissue microenvironments.
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    Regional Paleo Climate Simulation over Eastern Mediterranean and the Nile River Basin with COSMO-CLM
    (2023) Zhang, Mingyue
    The complex interaction between climate variability, extreme events, and societal dynamics within the Eastern Mediterranean (EM) and Nile River (NR) basin (EMNR) has captivated scholarly attention for years. Despite the importance of climate's influence on societies, most of the research primarily relied on proxy records, with limited attention to the detailed/regional/local information provided by Regional Climate Model (RCM) simulations. The primary objective of this study is to increase the understanding of regional and local climatic patterns within the EM and NR basin over two millennia based on a regional climate model - COSMO-CLM. This study highlights the necessity of bridging the gap of the coarse GCM resolution by employing RCMs, focusing on the paleo climate simulation over EM and NR region with COSMO-CLM (COnsortium for Small-scale MOdelling in CLimate Mode) model. More specifically, the first part of this thesis provides a sensitivity analysis of different land cover schemes in convective-permitting simulations within COSMO-CLM. Key among the external forcings is land use change, which significantly alters land surface properties affecting energy, water, and momentum exchanges between the land and atmosphere. By analyzing the simulated air temperature, the leaf area index and the plant coverage, this study underscored the need to carefully select appropriate Land Cover (LC) maps for regional climate modeling, as LC maps and fractions had substantial impacts on simulated air temperature, Leaf Area Index (LAI), and plant coverage. The study also indicated that analyzing the effects of heterogeneous land cover types on seasonal climate, as well as assessing the role of land cover in regional climate modeling, would be crucial for future research. Further investigations are also required to understand how regional climate responds to varying land cover distributions. The second part involves developing a transient paleo climate simulation for the past 2000 years using the COSMO-CLM model with its enhanced horizontal resolution up to 50 x 50 km, which incorporates several external forcings (solar, orbital, volcanic, greenhouse gases and land use change) to make the paleo simulations more realistic and more independent. By implementing those external forcings into COSMO-CLM, the study provides a dataset characterized by enhanced spatial (50 km) and temporal (monthly to hourly depending on the output variables) resolution. This approach can not only enable a comparative analysis between simulation outputs and proxy data but also foster the possibility of a comprehensive understanding of historical socio-climatic conditions. The research further compares the mean climate condition of EMNR between the ERP (Early Rome Period: 400-362 BCE) and PI (Pre-Industrial: 1800 -1850 CE), further, offering insights into large-scale circulation processes and their impact on regional climate conditions between ERP and PI. The results show that the mean climate conditions of the two selected periods are similar in terms of annual cycle but with increased variability from ERP to PI. In addition, the relationship between large-scale circulation features to regional temperature/precipitation patterns reveals stable large-scale circulation influence during both ERP and PI periods.
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    Nachhaltige biotechnologische Produktion von ungesättigten, mittelkettigen Fettaldehyden als potente Aromachemikalien aus natürlichen Quellen
    (2024) Honold, Philipp Jakob
    In dieser Arbeit wurden natürliche Quellen wie Pilze und Nüsse hinsichtlich ihrer Fettsäurezusammensetzung analysiert, um aus diesen durch enzymatische Umsetzungen neuartige, geruchsaktive Aldehyde zu generieren. Aldehyde stellen eine vielseitige und beliebte Klasse von Aromastoffen dar. Ein biotechnologischer Zugang zu geruchsaktiven Aldehyden wurde durch die Umwandlung von Fettsäuren mit zwei Enzymen des α-Dioxygenasewegs entwickelt. Die rekombinanten Enzyme α-Dioxygenase (α-DOX) aus Crocosphaera subtropica und Fettaldehyddehydrogenase (FALDH) aus Vibrio harveyi wurden heterolog in E. coli exprimiert, gereinigt und in einer Kaskadenreaktion kombiniert. Das Konzept wurde im Hinblick auf Reaktionszyklen und Produktionsausbeute optimiert. Hierfür wurden die beiden Enzyme α-DOX und FALDH kombiniert. Im ersten Schritt wurden die Fettsäuren mittels α-DOX in ein, um ein C-Atom verkürztes, Aldehyd transformiert, welcher wiederum durch die FALDH zur Säure oxidiert wurde. Dadurch entstand eine zyklische Reaktion bei der die Fettsäuren in jedem Zyklus in einen kettenverkürzten Aldehyd transformiert wurden. Die so entstandenen Aldehyde wurden mittels Headspace-Festphasenmikroextraktion-Gaschromatographie-Massenspektrometrie-Olfaktometrie (HS-SPME-GC-MS-O) identifiziert und sensorisch charakterisiert.
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    Individual and Contextual Factors of Right-wing Populism – New Perspectives through Methodological Innovation
    (2024) Kleinert, Manuel
    Diese Arbeit nutzt SEM, implizite Einstellungen und Mikro-Meso-Interaktionen um den Erfolg rechtspopulistischer Parteien und Bewegungen zu untersuchen. Sie zeigt, dass wirtschaftliche Deprivation die Sympathie für Pegida indirekt beeinflusst, indem sie sich gegenseitig verstärkenden Faktoren – ausländerfeindliche Einstellungen und politische Unzufriedenheit – erhöht. Die Analysen impliziter Einstellungen zeigen, dass bei Befragungen durch Vermeidung kognitiver Dissonanz auf Seiten der Befragten der Effekt ausländerfeindlicher Einstellungen auf die AfD-Sympathie überschätzt wird. Der parlamentarische Status solcher Parteien kann außerdem Interaktionseffekte zwischen Einstellungen zu diesen Parteien beeinflussen. Durch die Anwendung innovativer Methoden trägt die Studie zu einem besseren Verständnis der Erfolgsfaktoren des Rechtspopulismus bei, da gezeigt werden konnte, dass diese Faktoren auf verschiedenen Ebenen stark miteinander verbunden sind.
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    Performanzbasierte Simulationen in virtuellen Lernumgebungen
    (2024) Fecke, Julia
    Damit angehende Lehrkräfte erfolgreich beruflich handeln können, sind nicht nur fachliche, domänenspezifische Kompetenzen notwendig, sondern auch generische Kompetenzen. Während fachliche Kompetenzen ausreichend vorhanden sind, mangelt es angehenden Lehrkräften oft an fachübergreifenden, generischen Kompetenzen. Als Beispiel ist Kommunikationsfähigkeit zu nennen. Kommunikationsfähigkeit stellt als mehrdimensionale generische Kompetenz einen wesentlichen Aspekt zentraler Handlungsfähigkeit in sozialen Interaktionen angehender Lehrkräfte dar. Kommunikation wird dabei in diversen sozialen Interaktion mit verschiedenen GesprächspartnerInnen im Kontext Schule benötigt. Angehende Lehrkräfte erhalten jedoch selten die Möglichkeit, außerhalb von Praxisphasen, ihre erworbenen Fähigkeiten in einem geschützten Rahmen praktisch zu erproben. Dafür bedarf es Lerngelegenheiten in der Lehrkräfteausbildung, die einen solchen Bezug herstellen. Vorliegende kumulative Dissertation greift diese Aspekte auf und stellt ein Lehr-Lern-Format vor, bei dem performanzbasierte Simulationen zur Erprobung kommunikativer Handlungsfähigkeit von angehenden Lehrkräften der allgemeinen und beruflichen Bildung in virtuellen Lernumgebungen durchgeführt wurden. Innerhalb dieser virtuellen Lernumgebungen interagieren angehende Lehrkräfte u.a. mit einem Avatar. Dies kann für Studierende im Allgemein, aber auch für Studierende mit Tendenzen sozialer Ängstlichkeit und Kompetenzdefiziten vorteilhaft sein. Vorliegende kumulative Dissertation untersucht das Lehr-Lern-Format bei der Durchführung von Rollenspielen hinsichtlich verschiedener Aspekte und arbeitet dabei heraus, • welche Vor- und Nachteile avatar- und videokamerabasierter Interaktionen bei der Durchführung von Simulationen haben (Fecke & Müller, 2022/Kapitel 2.4, 4.1, 5.1), • inwiefern soziale Hemmungen, bzw. Tendenzen sozialer Ängstlichkeit und Kompetenzdefiziten die Kommunikationskompetenz von den Studierenden in den avatar- und videokamerabasierten Lernumgebungen beeinflussen (Fecke et al., under review/Kapitel 4.2, 5.1) und • wie die Studierenden die Simulationen z.B. als Lernmöglichkeit oder hinsichtlich eines Theorie-Praxis-Bezugs wahrnehmen (Fecke, 2024/Kapitel 4.3, 5.2). Dafür wurden in einem experimentellen Design die angehende Lehrkräfte (n=61) des allgemeinen und beruflichen Lehramts, vor den Simulationen randomisiert in avatar- und videokamerabasierte Interaktionen zugeteilt. Die Stichprobe stellen Lehramtsstudierende des allgemeinen und beruflichen Lehramts dar. Bei der Simulation in Form von Rollenspielen wurden kommunikative Kompetenzen in der virtuellen Lernumgebung erprobt. Das Gegenüber stellten dafür trainierte SchauspielerInnen dar, welche die SchülerInnen, KollegInnen oder die Schulleitung simulierten. Dafür wurden neben quantitativen Daten zur Erfassung der kommunikativen Kompetenzen (basierend auf der Fremdeinschätzungen anhand eines Beobachtungsbogens und Selbsteinschätzungen anhand eines Fragebogens) und Tendenzen sozialer Ängstlichkeit und Kompetenzdefiziten der Studierenden, auch qualitative Methoden (Fokusgruppen und Reflexionsfragen) eingesetzt. Es zeigt sich, dass avatarbasierte Interaktionen eine gute Lerngelegenheit zur Erprobung kommunikativer Kompetenzen darstellen und auch für Studierende mit sozialen Hemmungen geeignet sind. Weiter zeigt sich, dass Studierende des allgemeinen und beruflichen Lehramts die Rollenspiele unterschiedlich hinsichtlich verschiedener Aspekte unterschiedlich wahrnehmen.
