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Item Beweisversuche von Teilnehmerinnen und Teilnehmern der Mathematik-Olympiade: Entwicklung eines Analysemodells und empirische Ergebnisse zu den Klassenstufen 5 bis 8(2024) Edel, Petra CarinaAus einer ehrenamtlichen Tätigkeit im Bereich der Förderung von Teilnehmenden der Mathematik-Olympiade heraus ist ein Forschungsprojekt zur Mathematik-Olympiade in Deutschland entstanden. Dieses Projekt beschäftigt sich mit dem Führen von Beweisen, das bei der Mathematik-Olympiade von großer Bedeutung ist. Darauf fokussiert werden zuerst ausgewählte Aufgaben aus Mathematik-Olympiaden in Hinblick auf die durch sie gestellten Anforderungen untersucht. Danach werden Beweisversuche von Teilnehmenden der Mathematik-Olympiade analysiert sowie Bearbeitungen von Aufgaben zum Validieren und Bewerten fiktiver Beweisversuche ergänzend ausgewertet. Die Ergebnisse der Anforderungsanalyse und der Analyse vorhandener Beweiskompetenzen lassen sich mit Blick auf Ansatzpunkte für eine Förderung im Führen von Beweisen von Teilnehmenden der Mathematik-Olympiade interpretieren. Die vorliegende Arbeit beschreibt einen Ausschnitt dieses Forschungsprojekts. Sie beschäftigt sich mit Beweisversuchen von Teilnehmerinnen und Teilnehmern der Mathematik-Olympiade in den Klassenstufen 5 bis 8. Als Beweisversuche werden dabei schriftlich vorliegende Bearbeitungen von Beweisaufgaben bezeichnet. In dieser Arbeit werden mehr als 1000 Beweisversuche zu einer Allaussage aus dem Themenbereich der Teilbarkeit ganzer Zahlen vergleichend untersucht, die im Rahmen der Wettbewerbsklausur der Regionalrunde der Mathematik-Olympiade 2016/17 in Nordrhein-Westfalen erhoben wurden. Dazu wird das Verfahren der qualitativ-strukturierenden Inhaltsanalyse nach Schreier (2012, 2014) angewendet. Es werden ein Kategoriensystem sowie zwei Klassifikationen entwickelt, die aus verschiedenen Perspektiven systematische Einblicke in mögliche und vorhandene Ausprägungen von Beweisversuchen geben können. Die Forschungsergebnisse legen dar, inwieweit es den Teilnehmenden in den einzelnen Klassenstufen 5 bis 8 gelungen ist, eine bestimmte Allaussage aus dem Bereich der Teilbarkeit ganzer Zahlen zu beweisen (1). Außerdem beschreiben die Ergebnisse, welche Charakteristika deren Beweisversuche u. a. bezüglich der Beispielnutzung und der Darstellungsmittel auszeichnen (2) und inwieweit Anknüpfungspunkte für die Weiterentwicklung der Beweisversuche zu einem Beweis zu erkennen sind (3). In Bezug auf alle drei Punkte wird aufgezeigt, welche Gemeinsamkeiten und Unterschiede mit Blick auf die verschiedenen Klassenstufen bestehen. Die vorgelegte Arbeit bearbeitet auf diese Weise zwei Forschungsgegenstände: Zum einen können vor dem Hintergrund anderer mathematikdidaktischer Studien zum Führen von Beweisen das Analysemodell und die darauf aufbauenden Klassifikationen als die wesentlichen Beiträge der vorliegenden Dissertation zur mathematikdidaktischen Theoriebildung angesehen werden. Zum anderen und mit Blick auf die Mathematik-Olympiade ergänzen die empirischen Ergebnisse dieser Arbeit die vorhandenen Erkenntnisse zu Beweisversuchen von Schülerinnen und Schülern. Zusätzlich leisten die entwickelten theoretischen Elemente und die empirischen Ergebnisse einen wichtigen Beitrag, um zukünftig Angebote zur Förderung im Führen von Beweisen für Teilnehmende der Mathematik-Olympiade zu konzipieren.Item Five Empirical Essays on Competition Policy and Health Economics(2024-02-14) Klotz, Phil-AdrianThis doctoral thesis and its associated papers address empirical research questions in the fields of competition policy and health economics. In all five papers, empirical microeconomic tools are applied to identify and measure causal links. Mostly, (quasi) natural experiments are employed to estimate the impact of policy interventions on market outcomes. The connection between the five papers in this thesis is that causal inference methods are used to analyze economic policy issues. Causal inference is the process of uncovering causal effects by estimating the impact of events and choices on a given outcome of interest (see Cunningham (2021)). In the papers of this thesis, observational data is used to answer the individual research questions. However, correlations in this type of data are mostly not reflecting causal relationships because the variables are based on choices of individuals which create spurious correlations with other things (see Huntington-Klein (2021)). Hence, causal inference methods are needed to identify causal links based on certain assumptions.Item Funktionelle Aspekte von CD4+ T-Zellen bei Sportlern nach akuter Belastung und SARS-CoV-2-Infektion(2023-12) Palmowski, JanaRegelmäßiges körperliches Training ist eine Möglichkeit der Prävention von COVID-19 und anderen Atemwegserkrankungen, da die Immunfunktion durch Training positiv beeinflusst wird. Wie CD4+ T-Zellen bei Sportlern nach einer SARS-CoV-2-Infektion reagieren, ist jedoch noch unklar. Bei der gesteigerten Immunfunktion durch Sport spielen vermutlich adaptive Immunzellen, wie z. B. CD4+ T-Zellen eine wichtige Rolle. CD4+ T-Zellen reagieren auf regelmäßiges sportliches Training langfristig mit anti-inflammatorischen Prozessen. Ob es als Adaptationsmechanismus kurzfristig zu einem „Open Window“ mit einer reduzierten CD4+ T-Zell-Funktion nach akuter sportlicher Belastung kommt, muss noch geklärt werden. Um diese beiden Fragen zu beantworten wurden in einem Studienteil T-Zellen von Sportlern nach einer überstandenen SARS-CoV-2-Infektion in der Zellkultur aktiviert und einem zweiten Studienteil T-Zellen von gesunden Probanden unter der