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    Fermentation unterschiedlicher Seitenströme der Lebensmittelindustrie zur Produktion alternativer Proteinquellen für die Futter- und Lebensmittelindustrie
    (2024) Pfeiffer, Janin
    Aufgrund der wachsenden Weltbevölkerung, des anhaltenden Klimawandels und der damit ein-hergehenden Folgen wie Hungersnöten oder Naturkatastrophen steigt die Nachfrage nach nach-haltig und zuverlässig produzierbaren alternativen Proteinquellen. Insekten, wie die Larven der Schwarze Soldatenfliege (engl.: black soldier fly larvae (BSFL)), spielen hierbei besonders in der Futtermittelindustrie eine große Rolle. Aber auch die Forschung an Alternativen für die Humanernährung ist weit verbreitet. In diesem Zusammenhang könnten Pilze der Abteilung Basidiomycota in der Zukunft eine tragende Rolle einnehmen. Die Fruchtkörper verschiedenster Speisepilze werden weltweit in großen Mengen verzehrt und aufgrund ihres einzigartigen Geschmacks geschätzt, doch auch das Myzel erfährt ein immer größer werdendes Interesse in der Lebensmittelindustrie. Durch ihr einzigartiges Enzymportfolio sind die Pilze im Stande, lignocellulosehaltige Biomasse, zu der eine Vielzahl der Seitenströme der Lebensmittelindustrie gehören, zu verwerten und in proteinreiche Lebensmittel umzuwandeln. Die Seitenströme der Palmölindustrie, empty fruit bunches (EFB) und Palmkernmehl (PKM) sind reich an lignocellulosehaltigen Fasern und sollten als Futtersubstrat für die BSFL eingesetzt werden. Diese können nachfolgend als Futtermittel verwendet werden. Es wurde eine Fermentation mit den Weißfäulepilzen Bjerkandera adusta, Marasmius palmivorus und Irpex consors auf einer Mischung dieser Seitenströme in Festbettkultivierung durchgeführt, um die Verdaulichkeit für die BSFL zu steigern. Zur Optimierung der Fermentation wurden das Pilzwachstum, der Lignin- sowie der Proteingehalt der Substrate und Fermentationsprodukte analysiert. Im Zuge dessen zeigte sich, dass lediglich eine Fermentation der EFB zielführend war. Durch nachträgliche Beimischung des PKM wurde verhindert, dass die Pilze wertvolle Nährstoffe aus dem PKM metabolisierten und das Lignin der EFB zum Biomasseaufbau nutzten. Der Gesamtligningehalt wurde durch die Pilze nicht verringert. Allerdings wurde ein Teil des säureunlöslichen Lignins in säurelösliches Lignin abgebaut. In Fütterungsversuchen stellte sich heraus, dass die BSFL das mit B. adusta fermentierte Futtersubstrat bevorzugten und sich signifikant schneller entwickelten. Das Myzel von Pilzen der Abteilung Basidiomycota könnte allerdings aufgrund der erhöhten Nachfrage nach alternativen Proteinquellen in der Humanernährung auch als Lebensmittel eingesetzt werden. Auch hierbei können lignocellulosehaltige Seitenströme als Wachstumssubstrat dienen. Nach einem Screening mit 22 Speisepilzen auf Agarmedien aus unterschiedlichen Biertrebersorten als alleiniger Nährstoffquelle wurden Pleurotus eryngii und Pholiota nameko auf Grundlage ihrer Wachstumsgeschwindigkeit und Geruchseindrücke ausgewählt und submers in unterschiedlichen Pilsener-Treber- und Weizenbiertreber-Medien kultiviert. Die Fermentationen wurden teils optimiert und die erhaltenen Produkte unter Berücksichtigung unterschiedlicher Aspekte näher charakterisiert: Für den Pilz P. eryngii wurde das Kulturmedium optimiert, um einen möglichst hohen Pilzgehalt und eine gute Proteinqualität im Fermentat zu erhalten. Der höchste Pilzgehalt mit über 65% wurde bei einem Substrateinsatz von 2,5 g Biertreber pro Liter erreicht. Bei einer so geringen verwendeten Menge ist allerdings der Recyclingaspekt von in Tonnen anfallenden Nebenströmen zu hinterfragen. Die biologische Wertigkeit unterschied sich in Abhängigkeit der Substratkonzentration dagegen kaum und lag bei 88 bis 89. Die Medienoptimierung für P. nameko wurde analog zu den Experimenten mit P. eryngii durchgeführt. Darüber hinaus wurde das Aroma der Kulturen mit ansprechenden Geruchseindrücken mittels GC-MS-O analysiert. Im Anschluss wurde der Glutengehalt analysiert, welcher innerhalb von 14 Kulturtagen um 99,55% abnahm. Dies senkt das allergene Potential der Fermentationsprodukte und erhöht somit ihr Anwendungsspektrum. Aufgrund des geringen allergenen Potentials von Speisepilzen und der nachgewiesenen hohen Proteinqualität der Fermentate eignet sich neben den Fruchtkörpern auch das ressourcenschonend produzierbare Myzel als alternative Proteinquelle. Bei der Produktion von Myzel ist, wie bei der BSFL ein vertikales, platzsparendes System denkbar, jedoch steht die Zulassung der Mycelien als Novel Food durch die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) noch aus. Mit der Zulassung der BSFL als Futtermittel in der Europäischen Union wurden die rechtlichen Voraussetzungen der Umsetzung des Projekts zum Recycling der Palmölseitenströme geschaffen. Das Upscaling der Fermentation in Metallcontainern konnte erfolgreich durchgeführt werden. Fermentation und Insektenzucht könnten direkt in den Palmöl-produzierenden Ländern erfolgen, um eine Wertschöpfung vor Ort zu erzielen und Transportkosten der Rohstoffe EFB und PKM zu vermeiden. Die Insektenzucht ist durch ein vertikales Zuchtsystem platzsparender als der Anbau pflanzlicher Futtermittel für die Nutztierhaltung. Auf diese Weise ließe sich auch die Konkurrenz um die Nutzung von Agrarflächen (Nutztier- vs. Humanernährung) minimieren.
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    Das Zusammenspiel von Interleukin-11 und Transforming Growth Factor-Beta in der Fibroseantwort auf humanen Fibroblastenzellen
    (2023) Hunold, Johanna
    Multiple kardiale Erkrankungen münden in der Herzinsuffizienz, einer chronisch-progredienten Erkrankung mit schlechter Prognose. Pathomechanistisch liegt der Herzinsuffizienz ein myokardiales Remodeling zugrunde, welches durch eine verstärkte fibrotische Gewebsversteifung gekennzeichnet ist. Transforming Growth Factor-Beta spielt als wichtiges pro-fibrotisches Zytokin eine Schlüsselrolle im kardialen fibrotischen Gewebeumbau indem es die Transdifferenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten fördert. Als therapeutischer Angriffspunkt zur Abmilderung fibrotischer Reaktionen ist eine komplette Inhibition des TGF-β-Signalweges jedoch nicht möglich. Aus diesem Grund müssen andere Wege gefunden werden, um Teile des Signalwegs zu inhibieren und therapeutisch nutzen zu können. Interleukin-11 hat in dieser Hinsicht in der letzten Zeit an Bedeutung gewonnen und insbesondere der Einfluss des Zytokins auf den fibrotischen Gewebeumbau ist für therapeutische Überlegungen von Relevanz. Bisher war in diesem Kontext noch unklar, welchen Einfluss das bereits an seinen löslichen Rezeptor gekoppelte Zytokin Hyper-IL-11 auf fibrotische Prozesse nimmt. Anhand eines in vitro-Modells humaner Fibroblastenzellen konnten wir grundlegende Mechanismen im Zusammenspiel der beiden Zytokine untereinander näher beleuchten. Dafür wurden die Fibroblasten für verschiedene Zeitpunkte mit TGF-β, IL-11, Hyper-IL-11 und einer Kostimulation aus TGF-β und IL-11 oder Hyper-IL-11 behandelt und anschließend durch verschiedene Methoden analysiert Hierbei stellte sich heraus, dass TGF-β für eine verlässliche Aktivierung der Fibroblasten sorgte und diese mit einer fibrotischen Signalantwort reagierten. Außerdem zeigte sich, dass TGF-β und IL-11 sich gegenseitig in ihrer Expression beeinflussten und IL-11 dabei die Expression von TGFB1 supprimierte. Auch die Produktion von verschiedenen Proteinen der extrazellulären Matrix wurde durch TGF-β und IL-11 moduliert. Dabei verminderte IL-11 vor allem die Transkription von Strukturproteinen. Der Einfluss von IL-11 auf die untersuchten extrazellulären Proteine Periostin, Fibronektin und Osteoglycin war deutlich geringer. Ein trans-signalling durch Hyper-IL-11 wies weitestgehend identische Effekte wie IL-11 auf, jedoch war es in seiner anti-fibrotischen Wirkung insbesondere auf transkriptioneller Ebene deutlich potenter. Mithilfe eines IL-11-Rezeptor-knockdowns und einer Blockierung des JAK2/STAT3-Signalweges konnten wir zeigen, dass die beobachteten Effekte STAT3-abhängig über den IL-11Rα vermittelt werden. Die gewonnen Erkenntnisse geben somit weitere wertvolle Hinweise auf eine TGF-β-antagonisierende und anti-fibrotische Rolle von IL-11 und machen es für therapeutische Überlegungen in der Zukunft interessant.
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    Beweisversuche von Teilnehmerinnen und Teilnehmern der Mathematik-Olympiade: Entwicklung eines Analysemodells und empirische Ergebnisse zu den Klassenstufen 5 bis 8
    (2024) Edel, Petra Carina
    Aus einer ehrenamtlichen Tätigkeit im Bereich der Förderung von Teilnehmenden der Mathematik-Olympiade heraus ist ein Forschungsprojekt zur Mathematik-Olympiade in Deutschland entstanden. Dieses Projekt beschäftigt sich mit dem Führen von Beweisen, das bei der Mathematik-Olympiade von großer Bedeutung ist. Darauf fokussiert werden zuerst ausgewählte Aufgaben aus Mathematik-Olympiaden in Hinblick auf die durch sie gestellten Anforderungen untersucht. Danach werden Beweisversuche von Teilnehmenden der Mathematik-Olympiade analysiert sowie Bearbeitungen von Aufgaben zum Validieren und Bewerten fiktiver Beweisversuche ergänzend ausgewertet. Die Ergebnisse der Anforderungsanalyse und der Analyse vorhandener Beweiskompetenzen lassen sich mit Blick auf Ansatzpunkte für eine Förderung im Führen von Beweisen von Teilnehmenden der Mathematik-Olympiade interpretieren. Die vorliegende Arbeit beschreibt einen Ausschnitt dieses Forschungsprojekts. Sie beschäftigt sich mit Beweisversuchen von Teilnehmerinnen und Teilnehmern der Mathematik-Olympiade in den Klassenstufen 5 bis 8. Als Beweisversuche werden dabei schriftlich vorliegende Bearbeitungen von Beweisaufgaben bezeichnet. In dieser Arbeit werden mehr als 1000 Beweisversuche zu einer Allaussage aus dem Themenbereich der Teilbarkeit ganzer Zahlen vergleichend untersucht, die im Rahmen der Wettbewerbsklausur der Regionalrunde der Mathematik-Olympiade 2016/17 in Nordrhein-Westfalen erhoben wurden. Dazu wird das Verfahren der qualitativ-strukturierenden Inhaltsanalyse nach Schreier (2012, 2014) angewendet. Es werden ein Kategoriensystem sowie zwei Klassifikationen entwickelt, die aus verschiedenen Perspektiven systematische Einblicke in mögliche und vorhandene Ausprägungen von Beweisversuchen geben können. Die Forschungsergebnisse legen dar, inwieweit es den Teilnehmenden in den einzelnen Klassenstufen 5 bis 8 gelungen ist, eine bestimmte Allaussage aus dem Bereich der Teilbarkeit ganzer Zahlen zu beweisen (1). Außerdem beschreiben die Ergebnisse, welche Charakteristika deren Beweisversuche u. a. bezüglich der Beispielnutzung und der Darstellungsmittel auszeichnen (2) und inwieweit Anknüpfungspunkte für die Weiterentwicklung der Beweisversuche zu einem Beweis zu erkennen sind (3). In Bezug auf alle drei Punkte wird aufgezeigt, welche Gemeinsamkeiten und Unterschiede mit Blick auf die verschiedenen Klassenstufen bestehen. Die vorgelegte Arbeit bearbeitet auf diese Weise zwei Forschungsgegenstände: Zum einen können vor dem Hintergrund anderer mathematikdidaktischer Studien zum Führen von Beweisen das Analysemodell und die darauf aufbauenden Klassifikationen als die wesentlichen Beiträge der vorliegenden Dissertation zur mathematikdidaktischen Theoriebildung angesehen werden. Zum anderen und mit Blick auf die Mathematik-Olympiade ergänzen die empirischen Ergebnisse dieser Arbeit die vorhandenen Erkenntnisse zu Beweisversuchen von Schülerinnen und Schülern. Zusätzlich leisten die entwickelten theoretischen Elemente und die empirischen Ergebnisse einen wichtigen Beitrag, um zukünftig Angebote zur Förderung im Führen von Beweisen für Teilnehmende der Mathematik-Olympiade zu konzipieren.
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    Nicht-okklusive mesenteriale Ischämie (NOMI) - Assoziation mit der Verwendung differenter Vasokonstriktoren in der Herzchirurgie
    (2024) Schülke, Jana
    Zusammenfassung: Hintergrund und Fragestellung: Die nicht-okklusive mesenteriale Ischämie (NOMI) ist eine schwerwiegende postoperative Komplikation in der Herz- und Gefäßchirurgie, die zwar selten, aber wenn mit einer sehr hohen Mortalitätsrate auftritt. Da die Pathophysiologie noch nicht vollständig geklärt ist und sich die Diagnosestellung weiterhin schwierig gestaltet, ist die Prävention und die Identifizierung von Risikoparametern für die Entwicklung einer NOMI wichtig. Die Hyperlaktatämie ist ein weit verbreiteter Marker für die Ischämie, ist jedoch spätauftretend und wenig sensitiv und spezifisch. Daher haben wir klinische Risikofaktoren der NOMI identifiziert um präventive therapeutische Optionen aufzuzeigen. Methodik: Wir haben 634 Patient:innen (Alter 68,7 ± 11,1 Jahre) der Intensivstation des Universitätsklinikums Gießen mit elektiven, dringlichen oder notfallmäßigen kardiochirurgischen Eingriffen auf die Entwicklung einer Nicht-okklusiven mesenterialen Ischämie (NOMI) oder einer Hyperlaktatämie analysiert. NOMI positive Patient:innen wurden in einem Prospensity Score mit kardiochirurgischen Patient:innen ohne eine Hyperlaktatämie gematcht. Risikofaktoren für die Entwicklung einer NOMI wurden durch uni- und multivariate Regressionsanalysen sowie ROC-Analysen untersucht. Ergebnisse: NOMI-Patient:innen hatten präoperativ Multiklappenoperationen (p=0,047) und hatten bereits Multiklappenoperationen (Mitral- +Trikuspidalklappe; p<0,001), hatten signifikant häufiger Operationen mit einem aortokornaren Bypass (p=0,031), wurden postoperativ dialysepflichtig (p<0,001), wurden mit Vasopressin behandelt (p<0,001) und hatten eine erhöhte Mortalität (p<0,001). Die kardiochirurgische Reoperation erhöhte das Risiko der NOMI um den Faktor 2,018 (1,078/2,018/3,375;p=0,028), die Therapie mit Vasopressin um den Faktor 5,203 (2,726;5,203;9,93;p<0,001); insbesondere die Kombination von Noradrenalin und Vasopressin fördert die Entstehung der NOMI. Die Therapie mt Vasopressin war positiv prädiktiv für die NOMI (ROC =0.74;p<0,001). Die Schwelle der Vasopressintherapie für die Entstehung der NOMI in der Kohorte in Kombination mit Noradrenalin liegt bei 0,5 I.E./h (Sensitivität 0,617; Spezifität 0,831; Youden-Index: 0,45). Diskussion: Im Gegensatz zu derzeitigen Empfehlungen kann die Therapie mit Vasopressin, insbesondere in Kombination mit anderen Vasokonstriktoren, eine NOMI induzieren und sollte daher vorsichtig dosiert und engmaschig überwacht werden. Patient:innen mit erhöhte Risiko sind besonders jene mit kardiochrirugischen Reoperationen, kombinierten Klappenerkrankungen sowie Dialysepatient:innen. Eine weitere Erforschung der Pathophysiologie ist notwendig um neben präventiven Maßnahmen und Identifizierung von Risikofaktoren auch die Behandlung der NOMI zu verbessern.