Zugabe von Belastungsserum aktiviert. CD4+ T-Zellen von Sportler scheinen eine SARS-CoV-2-Infektion gut zu bewältigen, die Reaktion auf eine Aktivierung mit der Ausschüttung von TNF-α ist gesteigert. Die genauen adaptiven Mechanismen, wie das Immunsystem durch Sport gestärkt wird, sind und bleiben bis heute ungeklärt. Erste Hinweise, dass das CD4+-T-Zellen über eine akute sportliche Belastung epigenetisch reguliert werden könnte, zeigt die Reduktion der HK1 mRNA durch Belastungsserum. Ein „Open Window“ in Bezug auf den oxidativen Stoffwechsel nach einer 30-minütigen Ausdauerbelastung war bei CD4+ T-Zellen nicht gegeben.Item Deformationsanalyse des rechten Ventrikels bei Feten mit Hypoplastischem Linksherz mittels 2D Speckle Tracking Echokardiographie - Untersuchung des rechtsventrikulären globalen longitudinalen Spitzenstrains im Vergleich zu gesunden Kontrollfeten(2023) Fischer, StefanieEinleitung: Die Funktion des rechten Ventrikels (RV) beeinflusst das Outcome von Patienten mit hypoplastischem Linksherz (HLH). Ziel dieser Studie war es, die Annahme einer bereits pränatal deutlichen Unterscheidung der RV systolischen Funktion zwischen HLH Feten und gesunden Kontrollen mittels zweidimensionaler Speckle Tracking Echokardiographie (2D STE) zu bestätigen und mögliche Einflussfaktoren - wie eine Endokardfibroelastose (EFE) - auf die myokardiale Performance zu identifizieren. Methoden: Es handelt sich um eine retrospektive Querschnitts-Kohortenstudie, die HLH-Feten und dem Gestationsalter entsprechende Kontrollen einschließt. Basierend auf einer Vier-Kammer-Ansicht wurden Video-Schleifen mit 60 Bildern pro Sekunde gespeichert. Der globale longitudinale systolische Spitzenstrain (GLPSS) des RV wurde retrospektiv bestimmt und mit gesunden Kontrollen verglichen. Darüber hinaus wurden HLH-Untergruppen entsprechend dem Vorhandensein einer linksventrikulären Endokardfibroelastose (LV EFE) und eines restriktiven Foramen ovale (FO) gebildet, um die Auswirkungen dieser beeinträchtigenden Faktoren auf die Myokarddeformation zu untersuchen. Ergebnisse: Insgesamt wurden 41 HLH-Feten und 101 Kontrollen eingeschlossen. Das Gestationsalter war in beiden Gruppen ähnlich verteilt (Kontrollen: 26,0 ± 5,6 Wochen vs. HLH: 29,1 ± 5,6 Wochen). Bezüglich der RV GLPSS-Werte zeigten Feten mit HLH niedrigere Mittelwerte als gesunde Kontrollfeten (-15,65 % vs. -16,80 %, p= 0,065). Fälle mit LV EFE (n = 11) zeigten signifikant niedrigere Mittelwerte im Vergleich zu solchen ohne LV EFE (n = 30) (RV GLPSS: -12,12 % vs. -16,52 %, p=0,003). Bei den Fällen mit restriktivem FO (n = 10) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Schlussfolgerungen: Lediglich bei Vorliegen einer LV EFE konnte eine signifikant schlechtere RV Funktion erhoben werden. Das Vorhandensein von LV EFE hat also Einfluss auf die RV Mechanik und könnte ein Prädiktor für eine reduzierte RV Funktion im Verlauf sein. Weitere Untersuchungen mit STE sollten das Wissen über die RV Kontraktionseigenschaften bei HLH und ihre Auswirkungen auf das chirurgische Òutcome erweitern.Item Die Regulation des Hypoxie-Signalwegs durch Enhancer of Zeste Homolog 2 in Brust-, Gliom- und Lungenkrebszellen(2023) Schröter, IsabelDas Glioblastom, ein primärer Hirntumor, hat trotz intensiver Forschung sehr begrenzte Therapieoptionen und eine schlechte Prognose. Ähnlich verhält es sich mit sekundären Hirntumoren wie Hirnmetastasen von Brust- und Lungenkarzinomen. In allen drei Tumorentitäten sind Proteine mit genregulatorischer Funktion als hochreguliert oder mutiert beschrieben worden, unter anderem Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) und die Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIF). Die Histonmethyltransferase EZH2 bildet die katalytische Einheit des Enzyms Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2). Sie katalysiert die Trimethylierung des Lysins 27 im Histon H3 und bewirkt auf diese Weise eine Genrepression. In verschiedenen Tumoren liegt eine Überexpression oder Mutation von EZH2 vor, was zu pathologischen Veränderungen der Genomregulation führt. In vorangegangenen Studien wurde festgestellt, dass die Proteinmenge von EZH2 positiv durch den Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktor HIF-1α beeinflusst werden kann, was mit einer schlechteren Prognose, Metastasierung und Tumorproliferation einhergeht. Hypoxie tritt häufig im Inneren schnell wachsender Tumoren auf und induziert die beiden Isoformen HIF-1α und HIF-2α, die durch ihre sauerstoff- und PHD (Prolylhydroxylase)-abhängig regulierte Proteinstabilität die Tumorprogression begünstigen. Während die Interaktion zwischen HIF-1α und EZH2 bereits in mehreren Studien und Krebsmodellen untersucht wurde, blieb die Wechselwirkung zwischen EZH2 und HIF-2α weitgehend unbekannt. In diesem Projekt wurden die molekularen Interaktionen zwischen EZH2 und HIF und die Rolle des EZH2 im Hypoxie-Signalweg in Brustkrebs-, Glioblastom- und Lungenkrebs-Modellsystemen untersucht. Dazu wurden die Zelllinien MDA-MB-231 POR, G55, und A549 unter verschiedenen Bedingungen kultiviert und es erfolgten mRNA-Analysen mittels RT-qPCR und Proteinanalysen mittels Western Blot. Unsere Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass EZH2 die HIF-Mengen besonders bei Sauerstoffmangel verstärkt. Dies zeigte sich deutlich in der Zelllinie MDA-MB-231 POR, da ein EZH2-Knockdown unter Hypoxie zu einer ausgeprägten Herabregulation von HIF-2α auf mRNA- und Proteinexpressionsebene führte. Zusätzliche Experimente konnten jedoch nicht bestätigen, dass die Wirkung von EZH2 auf HIF-2α über die Funktion von PHDs vermittelt wird oder EZH2 die PHD-mediierte HIF-2α-Proteinstabilität verändert. Stattdessen reguliert EZH2 HIF-2α über die Kontrolle der HIF-2α-mRNA-Expression. Die pharmakologische Hemmung der Methyltransferasefunktion durch den EZH2-Inhibitor GSK126 reduzierte die HIF-2α-Proteinlevels in einigen Zelllinien, konnte aber die Herunterregulation der HIF-2α-mRNA, die unter EZH2-Knockdown beobachtet wurde, nicht reproduzieren. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf einen komplexen neuen EZH2-abhängigen regulatorischen Mechanismus hin, der HIF-2α-mRNA unter Hypoxie in einer Methyltransferase- und PRC2-Histon- unabhängigen Weise kontrolliert. Dieser könnte insbesondere relevant für bestimmte Subtypen von Brustkrebs sein.Item Entwicklung von Selektionsinstrumenten für Milchrinder und Schweine in heterogenen sozial-ökologischen Systemen mit Anwendungspotenzial für vom Aussterben bedrohte Rassen und kleinbäuerliche Betriebsstrukturen : Optimierung von Zuchtwertschätzverfahren für heterogene sozial-ökologische Systeme(2023) Herold, JonasIn den letzten Jahrzehnten lag der Fokus der Tierzuchtwissenschaften vordergründig auf der Verbesserung von Leistungsmerkmalen, gleichwohl entwickelt sich die Tierzucht kontinuierlich weiter. So orientiert sich die aktuelle Ausrichtung der Zuchtziele allgemein an den gesellschaftlichen Interessen für mehr Tierwohl und Nachhaltigkeit. Neben den für die Praxis direkt monetär bedeutenden Merkmalen, wie z.B. der Milchleistung, Milchinhaltsstoffen (Eiweiß, Fett), Mastleistung, Legeleistung etc., gewinnen in den vergangenen Jahren häufiger Merkmale, welche nur eine indirekte monetäre Bewertung haben oder aktuell noch gar keinen wirtschaftlich vergüteten Wert besitzen, an Bedeutung. Hierzu zählen Merkmale wie das Verhalten der Tiere, die Fleischqualität, die Robustheit, die Resistenz gegen Erkrankungen oder Hilfsmerkmale wie die somatische Zellzahl, Milchketonkörper (ß-Hydroxybutyrat, Aceton) oder Milchfettsäuren als Indikatoren für (Stoffwechsel-) Erkrankungen. Durch die Identifikation und Etablierung neuer Merkmale versucht die Tierzuchtwissenschaft ihren Beitrag für eine zukunftsfähige Landwirtschaft zu generieren. In der praktischen Zuchtarbeit sind aber vor allem die ausgewiesenen Zuchtwerte sowie deren Sicherheiten/Genauigkeiten für eine erfolgreiche Zucht entscheidend. Je früher der/dem Landwirt:in Zuchtwerte mit entsprechenden Sicherheiten/Genauigkeiten zur Verfügung stehen, desto effizienter kann sie/er Selektionsentscheidungen treffen. Innerhalb großer Populationen hat sich die genomische Selektion auf der Basis großer Lernstichproben mittlerweile etabliert, wodurch Zuchtwerte zwar anfänglich mit mäßigen Sicherheiten/Genauigkeiten, aber sehr früh zur Verfügung stehen. Bedrohte Rassen bzw. kleine Populationen stehen hierbei vor einem Problem, da die Populationsstruktur meist nicht die notwendige Größe für die Lernstichprobe hergibt. Des Weiteren ist der finanzielle Aufwand der Genotypisierung meist recht groß. Speziell diese kleinen und z.T. bedrohten Rassen bilden jedoch das lebende genetische Back-up für die Tierzuchtwissenschaften, um in hochspezialisierte Rassen zukünftig neue Eigenschaften einkreuzen zu können und so den Marktanforderungen Genüge zu tun. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin für kleinstrukturierte Populationen, speziell bedrohte Rassen, die klassische pedigree-basierte Zuchtwertschätzung so zu optimieren, dass höhere Sicherheiten/Genauigkeiten für die Zuchtpraxis generiert werden und eine Rangierung von Genotypen innerhalb von Produktionssystemen (= Betriebstypen) ermöglicht wird. Hierfür wurden zunächst 30 rinderhaltende Betriebe mit Deutschen Schwarzbunten Niederungsrindern (DSN) bzw. Holstein Friesian (HF) sowie 45 schweinehaltende Betriebe mit Bunten Bentheimer Schweinen (BB) anhand von sozio-ökologischen Kriterien charakterisiert. Basierend auf der Annahme, dass die phänotypische Leistung von Tieren durch Umwelt- und Betriebsfaktoren ähnlich wirtschaftender Betriebe in einem ähnlichen Umfang beeinflusst werden, werden verschiedene clusteranalytische Verfahren (agglomerative hierarchische Clusterung, Partitionierung um Medoiden, Fuzzy-Clusterung und Clusterung von Variablen kombiniert mit einer agglomerativen hierarchischen Clusterung) zur Identifikation von Ähnlichkeiten angewendet. Ziel ist es Betriebe mit vergleichbaren Eigenschaften innerhalb von Betriebstypen zu gruppieren. Sowohl in der Rinder- als auch der Schweinepopulation zeichnet sich die Clusterung von Variablen kombiniert mit einer agglomerativen hierarchischen Clusterung (CoVAHC) basierend auf der Silhouettenweite (= Evaluationskriterium) als die beste Methode zur Einteilung von Betrieben in Betriebstypen aus. Innerhalb des Rinderdatensatzes können vier Betriebstypen und im Schweinedatensatz drei Betriebstypen als Optimum identifiziert werden. Anhand der erfassten Merkmale lassen sich die Rinder-Betriebstypen differenzieren als „mittlere DSN-Betriebe mit dem Fokus auf Milchproduktion“, „kleine DSN-Betriebe mit geringer Intensität“, „Intensiv wirtschaftende DSN-Großbetriebe“ und „spezialisierte HF-Betriebe“. Der Fokus bei der Charakterisierung der schweinehaltenden Betriebe liegt vor allem auf deren Zuchtbestrebungen sowie dem Vermarktungspotential. Entsprechend können die Betriebstypen beschrieben werden als Betriebstypen mit geringer, mittlerer und hoher Zuchtaktivität bzw. mit geringem, mittlerem und hohem Vermarktungspotential. Die erfassten Produktions- und Fruchtbarkeitsmerkmale, die Gesundheitsindikatoren und die Fleisch- und Schlachtkörperqualitätsmerkmale zeigen überwiegend hochsignifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Betriebstypen der jeweiligen Spezies. Dies