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    Neue Aspekte der pulmonalen Hämodynamik zur Klassifikation, Prognoseabschätzung und Therapieevaluierung von Patienten mit Herzinsuffizienz
    (2023) Rieth, Andreas Joachim
    Hämodynamische Diagnostik gewinnt an Aussagekraft, wenn sie unter Belastung, nach pharmakologischer Veränderung der Lastverhältnisse und / oder unter Nutzung komplexerer Parameter und modifizierter Grenzwerte durchgeführt wird. Hierfür möchte die vorliegende Arbeit Belege aus der klinischen Forschung liefern. Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz besteht neben der Tendenz zur Flüssigkeitsretention hauptsächlich in einem Unvermögen zur adäquaten Anpassung des Herzzeitvolumens an die Erfordernisse des Belastungsmetabolismus. Dieses Unvermögen im Rahmen eines hämodynamischen Belastungstests darzustellen und zu quantifizieren, könnte eine fundamentale Verbesserung in der HI-Diagnostik darstellen, beispielsweise für die Kandidatenselektion für Ausnahmetherapien wie HTX und LVAD. Als Ergänzung zu etablierten Risikoparametern wie Biomarkern oder der maximal erreichten Sauerstoffaufnahme in der Spiroergometrie konnte gezeigt werden, dass die Steigerung des CO (DCO) im Rahmen eines submaximalen hämodynamischen Belastungstests bei Patienten mit HFrEF aussagekräftige Informationen zur Schwere ihrer HI liefert. In Kombination mit der Steigerung des sPAP ergaben sich unterschiedliche hämodynamische Profile, bei denen ein D sPAP in Kombination mit DCO unter den definierten Schwellenwerten die schlechteste Prognose bedeutete und vice versa. Mit der Nutzung von D sPAP scheint es möglich, die RVKomponente des Gesamt-CO gesondert zu betrachten und die herausragende Bedeutung der RHI für den Schweregrad der LHI deutlich zu machen. Die Klassifizierung von Patienten mit HI alleine anhand ihrer LVEF lässt wichtige Komponenten außer Acht, was am Beispiel von Patienten mit HFpEF und HFrEF untersucht wurde. Hierbei stellte sich heraus, dass die Schwere der HI - definiert durch D CO und andere Parameter der Belastungshämodynamik - sich nicht wesentlich zwischen diesen beiden LVEFKlassen unterschied. Andere Faktoren schienen für die Erkrankungsschwere ausschlaggebend zu sein, und die Forschungshypothese war, dass die Rechtsherzfunktion hier eine entscheidende Rolle spielt. Diese Hypothese wurde durch die Ergebnisse einer Sekundäranalyse gestützt, in der zunächst eine Einteilung des gesamten Kollektivs unabhängig von der LVEF nach der Rechtsherzfunktion (unter Nutzung des Parameters TAPSE/PASP) erfolgte. Diese Stratifizierung führte zu signifikanten Unterschieden der Belastungshämodynamik mit klinischer Relevanz. Auch an diesem Patientenkollektiv ließ sich mit der Kombination aus Rechtsherzechokardiographie und Belastungs-RHK eine Schlüsselrolle des rechten Herzens bei Patienten mit LHI demonstrieren. Die Kombination aus Belastungs-RHK und Biomarkermessungen unter Belastung wurde an einem Kollektiv von Patienten mit CTEPH / CTEPD untersucht, die keine Anhaltspunkte für eine LHI aufwiesen. Ein übermäßiger Anstieg des RAP unter Belastung als Ausdruck der RVInsuffizienz ermöglichte unabhängig vom Ruhe-RAP signifikante Aussagen über die Risikoklassifizierung und damit die Schwere der RHI. Die parallel durchgeführten Biomarkermessungen zeigten einen engen Zusammenhang mit der rechtsatrialen Hämodynamik, so dass die Biomarkerfreisetzung aufgrund von RA-Wandspannung damit belegt werden konnte. Auch hier stellte sich die Belastungshämodynamik als hilfreiches Mittel dar, die Pathophysiologie der RHI besser zu verstehen und herkömmliche Risikostrategien - wie in diesem Fall das ESC-PH-Risikomodell - differenziert zu ergänzen. Nicht nur eine Belastungsprovokation ist in der Lage, Mechanismen der HI aufzudecken, sondern auch die Gabe von Pharmaka. Traditionell als so genannte "Vasoreagibilitätstestung" mit ungewisser Aussagekraft durchgeführt, kam in unserer Untersuchung von Patienten mit postkapillärer PH und LHI (mit unterschiedlicher LVEF) eine eher als "Entlastungstest" anzusehende Intervention zum Einsatz. In einer umfassenden Analyse zahlreicher Parameter des Ruhe-RHK vor und nach Gabe von GTN waren drei davon von herausragender Aussagekraft für die Prognose der Patienten. Es handelte sich um komplexere Parameter der Beziehung von Druck zu Fluss im Lungenkreislauf - und alle drei waren nach GTN-Gabe gemessen. Insgesamt ragte der Parameter PAC heraus, der durch die GTN-Gabe wesentlich an Aussagekraft hinzugewann. Nach unserer Interpretation wurden diejenigen Patienten durch die Intervention charakterisiert, die trotz der pharmakologischen Entlastung des Lungenkreislaufs noch ein hohes Maß an oszillatorischer RV-Nachlast aufwiesen und von einer reduzierten Lebenserwartung letztlich durch RHI betroffen waren. Bei der interventionellen Klappenreparatur einer MI spielt die Kandidatenauswahl für den Erfolg eine wesentliche Rolle. Wir untersuchten an Patienten mit primärer und sekundärer MI, inwieweit belastungshämodynamische Parameter einen Erfolg der nachfolgend durchgeführten Klappenreparatur vorhersehbar machen. Es zeigte sich, dass vor allem ein Parameter signifikant mit dem Überleben und der klinischen Verbesserung nach dem Eingriff verbunden war: der Anstieg der Höhe der V-Welle in der PAWP-Druckkurve. Je höher der Anstieg, desto eher wurden Überleben und Symptomatik verbessert, was wir dahingehend interpretieren, dass der Eingriff bei den Patienten mit hohem Anstieg den entscheidenden Punkt in der Pathophysiologie bei hämodynamisch schwergradigem Vitium positiv beeinflusste. Der CO-Anstieg unter Belastung spielte für den Interventionserfolg ebenfalls eine Rolle, so dass die präinterventionelle Belastungshämodynamik relevante Informationen sowohl zur hämodynamischen Signifikanz der MI als auch zur Schwere der HI liefern konnte. Die Kandidatenauswahl spielt ebenfalls eine herausragende Rolle für die erfolgreiche Durchführung einer HTX. Hier gibt es eine Fülle bekannter Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf, von denen allerdings nur ein Teil beeinflusst werden kann. Wir untersuchten den Stellenwert standardmäßiger und komplexerer hämodynamischer Parameter für die Überlebenswahrscheinlichkeit und RHI nach HTX. Ein bisher in der Routine nicht benutzter Index des Verhältnisses zwischen Druck und Fluss in der Pulmonalarterie (Ea) zeigte die stärkste Assoziation mit Sterblichkeit und RHI nach HTX in unserer Kohorte. Der etablierte Parameter PVR zeigte eine untergeordnete Relevanz, die jedoch verbessert wurde, wenn für die Kategorisierung ein niedrigerer als der leitliniengemäß etablierte PVR-Grenzwert verwendet wurde. Eine Übertragung dieser Ergebnisse in die klinische Praxis würde bedeuten, dass mittels entsprechend erhöhter Werte für Ea oder PVR (mit reduziertem Grenzwert) mehr Risikopatienten für einen ungünstigen Verlauf nach HTX identifiziert werden würden. Diese könnten dann vor der HTX bis hin zur frühzeitigen LVAD-Implantation intensiviert behandelt werden, um ihren Verlauf nach HTX zu verbessern. Zusammenfassend konnte in dieser Habilitationsschrift beschrieben werden, wie die Aussagekraft hämodynamischer Messungen durch Belastungstests, pharmakologische Provokation und Nutzung komplexerer Parameter an Aussagekraft gewinnen kann. Hierdurch wird eine Nutzung der Hämodynamik für konkrete klinische Entscheidungen in besonderen Situationen ermöglicht, wie sie bisher im klinischen Alltag wenig stattfindet.
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    The SMARCAD1-orthologue Fft2 is a novel RNA binder and linked to the nuclear RNA exosome
    (2023-02) Fleischhauer, Philip
    In this study, the role of Fft2, a member of the SMARCAD1 family, is investigated for the ability of posttranscriptional regulation an nuclear RNA exosome interaction in the model organism S. pombe. Using a combination of functional and biochemical approaches, a novel RNA-binding activity mediated by the N-terminal extension was demonstrated for Fft2. It was also shown that Fft2 is recruited to specific chromatin regions in an exosome-dependent manner and that this recruitment is negatively affected by mutations of the exosome components Rrp6 and Mtl1. The author also demonstrated that Fft2 is recruited in an Rrp6-dependent manner to long terminal repeats (LTRs). He also shows that deletion of Fft2 accelerates spore formation but does not lead to impaired chromosome segregation. However, the members of the Fft family show a diverse response to environmental factors, suggesting a functional division of tasks. Overall, this work provides new insights into the role of Fft2, its connection to exosome-dependent regulation of gene expression in S. pombe and a potential crosstalk between the SMARCAD1 family and RNA metabolism.
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    Exploring chemokine-mediated inflammatory responses in the testis and epididymis: insights into ectopic lymphoid organ formation
    (2024) Hasan, Hiba
    Infertility is regarded as a worldwide problem where male factors account for approximately 50% of infertility cases. To date, a plethora of causes have been identified that can contribute to male infertility. Among the identifiable and potentially curable causes, infection and inflammation of the genital tract are the most frequent. Experimental autoimmune epididymo-orchitis (EAEO) is a mouse model of chronic testicular inflammation characterized by several symptoms reported also in cases of infertility in men. They include immune cell infiltration, elevation of pro-inflammatory and pro-fibrotic mediators (e.g. TNF, CCL2, activin A), impairment of spermatogenesis, destruction of the seminiferous tubule architecture as well as steroidogenic disturbances and fibrotic remodeling. CCL2 and its receptor CCR2 are well-characterized as a major chemokine signaling pathway involved in recruitment of monocytes and macrophages to sites of inflammation, where they contribute to tissue damage. Activin A, a pleiotropic factor whose production correlates with the severity of EAEO, has the capacity to modulate expression of chemokine receptors and ligands, specifically CCR2. Consequently, this study aimed to investigate how the chemokine network is changing during testicular inflammation in C57BL/6J (WT) and CCR2 deficient (Ccr2-/-) mice and how activin A can influence the expression of chemokines and their receptors. EAEO was induced in WT and Ccr2-/- mice and the testes were collected 50 days from the first immunization. The mRNA expression results show that the key chemokines and their receptors essential for macrophage trafficking are increased in EAEO testis, while the deficiency of CCR2 attenuates these changes. The expression of chemokine/chemokine-receptor-encoding genes was examined in human testicular biopsies. Accordingly, an increase in macrophages expressing CCR2 was demonstrated in human testicular biopsies with impaired spermatogenesis and focal leukocytic infiltrates. Importantly, the biopsies showing impaired spermatogenesis and concomitant focal leukocytic infiltration exhibited higher expression of CCL2 and CCR2 than control biopsies with no signs of inflammation and intact spermatogenesis. Moreover, using an in-vitro setup where bone marrow derived macrophages were used as a surrogate for testicular macrophages, it was revealed that activin A serves as an essential regulator of chemokine network expression. The inhibitor of activin A, follistatin, ameliorated the effects on the chemokine network. To add, macrophages were identified as the major cell population in EAEO testis expressing activin A. This implicates both CCR2 and activin A as potential therapeutical targets. Alterations in chemokine expression can predispose the affected tissue to immune cell infiltration, which can in some instances organize into aggregates that resemble lymph nodes in their structure, composition, chemokine expression as well as their functionality. Tertiary lymphoid organs (TLO) develop as a consequence of inflammation, which can be driven by a myriad of causes, such as infection and autoimmunity. Therefore, in the second part of the study, the putative development of TLO in the testis and epididymis under inflammatory conditions was investigated using two mouse models, i.e., sterile EAEO and acute UPEC-infection. Acute epididymitis is commonly caused by bacteria, where UPEC is a predominant pathogen. In the UPEC-infection model, different parts of the epididymis respond differently to the infection, so that the cauda epididymidis is selectively severely damaged displaying interstitial fibrosis, loss of epithelial integrity, increase in luminal diameter, immune cell infiltration and abscess formation. The results revealed that elements of TLO formation were not found in the EAEO testis, but they were detected in the inflamed cauda epididymidis. The cauda from EAEO mice and especially from animals infected with UPEC exhibited multiple elements and immune cells associated with TLO formation. UPEC-infected cauda epididymides showed the presence of distinct B and T cell zones, with high endothelial venules (HEV) in the T cell region containing CXCL13 within their lumen. Importantly, the B cells were proliferating, highlighting their possible role in performing germinal center reaction activities. In addition, the clustered immune cells demonstrated a reticular network, which could provide structural support and influence migration of immune cells and formation of antibodies. The B and T cells clustered into separate zones and this was in accordance with the high expression of TLO-related chemokines (Cxcl13, Ccl19 and Ccl21). Moreover, the genes critical for HEV formation (Tnf, Ltα) and maturation (Ltβ, Tnfsf14) were elevated. The cauda of EAEO mice also developed TLO and HEV, but in a less organized manner. Based on these results, it is speculated that the epididymis is susceptible to TLO formation under inflammatory conditions. Future studies investigating the impact of TLO development in the epididymis on male fertility are needed.
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    Nahua-Stimmen aus dem kolonialen Zentralmexiko. Für das Überleben ihrer politisch-gesellschaftlichen Überzeugungen
    (2024) Herzog, Richard
    Die Hauptquellen und zugleich die Protagonisten dieser Dissertation sind Fernando de Alva Ixtlilxochitl (ca. 1578-1650) und Domingo de Chimalpahin (1579-ca. 1660). Die Analyse ihrer Werke ermöglicht einen einzigartigen Blick auf globale Transfers, der in den Erfahrungen der Nahua in Zentralmexiko verwurzelt bleibt. Durch den Fokus auf Formen der politischen Organisation zeigt die Studie, wie die koloniale Neuordnung in Zentralmexiko Perspektiven und Lebenswege der Nahua-Autoren beeinflusste. Beide einheimischen Autoren nahmen an den grenzüberschreitenden Informationsnetzwerken des spanischen Imperiums teil, was sich in ihren transnationalen politischen Ideen und Erzählstrategien widerspiegelt. Indem sie das prähispanische Mesoamerika in eine christlich geprägte Universalgeschichte einschrieben, versuchten sie, ihre Vorfahren auf eine mit Europa vergleichbare Ebene zu stellen. Nicht zuletzt erlaubt die vergleichende Studie dieser beiden Gelehrten einen besonders facettenreichen Blick auf das Leben subalterner Menschen in einer zwangsläufig widersprüchlichen kolonialen Situation: geprägt von Anpassung und Widerstand, Vergessen und Kontinuität der Geschichte. Verschiedene neue Impulse ergeben sich aus der Themenwahl: Während der Einfluss europäischer Politikkonzepte auf andere Regionen oft untersucht wurde, wird dieser Blick hier umgekehrt, indem die politischen Konzepte indigener Akteure zwischen Europa und Mexiko in den Mittelpunkt gestellt werden. Die Auseinandersetzung mit diesen Fragen anhand von Chimalpahin und Alva Ixtlilxochitl bereichert die aktuelle Forschung auf mehreren Ebenen. Erstens durch die vergleichende Gegenüberstellung der beiden, die bisher von Anthropologen, Ethnohistorikern und Hispanisten weitgehend getrennt untersucht wurden. Die umfassende Analyse sowohl der prähispanischen als auch der kolonialen Entwicklungen überschreitet somit disziplinäre Grenzen. Zweitens wird durch die Fokussierung auf globale Perspektiven der Nahua Neuland betreten, indem zum Beispiel eine Verbindung zu Studien über die Rezeption der Antike in Lateinamerika und zu indigenen Menschen in Übersee hergestellt wird. Ein globaler Ansatz erweitert sowohl die Begriffsgeschichte als auch die Geistesgeschichte, um weitere wichtige Kommunikations- und Übersetzungsprozesse einzubeziehen. In diesem Sinne versucht diese Arbeit eine transkulturelle, zweisprachige Begriffsgeschichte mit dem Studium von Werken auf Spanisch und Nahuatl unter Berücksichtigung konzeptueller Übertragungen. Aufbauend auf dekolonialen Ideen zielt sie darauf ab, die zentrale Bedeutung von Austauschprozessen im Gegensatz zu eurozentrischen Auffassungen zu betonen und die Widerstandsfähigkeit lokaler Traditionen hervorzuheben. Gleichzeitig können die Perspektiven der Nahua auf ihre eigenen Gemeinschaften westliche Vorstellungen von Staatlichkeit, Politik und letztlich auch von möglichen Lebensformen erweitern.