untermauert, dass eine Gruppierung der Betriebe in Betriebstypen sinnvoll sein kann. Verglichen mit den separaten rassespezifischen Rechenläufen, können innerhalb der Rinderpopulation durch die Verwendung eines gemeinsamen Datensatzes (DSN und HF) unter Berücksichtigung eines Rasseneffektes in der Modellierung eineinhalb- bis dreifach höhere Sicherheiten sowie höhere Anpassungsgüten der Modellierung generiert werden. Die unterschiedlichen Definitionen der Zeitgefährtengruppen (Betrieb, Betriebstyp, Kombinations- oder Nestungsvarianten aus beiden, sowie Kombination mit Testtag oder Testmonat) im Rinderdatensatz zeigen einen deutlichen Vorteil der Bildung von Zeitgefährtengruppen mittels Betriebstyp als Einzeleffekt in Kombination mit dem Testtag oder dem Testmonat. Insgesamt konnten so die höchsten Sicherheiten sowie Anpassungsgüten erzielt werden. Der Unterschied zwischen den beiden Kombinationseffekten Testtag bzw. Testmonat führt lediglich zu geringfügigen Unterschieden in den Evaluationskriterien. Die Berechnung der genetisch-statistischen Parameter (Varianzkomponenten, Heritabilitäten sowie Zuchtwerte und deren Sicherheiten/Genauigkeiten) zeigen grundsätzlich eine Überlegenheit bei der Verwendung von Betriebstypen anstelle des Betriebseffekts in der Modellierung. So können bei den klassischen Merkmalen Steigerungen der Heritabilität bis zu 16 % (Proteinmenge; Testtag) bzw. 17 % (Proteinmenge; Testmonat) in der Rinderpopulation und bis zu 11 % (Leitfähigkeit) bzw. bei den in vivo erfassten Fleischqualitätsmerkmalen von bis zu 17 % gegenüber dem Modell mit Betriebseffekt in der Schweinepopulation ermittelt werden. Auch die Sicherheiten/Genauigkeiten der geschätzten Zuchtwerte können z.T. deutlich gesteigert werden. So sind für die Produktionsmerkmale Milch- und Proteinmenge Steigerungen der Sicherheiten zwischen 3,9 % (tägliche Milchmenge in der Gesamtpopulation unter Berücksichtigung des Testtages) und 9,8 % (tägliche Proteinmenge in der Bullenpopulation unter Berücksichtigung des Testmonats) bzw. in der Schweinepopulation merkmalsabhängig Steigerungen der Genauigkeiten von deutlich über 10 % bis zu 39 % (in vivo erfasster Rückenspeckdicke innerhalb der Eberpopulation) zu verzeichnen. Zwar können z.T. auch bei den funktionalen Merkmalen Erblichkeiten bzw. Sicherheiten/Genauigkeiten durch Verwendung der Betriebstypen verbessert werden, allerdings auf einem deutlich geringeren Niveau. Hierbei wirkt sich der geringe Datenumfang, die Beurteilungshäufigkeit sowie eine womöglich ungünstige Datenstruktur/-verteilung bei den Merkmalen Body-Condition-Score, Sauberkeit-Euter, Lahmheit, Methanausstoß (Rind) bzw. Verhalten, Fundament und Exterieur (Schwein) negativ auf die Schätzparameter aus. Nichtsdestotrotz können auch hier Steigerungen der Sicherheiten bis zu 2,4 % (Rind: lineare Modellierung, Sauberkeit-Euter, Testmonat, Gesamtpopulation) bzw. Steigerungen der Genauigkeiten bis zu 22,3 % (Schwein: lineare Modellierung, Fundament, Eberpopulation) erzielt werden. Allerdings kommt es durch den Betriebstypeneffekt auch bei einigen Merkmalen zu einer Verschlechterung genetischer Parameter, wie z.B. innerhalb des Rinderdatensatzes für das Merkmal Body-Condition-Score in Höhe von -0,6 % (lineare Modellierung, Testmonat) bzw. im Schweinedatensatz für das Merkmal Exterieur von -9,5 % (logistische Modellierung, Eberpopulation). Innerhalb der Rinderpopulation ist zu erkennen, dass insbesondere, wenn wenig Töchterinformationen (< 15 Nachkommenleistungen) zur Verfügung stehen, der Betriebstypeneffekt deutliche Zunahmen der Sicherheiten ermöglicht (Milchmenge: bis 9,7 % (Testtag) bzw. bis 11,2 % (Testmonat)). Hingegen bewirkt die Berücksichtigung des Testmonats gegenüber dem Testtag lediglich geringfügige Steigerungen der Zuchtwertsicherheiten. In den Vorüberlegungen zu dieser Arbeit wurde dahingehend argumentiert, dass die Verwendung von Betriebstypen in den genetisch-statistischen Modellierungen zu einer Reduktion der Restvarianz führt, jedoch kam es vielmehr zu einer Steigerung der additiv-genetischen Varianz. Anhand der Analyse der Populationsstruktur kann gezeigt werden, dass es durch die Nutzung der Betriebstypen grundsätzlich zu einer Erhöhung der Zahl der eingesetzten Bullen/Eber innerhalb der Betriebstypen gegenüber der einzelbetrieblichen Betrachtung kommt. Zudem erhöht reduziert sich der Anteil von Bullen/Ebern mit Nachkommeninformationen gegenüber den Bullen/Ebern im Pedigree, bei denen diese fehlen. Des Weiteren verringern sich die über die Betriebstypen gemittelten Inzucht- bzw. Verwandtschaftskoeffizienten gegenüber denen in Einzelbetrieben. Folglich bedingt der Betriebstypeneffekt eine gleichmäßigere Verteilung der Vatertiere, was letztlich zu einer höheren Schätzgenauigkeit führt. Die ermittelten Genotyp-Umwelt-Interaktionen sowohl in der Rinder- als auch der Schweinepopulation zeigen deutlich, dass nicht jedes Tier an die jeweiligen Betriebstypen optimal angepasst ist. Dies bestätigt sich auch in den Rangierungsunterschieden der Topvererber. Hierbei zeigen sich basierend auf der Höhe der ermittelten Zuchtwerte z.T. erhebliche Platzverschiebungen der Vatertiere. Mit der vorliegenden Untersuchung kann gezeigt werden, dass Modellierungen mittels Betriebstypen-Effekt denen mit Betriebseffekt sowohl in den kleinen Populationen (DSN und BB) als auch in großen Populationen (HF) in nahezu allen untersuchten Merkmalen überlegen sind.Item Elucidation of the structure and biosynthetic pathways of dihydromenthofurolactones as highly potent aroma compounds of basidiomycetes(2024) Brescia, Fabio FrancescoIncreasing consumer rejection towards non-natural food ingredients is driving