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    Inzidenz einer epiretinalen Membran bei Patienten mit exsudativer altersbedingter Makuladegeneration nach mehrfachen intravitrealen Injektionen von anti-VEGF
    (2022) Starosta, Daniela Aneta
    Die altersabhängige Makuladegeneration ist eine multifaktorielle degenerative Netzhauterkrankung, die bei Menschen über dem 50. Lebensjahr auftritt und mit Drusen und RPE-Veränderungen einhergeht. Man unterscheidet eine frühe Form, auch (trockene) altersabhängige Makulopathie genannt und eine Spätform, die in zwei Subtypen unter- teilt wird: nicht exsudativ (u.a. geographische Atrophie der äußeren Netzhaut und Choriokapillaris) und exsudativ (u.a. makuläre Neovaskularisationen, RPE-Abhebungen und disziforme Narbe als Endstadium). Die exsudative (neovaskuläre) Form wird mit intravitrealen Injektionen von anti-VEGF Substanzen behandelt. Als epiretinale Membran wird eine flächige, gefäßlose, fibrozelluläre Struktur auf der Netzhautoberfläche, v.a. im Makulabereich bezeichnet. Es werden idiopathische (pri- märe) und sekundäre epiretinale Membrane unterschieden. Die sekundären ERM bilden sich infolge von durchgreifenden Netzhautdefekten, z.B. nach intraokulären Eingriffen oder Entzündungen. Für Entstehung der primären ERM sind mutmaßlich proliferationstüchtige Glaskörperrückstände oder Migration und Proliferation retinalen Gliazellen über ILM-Defekte nach einer Glaskörperabhebung. In dieser Arbeit haben wir uns mit der exsudativen, neovaskulären AMD-Form und der primären ERM befasst, um die ERM-Merkmale hauptursächlich auf die AMD und die intravitreale Injektionen zurückführen zu können. Das Hauptziel dieser Dissertation war es, im Rahmen einer retrospektiven Datenanalyse die Inzidenz der epiretinalen Membranen bei Patienten mit exsudativer AMD, die mit mehrfachen intravitrealen anti-VEGF Injektionen behandelt worden sind, zu ermitteln. Als Nebenziel sollte die differenzierte Datenauswertung Veränderungen der ERM nach mehrfachen IVOM beurteilen. Hierfür wurden Befunde von Patienten der Gießener Augenklinik analysiert, die mehr als 8 intravitreale Injektionen bei der Diagnose einer exsudativen AMD erhielten. Bei 34 Augen von 28 Patienten wurden die Einschlusskriterien erfüllt. Für die Evaluierung wurden Daten aus der Anamnese, SD-OCT Aufnahmen und Visusbestimmung ge- sammelt. Es folgte die manuelle Auswertung der SD-OCT Aufnahmen in der DiOCTA - Software. Es wurden die ERM-Flächen und der Status der vitreomakulären Grenzfläche bei Diagnosestellung der exsudativen AMD und nach der 8. IVOM ermittelt bzw. ausgerechnet und anschließend ausgewertet. In der Literatur gibt es wenige Berichte über Inzidenz der ERM bei AMD jedoch basierend an uneinheitlichen und nur qualitativen Kriterien. Das Besondere an dieser Arbeit war der Versuch einer quantitativen Untersu- chung der ERM-Ausprägung und deren Veränderung durchzuführen und strenge Einschlusskriterien, um die idiopathischen von sekundären ERM abzugrenzen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass nach der 8. IVOM bei 1 Probandenauge keine ERM festgestellt wurde und bei 33 Augen eine ERM festgestellt wurde, was einer Inzidenz von 97 % entspricht. Bei 32 von 34 Probandenaugen wurde eine ERM bereits bei Diagnosestellung der exsudativen AMD gestellt (Inzidenz 94 %). Ein weiteres Ergebnis dieser Arbeit war die statistisch signifikante Veränderung (Zunahme oder Abnahme) der ERM-Fläche nach der 8. IVOM. Es wurde zudem eine starke Korrelation zwischen der Zunahme der ERM-Fläche bei Augen mit persistierenden vitreomakulären Adhäsion und zwischen der Abnahme der ERM-Fläche bei Augen, die eine hintere Glaskörperabhebung aus einer VMA entwickelt haben. Es wurden keine statistisch signifikanten Korrelationen zwischen der ERM-Flächen-Differenz und dem Zeitraum bis zu 8. IVOM. Aufgrund der technischen Einschränkungen der OCT-Technik war eine automatische quantitative Auswertung der ERM nicht möglich. Der theoretische Ansatz zur manuellen Auswertung mithilfe der DiOCTA-Software wurde im Rahmen dieser Studie ausgearbeitet, war jedoch zum Teil durch die mäßige Qualität der vorliegenden OCT-Aufnahmen limitiert. Die Koinzidenz der neovaskulären AMD und epiretinalen Membran wird im klinischen Alltag und im Rahmen der randomisierten Studien beobachtet. Ein direkter Zusammen- hang zwischen ERM-Progression mit steigernder Anzahl der intravitrealen Injektionen konnte nicht nachgewiesen werden. Mit dem weiteren technologischen Fortschritt zur Verbesserung der Aufnahmequalität und Verbesserung der (automatisierten) Segmentierung könnten zukünftig quantitative Kriterien zwecks Beurteilung der Progredienz ei- ner ERM festgelegt werden.
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    Optische Gassensorik von Sauerstoff basierend auf Eu3+-Lumineszenz in metallorganischen Gerüstverbindungen
    (2024) Kasper, Thomas
    In dieser Arbeit wurden metallorganische Gerüstverbindungen (metal-organic frameworks; MOFs) für die optische Sauerstoffsensorik untersucht. Dabei wurde auf Eu3+-basierte Lumineszenz als Observable zurückgegriffen, die entweder intrinsisch im MOF vorhanden ist oder nachträglich durch post-synthetische Modifizierung eingeführt wird. In Präsenz von Sauerstoff wird die Lumineszenz gelöscht (sog. Quenching), sodass der Sensoreffekt beobachtet werden kann. Zunächst werden in einem umfassenden Vergleich sechs Archetyp-MOFs (UiO-66(Zr), UiO- 67(Zr), UiO-67(Zr)-bipy, MIL-68(In), MIL-100(In) und DUT-5(Al)) mit Eu3+ imprägniert und deren Eigenschaften in der Sauerstoffsensorik miteinander und mit einem MOF mit intrinsischer, Eu3+-basierter Lumineszenz (MOF-76(Eu)) verglichen. Die Messungen zur Sauerstoffsensorik werden aus einem Hochvakuum durchgeführt, in das Sauerstoff dosiert und spezifische Drücke eingestellt werden. Die imprägnierten MOFs zeigen eine schnelle Reaktion gegenüber Sauerstoff, die in einem gut sichtbaren „turn off “-Effekt resultiert, der sofort eintritt und zu einem nahezu vollständigen Quenching der Lumineszenz führt. Der Quenching-Prozess ist zudem umkehrbar, sodass beim Evakuieren der Atmosphäre ein „turn on“-Effekt beobachtet wird. Alle untersuchten MOFs zeigen bereits bei geringen Sauerstoffdrücken Änderungen in der Lumineszenzintensität, wobei die MOFs mit dem stärksten Quenching hier die größten Änderungen und damit größte Sensitivität zeigen. Des Weiteren folgt der untersuchte Quenching-Prozess der zur Beschreibung eines solchen Quenchings etablierten Stern-Volmer-Gleichung, die eine Beschreibung dessen mit einer linearen Gleichung erlaubt. Dieser Zusammenhang gilt allerdings nicht über den vollständigen Druckbereich, da das Quenching bei kleinen Sauerstoffdrücken stärker ist. Ein Zyklisieren der MOFs über zehn Zyklen zwischen Vakuum und Sauerstoffatmosphäre bestätigt die beobachtete Reversibilität, während Untersuchungen mit anderen atmosphärischen Gasen (Stickstoff, Kohlenstoffdioxid) einen geringen Einfluss auf die Lumineszenzintensität zeigen und damit die Untersuchung vervollständigen. Die Zugänglichkeit der Mikroporen beeinflusst die Eigenschaften von MOFs maßgeblich und wird vor allem von Lösungsmittelrückständen aus der Synthese beeinträchtigt. Obwohl das Entfernen dieser Lösungsmittelrückstände (sog. Aktivierung) eine gängige Prozedur bei MOFs ist, wurde der Einfluss der Aktivierung auf die lumineszenzbasierte Sauerstoffsensorik mit MOFs noch nicht untersucht. MOF-76(Eu), welches intrinsisch Lumineszenz aufweist, wird zu diesem Zweck bei verschiedenen Temperaturen aktiviert und auch ein Lösungsmittelaustausch mit Methanol zum Erhalt einer Probe mit größtmöglicher Oberfläche durchgeführt. Dadurch werden unterschiedliche Oberflächen erhalten und auch die Zugänglichkeit der Mikroporen wird deutlich verändert. So wird die Lumineszenz von MOF-76(Eu) ohne ausreichende Aktivierung in Sauerstoffatmosphäre nicht vollständig gequencht und das Quenching läuft deutlich langsamer ab, während bei ausreichend aktiviertem MOF-76(Eu) ein sofort auftretendes und nahezu vollständiges Quenching beobachtet werden kann. Diese Beobachtungen werden von den Physisorptionsmessungen bestätigt, in denen bei unzureichender Aktivierung keine Mikroporosität zu erkennen ist. Des Weiteren wird gezeigt, dass auch die Wiederverwendbarkeit durch eine schlechte Zugänglichkeit der Mikroporen eingeschränkt wird und die volle Intensität beim Zyklisieren nicht wiederhergestellt werden kann. Bei ausreichender Aktivierung hingegen wird vollständige Reversibilität erreicht. Insgesamt konnte damit gezeigt werden, dass MOFs mit Eu3+-basierter Lumineszenz zum einen für eine spontane („on-the-fly“-)Sensorik mit dem Auge und zum anderen für eine hochsensitive Detektion von Sauerstoff geeignet sind. Dabei wurden verschiedene Einflüsse auf den Sensormechanismus aufgezeigt, die sowohl für die Funktion des Sensors als auch für die Quantifizierung relevant sind.
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    Diagnostische Wertigkeit von softwaregestützter CT – Bildverarbeitung zur Diagnose und Vorhersage von chronischer Transplantatdysfunktion (Chronic Lung Allograft Dysfunktion)
    (2023) Halim, Nermin
    Die Lungentransplantation (LTX) hat sich in den letzten beiden Jahrzenten zu einem etablierten Behandlungsverfahren für PatientInnen im Endstadium schwerer Lungenerkrankungen entwickelt. Dieses komplexe Behandlungsverfahren ist allerdings mit einem erhöhten perioperativen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden. Eine große Herausforderung in der Zeit nach erfolgter Transplantation ist das Auftreten einer chronischen Transplantatdysfunktion (CLAD). Die CLAD ist eine Ausschlussdiagnose und definiert sich durch anhaltende Abnahme des FEV1-Wertes von ≥ 20% im Vergleich zu einem zuvor festgelegten patientenspezifischen Best-FEV1. Trotz optimaler Nachsorge und Therapie der PatientInnen sind die Langzeitüberlebensraten nach Transplantation weiterhin durch CLAD eingeschränkt. Diese häufige Komplikation betrifft etwa die Hälfte aller transplantierten PatientInnen innerhalb von 5 Jahren nach LTX. In Anbetracht dessen muss weiter nach besseren diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten bei CLAD gesucht werden. Das bessere Verständnis verschiedener Phänotypen von chronischer Abstoßung, die Weiterentwicklung deren Diagnostik, Vorhersage und Therapieoptionen sind für die Verbesserung des Langzeitergebnisses nach LTX von wesentlicher Bedeutung. Daher wurde in dieser Arbeit das Potential computergestützter Auswertung von CT Thorax Untersuchungen in In- und Exspiration, mittels dem Programm YACTA, im Hinblick auf Vorhersage und Diagnose von CLAD und deren Unterformen untersucht. Das Ziel dieser Studie war es herauszufinden, ob die softwaregestützt- ermittelten CT-Variablen einen Beitrag zur Diagnose und Vorhersage von CLAD leisten können. Zu diesem Zweck wurden die Daten von insgesamt 79 PatientInnen aus einer klinischen Datenbank des Gießener Lungentransplantationszentrums verwendet. Die CT-Datensätze des Patientenkollektivs wurden mit YACTA nachbearbeitet. In der vorgelegten Studie wurden die mit YACTA berechneten Messwerte auf Ihren Nutzen für die Vorhersage und Diagnostik des CLAD nach LTX untersucht. In der vorliegenden Studie ergaben sich zum Teil hervorragende Eigenschaften der untersuchten Parameter bei der Vorhersage und Diagnostik des BOS. Die bereits in der Literatur publizierte diagnostische und prognostische Aussagekraft der Parameter MLD, E/I MLA, PRMfSAD, PRMNorm periph, Wall% konnte in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden. Darüber hinaus wurden die Parameter MLDSD, LuVol, DiffInsp-Exp, Prozente des Air-Tappings, PRMEmph, RVC856, AWPi10 erstmals für ihre diagnostische und die Prozente der Air-Trapping sowie auch PRMEmph für ihre prognostische Wertigkeit evaluiert. Anhand von den Parametern PRMfSAD periph, PRMEmph periph, A3periph und DiffInsp-Exp konnten erstmals Marker beschrieben werden, die eine Differenzierung verschiedener CLAD-Phänotypen zulassen. Außerdem ergab sich eine signifikante Korrelation zwischen den Parameter MLDExp, MLDSDInsp, Prozente des Air-Trappings, PRMfSAD, PRMEmph, AWPi10 und den Best-FEV1% Werte der PatientInnen in dem untersuchten Studienkollektiv.
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    Antimicrobial screening of crude extracts of Talaromyces purpureogenus strains (Ascomycota) from bee bread of honey bee Apis mellifera
    (2024) Vočadlová, Kateřina
    Shortfalls in the pollination service provided by wild and managed pollinators, such as honey bees Apis mellifera, threaten agricultural production and global food security. Although the use of therapeutics helps to control the Varroa mite infestations, and the pathogen load in A. mellifera colonies, more effective and sustainable strategies are needed to prevent the losses. Honey bees coexist with fungi that colonize hive surfaces and pollen, some of them are opportunistic pathogens, but many are beneficial species that produce antimicrobial compounds for pollen conservation and regulate pathogens. Herein, I describe seven fungal strains of Talaromyces purpureogenus from the bee bread of A. mellifera and investigate the antimicrobial potential of their crude organic extracts against honey bee pathogens under laboratory conditions. First, I added the extracts to a diet of bees infected with the chronic bee paralysis virus (CBPV). Then I tested the in vitro activity of the extracts against Paenibacillus alvei (associated with European foulbrood disease) and three Aspergillus species that cause stonebrood disease. The antiviral effect was further determined in mammalian cell lines against feline calicivirus (FCV), feline coronavirus (FCoV), and influenza viruses. Three extracts (from strains B13, B18, and B30) mitigated CBPV infection and improved the survival rate of bees, whereas other extracts had no effect (B11 and B49) or were harmful (B69 and B195). In the mammalian cell lines, extract B18 inhibited the replication of FCV and FCoV in mammalian cells and reduced the infectivity of FCoV by ~99%. The extract B195 also reduced the FCoV infectivity (by ~90%) but caused cytotoxicity at higher concentrations, which could explain the negative effect on honey bee survival rate. The protective effect of the extracts B18 and B195 (at non-toxic concentrations) was also observed against influenza A viruses. In the antibacterial assay, the extracts B18 and B195 inhibited the growth of P. alvei at a concentration of 0.39 mg/mL. Bioactivity-guided dereplication revealed that the activity correlated with the presence of diketopiperazines, a siderophore, and three unknown compounds. The results indicate that the compounds obtained by fermentation from T. purpureogenus extracts from are suitable as prophylactic or therapeutic feed additives to promote the resistance of honey bees to viral and bacterial pathogens. Furthermore, I propose that non-pathogenic fungi such as Talaromyces spp. and their metabolites in bee bread are an unexplored source of compounds that could be an important prerequisite for disease prevention. Agricultural practices that involve the application of fungicides can disrupt the fungal community and therefore negatively impact the health of bee colonies.