the global demand for natural food ingredients, including natural flavors. Many biocatalytic production processes are used in order to meet this demand, offering the advantage that, unlike many chemical syntheses, they often adhere to the principles of green chemistry. As fungi are known to be excellent biocatalysts harboring a broad enzymatic portfolio, research on their potential as natural flavor source is increasingly conducted. The present work aimed to investigate the structure, biogenesis, and olfactory properties of a highly interesting group of aroma compounds, the bicyclic benzofuran derivatives. Cystostereum murrayi, a rarely occurring species found in the Black Forest National Park, was identified to de novo form derivatives of the above-mentioned compounds. Volatile compounds produced by the fungus in submerged culture were identified after aroma dilution analysis (ADA) using dynamic headspace extraction (DHS) after sensory evaluation of the culture supernatant. Among the perceived substances were two diastereoisomers of 3,6-dimethyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydrobenzofuran (dill ether). The identification of the three substances with the highest flavor dilution (FD) values was achieved after isolation using preparative HPLC by means of nuclear magnetic resonance (NMR) and high-resolution mass spectrometry (HR-MS). Hereby, the compounds were identified as two diastereoisomers of 3,6-dimethyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-1-benzofuran-2-one, known as dihydromenthofurolactones (dml), as well as the C3-unsaturated analogue (Δ3-dml). Semiquantitative analyses revealed comparatively high concentrations of 8 mg L-1 (dml a), 22 mg L-1 (Δ3-dml), and 86 mg L-1 (dml c). As the benzofuran derivatives studied within this work are chiral aroma compounds, their olfactory properties such as odor impression and threshold may differ depending on the investigated enantiomer. Employing chiral analyses by means of enantioselective multidimensional gas chromatography (MDGC) in comparison to authentic standards, either of natural origin or from chemical synthesis, revealed a stereospecific formation (enantiomeric ratio (er) >99.9:0.1) of the respective stereoisomer. Thereby, dill ether and dml differed in the orientation of the methyl group at the C3* position, at which Δ3-dml contains a double-bond. Noteworthy, the dill ether and lactones’ stereochemistry differs significantly at two positions within the tetrahydrofuran ring system, suggesting independent biosynthetic pathways. Indeed, supplementations studies using labeled and non-labeled potential terpenoid precursors suggested dill ether formation via p-menth-1-en-9-ol. The latter may thereby be formed as a biotransformation product of limonene, which, however, does not necessarily act as a precursor within the fungus. Analogous precursors could be excluded for the (Δ3)-dml. The high FD value determined for dml a at comparatively low concentrations indicated a low odor threshold. For the determination, a novel approach by means of direct analysis via gas chromatography-olfactory (GC–O) in conjunction with a flame ionization detector (FID) was established. The determined odor threshold of 1.9 x 10-6 ng L-1 air represents one of the lowest thresholds known to date. Additionally, the combination of aroma analysis data and bioinformatics allowed for the identification of an O-methyltransferase in Pleurotus sapidus, a close relative to the well-known oyster mushroom, involved in aroma biogenesis. The enzyme was heterologously expressed in Escherichia coli, crystallized, and enabled the transmethylation of both hydroxylated compounds and a thiol-nucleophile.Item EMV-Untersuchungen für die Qualifizierung von elektrischen Orbitalantrieben für Satelliten(2024) Rover, YannikBei dieser Arbeit handelt es sich um eine kumulative Dissertation. Die Forschungsarbeit beschäftigt sich mit Untersuchungen der elektromagnetischen Verträglichkeit (EMV) an Orbitalantrieben für Satelliten. Grundlage dieser Arbeit ist die voranschreitende kommerzielle Nutzung von elektrischen Raumfahrtantrieben. Hierfür steht ein Radiofrequenz-Ionentriebwerk (RIT) als Stellvertreter der elektrostatischen Triebwerke zur Verfügung. Veröffentlichungen in themenspezifischen Journalen dokumentieren die durchgeführten Arbeiten und zeigen die gewonnenen Erkenntnisse. Dabei handelt es sich um die Generierung und Erweiterung von Simulationsmodellen für das Triebwerk, inklusive Ionenstrahl, wie auch dessen Peripheriekomponenten. Weiterhin sind der Aufbau und die Inbetriebnahme einer halb-reflexionsfreien Absorberkammer mit Vakuumtank beschrieben. Diese Ausarbeitung dient der Einordnung und Zusammenfassung der veröffentlichten Beiträge, durch welche ein umfassendes Wissen innerhalb der Themenfelder entstanden ist und somit wiederum neue Arbeiten ermöglicht werden. Die Einflüsse auf die EMV eines Triebwerks, durch einen Radiofrequenz-Generator sowie einen Ionenstrahl, sind durch Simulationen nun vorhersagbar und werden in weiteren Schritten zusammengeführt, um ein umfassendes Modell zu erhalten. Die optimierte halb-reflexionsfreie Absorberkammer eliminiert die Schwächen bestehender, vergleichbarer Testeinrichtungen und ermöglicht aussagekräftige Analysen.Item Mass spectrometric analysis of cell metabolism following parasitic infection(2023) Anschütz, Nils HolgerNeospora caninum and Cryptosporidium parvum belong to the phylum Alveolata (Subphylum Apicomplexa) are two very widespread parasites. Cryptosporidiosis, caused by C. parvum, is a zoonosis. This is not the case with neosporosis, which is caused by N. caninum. However, there is growing concern that N. caninum may eventually become a threat to humans, as clinically manifest neosporosis has also been reported in two rhesus monkeys. Affecting more than 1 billion people worldwide, human cryptosporidiosis remains a neglected poverty-related disease (PRD) that can be fatal in already weakened patients, especially young children. N. caninum has a significant economic impact on the livestock industry as it is a major cause of reproductive disorders not only in cattle but also in other small ruminant species. The spread of both parasites and associated diseases is increasing due to climate change and the global movement of people and transport of goods. Both parasites have a demonstrable negative impact on people's quality of life and should therefore be the focus of scientific research. But there is still a lot of catching up to do, especially in the area of basic research in regard to the biomolecular composition of the two parasites and their influence on the metabolism of their hosts. This deficiency could be counteracted in this work. The parasites were studied using matrix-assisted laser desorption/ionisation (MALDI) mass spectrometry (MS) combined with high performance liquid chromatography (HPLC). MALDI was used as MS and MS imaging (MSI) method. The MALDI experiments were performed using the SMALDI (scanning microprobe matrix-assisted laser desorption/ionisation) ion source, which operates at atmospheric pressure. It is suitable for the analysis of complex 3D surfaces with a low sample amount requirement. MS instrumentation has improved considerably over recent years, allowing detailed mass analysis to determine compounds from their very precise molecular masses. It is possible to annotate and subsequently identify analytes. For the structural verification of the markers, HPLC-MS/MS experiments were combined with database search. Identifying molecular biomarkers of parasite-infected host cells and further elucidating their functions were among the main objectives of this study. The statistically relevant biomarkers, with the focus on lipids, that were found by MS, annotated by database and identified by HPLC-MS/MS measurements, were also found and visualized with AP-SMALDI MSI in infected monolayers and host tissue. There is an overlap of the identified markers between N. caninum and C. parvum as well as between the two parasites and other parasites from the literature. PI (36:1) has been identified as a marker of host cell infection by N. caninum, C. parvum, T. gondii and B. besnoiti. Phosphatidylinositol is found in cell membranes and is essential for anchoring proteins to the membrane. They play a role in the transition of the parasite (T. gondii) between its stages (tachyzoites and bradyzoites). Overall, the present approach provides new metabolic insights into both diseases that have been neglected by science.Item Sicherheitsempfinden in der spezialisierten ambulanten Palliativversorgung(2023) Bezmenov, AlexandraHintergrund: Sicherheit kann als eines der wichtigsten menschlichen Grundbedürfnisse betrachtet werden. Die Patientensicherheit stellt neben der Effizienz und Patientenzentriertheit einen Grundpfeiler der Versorgungsqualität im Gesundheitswesen dar. Auch in der Palliativmedizin zeichnete sich in den letzten Jahren eine zunehmende Bedeutung der Patientensicherheit ab. Neben der fehler- und schadensfreien Behandlung scheint aus Patientensicht vor allem die zwischenmenschliche Sicherheit mit emotionalen, sozialen und spirituellen Aspekten zunehmend im Vordergrund zu stehen. Bislang ist jedoch nur wenig über die Prävalenz, Einflussfaktoren und Auswirkungen eines beeinträchtigten Sicherheitsempfindens in der häuslichen Palliativversorgung bekannt. Zielsetzung und Forschungsfragen: Die Zielsetzung der vorliegenden Studie besteht darin, einen patientenzentrierten Einblick in mögliche Problemfelder der Patienten hinsichtlich des Sicherheitsempfindens im häuslichen Umfeld zu gewinnen. Daraus ergeben sich folgende drei Forschungsfragen: 1. Wie hoch ist die Prävalenz eines beeinträchtigten Sicherheitsempfindens bei SAPV-Patienten? 2. Welchen Einfluss nehmen persönliche und krankheitsbezogene Faktoren auf Patienten mit einem beeinträchtigten Sicherheitsempfinden? 3. Inwieweit nimmt das geäußerte Sicherheitsempfinden einen Einfluss auf die weitere Versorgung der Patienten (Versorgungslänge, Ausschluss, Sterbeort, Überlebenszeit, Kontakte mit dem SAPV-Team, Hospitalisationen)? Methodik: Es wurde eine explorative Querschnittsumfrage mittels standardisiertem Fragebogen unter SAPV-Patienten durchgeführt. Anhand logistischer Regressionsanalyse wurde die Höhe der Korrelation zwischen soziodemographischen und klinischen Merkmalen mit dem Sicherheitsempfinden ((eher) sicher vs. (eher) unsicher) ermittelt. Im zweiten Teil der Studie wurde anhand einer Follow-up-Analyse mithilfe nicht-parametrischer Tests (Chi-Squared-Test und Mann-Whitney-U-Test) untersucht, inwieweit signifikante Differenzen zwischen den Gruppen hinsichtlich ausgewählter Versorgungsaspekte bestehen. Ergebnisse: Von insgesamt 646 potenziellen Studienteilnehmern erfüllten 235 Teilnehmer die Ein-schlusskriterien. Davon willigten 100 Patienten in die Studienteilnahme ein. Jeder fünfte Patient wies in der häuslichen Palliativversorgung ein beeinträchtigtes allgemeines Sicherheitsempfinden auf. Die separierte Betrachtung einzelner Sicherheitsdomänen konnte ein beeinträchtigtes Sicherheitsempfinden aufgrund eingeschränkter Mobilität (60 %), körperlicher Symptome (30 %), psychischer Symptome (26 %), Folgen der Therapie (19 %) und Problemen in der Bewältigung des Alltags (18 %) aufdecken. Diese