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    Investigating Substitutional Point Defects in Nickel-Rich Layered Oxides through Ion Exchange Synthesis
    (2024) Karger, Leonhard Ferdinand Paul
    The primary aim of this doctoral project was to comprehensively understand the capacity loss in the initial charge/discharge cycle of layered LiNiO2 (LNO) and related LiNiaCobMncO2 (NCM) cathode materials and to untangle the specific influences of material characteristics, such as particle size, composition and defect density. The project led to an innovative method of synthesizing LNO and Ni-rich NCM, diverging from the commonly used solid-state synthesis. This method produces layered oxides devoid of Ni_Li^• substitutional defects by creating sodium analogs of LNO and Ni-rich NCM, namely NaNiO2 and NaNiaCobMncO2. The larger size of sodium ions, compared to lithium ions, facilitates the formation of perfectly layered phases in these sodium analogs. Subsequently, such phases can be transformed into well layered LNO and NCM through an exchange of sodium ions with lithium ions. This approach enabled the examination of perfectly layered LNO and Ni-rich NCM for the first time. Three sets of monolithic LNO particles with differing grain sizes were synthesized using the developed ion exchange method, allowing the selective study of the impact of particle size on the initial capacity loss without contributions from Ni_Li^• defects. The study reconstructed the influence of Ni_Li^• substitutional defects on conventional LNO and validated the findings by introducing magnesium to the lithium site using a unique dual ion exchange approach. The absence of Ni_Li^• defects led to faster lithium diffusion, but resulted in material degradation at high potentials, thus highlighting the ambivalent role of Ni_Li^• substitutional defects, which contribute to stabilization at high states of charge, but also hinder diffusion. Additionally, the role of nickel content in the initial capacity loss was studied on ion-exchanged NCM materials with variable nickel content. Similar to the effects observed for Ni_Li^• defects, the study revealed a complex interplay between stability (thermodynamics) and diffusion (kinetics). Lower nickel contents were found to stabilize the material at high potentials, whereas higher nickel contents mitigated polarization during discharge. Throughout the investigation, a trade-off between material stability and lithium diffusion was observed. Materials with enhanced diffusion tended to be less stable and vice versa. The significant instability of LNO, even at low cut-off potentials of 4.3 V vs. Li+/Li, was observed in ion-exchanged materials for the first time. Literature known material was inherently stabilized due to the presence of Ni_Li^•, which obscured this property. This raises the question what the optimal concentration and the ideal properties of lithium ion substituents are.
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    The anti-inflammatory regulation of ATP-induced interleukin-1β release by short-chain fatty acids acetate, butyrate, propionate
    (2023) Herbolsheimer, Anna Isabel
    Interleukin-1β (IL-1β) is a pro-inflammatory cytokine, that is mainly secreted by activated monocytes and macrophages. When IL-1β is released, numerous effects are seen, such as the release of cytokines and chemokines which additionally stimulate the bone marrow. A dysregulation of the IL-1β secretion can lead to systemic diseases. Therefore, the release of IL-1β needs to be strictly regulated. The first stimulus by a pathogen-associated molecular pattern (PAMP) such as lipopolysaccharide (LPS), results in the production of the precursor protein pro-interleukin-1β (pro-IL-1β) and the proteins that form the NLRP3-inflammasome. The P2X7 receptor is activated via the second stimulus being for example ATP from damaged cells, which leads to the assembly of the NLRP3-inflammasome and consecutive release of mature IL-1β. In this thesis, experiments were performed on human peripheral blood mononuclear cells (hPBMCs), mouse peripheral blood mononuclear cells (mPBMCs) and mouse bone marrow-derived macrophages (mouse BMDMs). BzATP acted as a potent second signal in hPBMCs, however, contrary to published literature, ATP has seen to be a more potent P2X7 agonist in mPBMCs and mouse BMDMs. Furthermore, not only the P2X7 receptor but also the P2X4 receptor was shown to play a role in the BzATP- or ATP-dependent release of IL-1β in hPBMCs and mouse BMDMs. Recent studies show, that the release of ATP-induced IL-1β can be inhibited via a cholinergic mechanism. In this present work, the cholinergic mechanism is seen to be induced by synthetic FFA agonists and the natural FFA agonists being short-chain fatty acids (SCFAs), in all cells tested. Specifically, the FFA2 has shown to be necessary for the inhibition of the secretion of ATP-dependent IL-1β. This was seen by performing experiments on FFA2 gene-deficient mPBMCs. The exact signal transduction of the anti-inflammatory role shown by SCFAs is in need of further research. Additionally, there is a high potential seen in SCFAs as a therapeutic approach against inflammatory diseases. Therefore, further research in this field is of importance.
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    Serotonin-vermittelte Effekte auf isolierte Kardiomyozyten der Ratte und die Rolle der Monoaminooxidase-A im kardialen Alterungsprozess
    (2024) Knittel, Jonas
    Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) haben als Signalmoleküle wichtige Funktionen in der Herzphysiologie. Ein Übermaß führt jedoch zu oxidativem Stress, der sich negativ auf die Zellfunktion auswirkt und zur mitochondrialen Dysfunktion beiträgt. Die Bedeutung von oxidativem Stress konnte bei einer Vielzahl von kardialen Pathologien belegt werden. Monoaminooxidasen (MAO)s sind Enzyme der äußeren mitochondrialen Membran, die am Abbau biogener Amine beteiligt sind. Beim Abbauprozess wird Wasserstoffperoxid, das zu den ROS zählt, freigesetzt und Katalase-vermittelt abgebaut. Das ebenfalls entstehende Amin wird zu einem Aldehyd metabolisiert, welches wiederrum durch die Aldehyddeydrogenase 2 (ALDH2) in eine wasserlösliche Säure abgebaut wird. Man unterscheidet zwei Isoformen der MAO, MAO-A und MAO-B, die sich bezüglich ihrer Substratspezifität unterscheiden. Serotonin und Noradrenalin gelten als Hauptsubstrate der MAO-A. Die Expression der beiden Isoformen unterscheidet sich je nach Gewebe und Spezies. Im Rattenherz konnte eine Dominanz der MAO-A nachgewiesen werden. Versuche mit pharmakologischer oder genetischer Inhibition der MAO-A konnten protektive Effekte in Tiermodellen mit kardialer Schädigung aufzeigen. Wir untersuchten den Einfluss von Serotonin auf die Kontraktilität adulter ventrikulärer Kardiomyozyten (KMZ) der Ratte. In diesem Zusammenhang konnten wir eine MAO-A-vermittelte Schädigung bei langfristiger Inkubation mit Serotonin nachweisen. Darüber hinaus zeigen unserer Ergebnisse, dass Serotonin MAO-A-vermittelt zur Erhöhung der Produktion von Wasserstoffperoxid in isolierten kardialen Mitochondrien der Ratte führt. Die Expression der MAO-A nimmt einerseits im Alter und andererseits bei kardialen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz oder Ischämie zu. Der Grund der Expressionszunahme ist unklar, weshalb wir die altersabhängige Expression weiterer Serotoninstoffwechsel-assoziierter Gene bei Wistar-Hannover-Ratten (WIS) und spontan hypertensiven Ratten (SHR) untersuchten. Wir konnten zeigen, dass arterielle Hypertonie und Alter die Expression der MAO-A deutlich erhöhen, wohingegen die ALDH2 als auch die Katalase nicht wesentlich reguliert wurden. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass die Expression des spezifischen Serotonin-Transporters (SERT) altersabhängig in WIS und SHR deutlich abnimmt. Serotonin scheint somit nicht in der Lage zu sein, durch hohe intrazelluläre Konzentrationen eine Induktion der Expression der MAO-A zu bewirken. Noradrenalin könnte als weiteres MAO-A-Substrat eine wesentliche Bedeutung in der Expressionszunahme zukommen. Unserer Ergebnisse sprechen dafür, dass es sich bei der Hochregulierung der MAO-A um einen maladaptiven Prozess handelt.