fünf Sicherheitsdomänen wiesen einen signifikanten Zusammenhang zum allgemein beeinträchtigten Sicherheitsempfinden auf. Mit einer Zunahme palliativversorgungsbezogener Probleme (steigender IPOS-Score) reduzierte sich das Sicherheits-empfinden (OR 0,88, CI 0,82–0,94, p <0,05). Die Follow-up-Analyse zeigte, dass die Restlebensdauer bei Patienten mit einem beeinträchtigten Sicherheitsempfinden ver-gleichsweise signifikant kürzer war (Median 61.5 vs. 34.5 Tage, p <0,05). Diskussion: Die Ergebnisse legen relevante Einschränkungen des Sicherheitsempfindens von SAPV-Patienten vor allem in physischen und psychischen Domänen nahe, was die hohe Relevanz des Themas „Patientensicherheit“ im häuslichen Umfeld unterstreicht. Vor allem direkte Auswirkungen der Erkrankung und Therapie scheinen das Sicherheitsempfinden der Patienten zu beeinflussen. Durch die vorliegenden Ergebnisse der Studie kann das SAPV-Team dafür sensibilisiert werden in welchen Domänen bei besonders vielen Patienten Sicherheitsbedenken bestehen. So können anhand der Vermittlung von Handlungssicherheit sowie der Wahrung der Autonomie des Patienten gemeinsam Strategien zur Stärkung des Sicherheitsempfindens erarbeitet werden. Weitere Studien sind notwendig, um die Frage nach der Ursache der signifikanten Verkürzung der Überlebenszeit bei Patienten mit einem beeinträchtigten Sicherheits-empfinden zu klären.Item Surface Formation and Degradation of Cathode Active Materials during Synthesis and Battery Operation(2024) Dreyer, Sören LukasLithium-ion batteries (LIBs) offer both a relatively high energy and high power density, and thus see widespread application and continuous research and development efforts, especially to increase their energy density further and to decrease their cost. Sodium-ion batteries (SIBs) are considered, both in research and industry, as a complementary battery technology to LIBs, with on the one hand lower energy densities, yet on the other hand with lower costs, due to the ubiquity of sodium in contrast to the relative scarcity of lithium. In both LIBs and SIBs, the cathode active material (CAM) makes up the largest part each of battery weight and cost. Consequently, understanding and improving CAMs is of utmost importance to further develop battery technology. This work focusses on the CAM surface from various perspectives, with in situ gas evolution studies as an additional bridging element, as various reactions on and of the CAM surface can be understood from the gasses they evolve. First, a review of in situ gas evolution studies on battery materials is presented, focusing on novel materials and cell concepts. The gas evolution of SIBs in contrast to LIBs is identified as a research gap. The first original research work in this thesis then considers the formation of CAM surfaces in dependence of the process route of CAM preparation. Specifically, it is shown that Zr4+, when introduced into LiNiO2 (LNO) as a dopant, is enriched on the primary particle grain boundaries, acting as a grain growth inhibitor. The doping process route determines the initial Zr4+ distribution, and thus the extent of the grain growth inhibition, yielding LNO primary particles of different specific surface areas. This in turn determines both electrochemical performance and gas evolution of the CAM. In a second work, the exposure of new surfaces due to crack formation during bat-tery cycling is studied operando via Acoustic Emission (AE) for a series of SIB CAMs with increasing configurational entropy. It is shown that AE allows to distinguish be-tween less degradative intergranular cracking, i.e. deagglomeration of particles, and more degradative intragranular cracking, while not being sensitive to gas evolution. Lastly, the gas evolution of Prussian white (PW), a SIB CAM, especially the evolution of (CN)2 and HCN from its hexacyanoferrate structure, is studied in detail, after a previous study finding first evidence for (CN)2 evolution, indicating a new surface degradation mechanism for PW CAMs. It is found that the CAM water content de-termines the evolution of H2, which is the most prominently evolved gas. Yet, the conductive salt anion in the electrolyte determines CO2 and (CN)2 evolution between NaPF6- and NaClO4-based electrolytes. The oxidative properties of NaClO4 are identified as the cause for increased (CN)2 evolution in its presence at the CAM surface, and a plausible reaction mechanism is presented in light of the available literature.Item Einfluss von Kohlenmonoxid und Carbon Monoxide-Releasing Molecules auf die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion in der isolierten, ventilierten und perfundierten Mauslunge(2023) Albus-Krieger, Julia PatriciaDie hypoxische pulmonale Vasokonstriktion ist ein Mechanismus zur pulmonalen Blutfluss-regulation, der zu einer Umverteilung der Perfusion aus hypoxischen alveolären Bereichen in besser ventilierte Alveolen der Lunge führt und so eine Optimierung der Oxygenierung des zirkulierenden Blutes garantiert. Trotz intensiver Forschung ist der genaue Sauer-stoffsensor und der grundlegende Signaltransduktionsweg noch nicht vollständig identifi-ziert, aber es ist bereits bekannt, dass der pulmonalvaskuläre Tonus und die HPV durch NO/cGMP-abhängige Mechanismen, Cytochrom P450 (CYP450)-abhängige Metaboliten oder mitochondriale Signale reguliert werden kann, die alle Angriffspunkte von Kohlenmo-noxid (CO) sind. CO hat in den letzten Jahren trotz seiner bekannten toxischen Eigenschaften immer mehr an Bedeutung als mögliches Therapeutikum gewonnen. Endogen wird CO durch die Hä-moxygenase während des Abbaus von Hämproteinen produziert und es können ihm antioxi-dative, antiinflammatorische, antiproliferative, antiapoptotische und vasoregulatorische Ei-genschaften zugeschrieben werden. So kam es in den letzten zwei Dekaden zur Entwicklung sogenannter Carbon Monoxide-Releasing Molecules (CORMs), die im Stande sind, kleinere, kontrollierte Mengen an CO freizusetzen. In der Lunge scheinen CO und die CORMs der Entstehung einer pulmonalen Hypertonie (PH) entgegenzuwirken. Der direkte Effekt von CORMs auf die pulmonale Vasoreagibilität und HPV wurde bisher jedoch noch nicht in iso-lierten Lungen erprobt. In dieser Arbeit wurden die Effekte von 10% CO Inhalation und der Applikation der Sub-stanzen CORM-2 und CORM-3 auf den pulmonalen Gefäßtonus unter Normoxie und akuter Hypoxie (1% O2 für 10 min) in isolierten, ventilierten und perfundierten Mauslungen unter-sucht. Dabei wurde gleichzeitig mittels Remissionsspektrophotometrie die Interaktion von CO sowie von CORM-2 mit den pulmonalen Cytochromen erfasst. So konnten Rück-schlüsse auf mögliche Bindungspartner von CO gezogen werden, die im Zusammenhang mit der Regulation des pulmonalen Vasotonus stehen könnten. Inhaliertes CO schwächte sowohl die HPV als auch die durch das Thromboxananalogon U-46619 induzierte Vasokonstriktion ab, nicht jedoch die KCl-induzierte Vasokonstriktion. Im Gegensatz dazu induzierten CORM-2 und CORM-3 in hohen Konzentrationen, die zu einer messbaren in vitro Freisetzung von CO führte, einen kontinuierlichen Anstieg des pulmo-nalvaskulären Tonus, der durch die Anwesenheit von Erythrozyten noch verstärkt wurde. Inhaliertes CO führte zu spektrometrischen Veränderungen, die mit einer Inhibierung von CYP450 vereinbar sind. Im Unterschied dazu konnten während der Applikation von CORM-2 keine spektrometrischen Zeichen einer Blockade von CYP450 detektiert werden. Inhalatives CO in supraphysiologischen Konzentrationen hat einen vasodilatorischen Effekt in der isolierten, ventilierten und perfundierten Lunge und ist mit einer Inhibierung von CYP450 assoziiert. Die Applikation von CORMs in hohen Konzentrationen lösen dagegen eine pulmonale Vasokonstriktion im Modell der isolierten, ventilierten und perfundierten Lunge aus. Weitere Untersuchungen sind nötig, um die Diskrepanz der Ergebnisse zwischen inhalativem CO bzw. in vivo verabreichten CORMs und den CORMs-Effekten in der isolier-ten Lunge zu eruieren.Item Untersuchungen zur Überlebensfähigkeit von Francisella tularensis ssp. holarctica in Weißwein, Traubensaft und Traubenmost(2020) Schellen, Diana Maria SophiaVor dem Hintergrund eines Ausbruches der Tularämie, ausgelöst durch den Verzehr frisch gepressten Traubenmostes, wurde die Überlebensfähigkeit des Erregers Francisella (F.) tularensis ssp. holarctica in Traubensaft, Weißwein und Traubenmost mittels Kontaminations- und Lagerungsversuchen untersucht. Bis dato liegen wenige Erkenntnisse zur Überlebensfähigkeit von Francisella in Lebensmitteln vor. Es gibt keine standardisierte Methode zur Isolierung des Erregers aus Lebensmittelproben. Häufig gelingt die Erregerisolierung nicht. Der Nachweis erfolgt dann über molekularbiologische Methoden, welche keine Aussage über die Lebensfähigkeit des Erregers erlauben. Um das Infektionsrisiko durch die Lebensmittel Traubensaft, Weißwein und Traubenmost besser abschätzen zu können, wurden diese Matrizes in der vorliegenden Arbeit künstlich mit dem Erreger inokuliert und dessen Überlebensfähigkeit für bis zu 42 Tage untersucht. Dazu wurde der Martin-Lewis-Agar (MLA) sowie als Nährbouillon das „Tularemic-(T-)Medium“ verwendet. Um die Sicherheit im Labor zu gewährleisten, wurde weiterhin untersucht, ob sich während der Gärung kontaminierten Traubenmostes erregerhaltiges Aerosol bildet. Die Untersuchungen mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion (qPCR) erfolgten nach der Amtlichen Methodensammlung „Tularämie“ des Friedrich-Loeffler-Institutes (FLI) (2014), die auf dem Protokoll nach Versage et al. (2003) basiert. Als Grundlage zur Detektion von Erregerzellen, die sich im lebensfähigen, aber nicht kultivierbaren Status (engl.: viable-but-non- culturable; VBNC) befinden, wurde eine qPCR mit langem Amplikon (engl.: long amplicon; LA) (LA-qPCR) entwickelt, welche zukünftig mit dem Einsatz der DNA-interkalierenden Substanz Propidium-Monoazid (PMA) kombiniert werden könnte (PMAqPCR). Insgesamt wurden 176 Proben in Kontamination- und Lagerungsversuchen untersucht und miteinander verglichen, davon 65-mal Weißwein, 64-mal Traubensaft und 47-mal Traubenmost. Als Inokula dienten neun F. tularensis ssp. holarctica-Wildtypstämme, die in unterschiedlichen Zusammensetzungen („Pool“) berücksichtigt wurden. Aus Sicherheitsaspekten wurde auch die Möglichkeit einer Laborinfektion einbezogen, insbesondere bezüglich der Gärungsversuche mit Traubenmost. Es konnte gezeigt werden, dass während der Gärung unter Laborbedingungen kein Erreger-haltiges Aerosol gebildet wurde. Erstmalig (!) können für Francisella tularensis Subspezies holarctica Angaben zu Halbwertzeiten (HWZ) in Lebensmitteln vorgelegt werden. Francisella-Populationen starben in Weißwein, je nach Zusammensetzung der Poole, mit HWZ von 4,4 h bzw. 6,96 h ab. Nach sieben Tagen konnten die ursprünglich in einer Größenordnung von ca. 107 Kolonie-bildenden Einheiten pro Milliliter (KbE/ml) zugesetzten Francisellen nicht mehr nachgewiesen werden. Insgesamt konnte also eine Reduzierung um sieben Zehnerpotenzen (Log-Einheiten) innerhalb einer Woche gefunden werden. In Traubensaft ebenso wie in Traubenmost zeigte sich eine zweiphasige Absterbekinetik. Einer ersten Phase beschleunigten Absterbens schloss sich eine retardierende Phase an. Beim Traubensaft lagen die HWZ bei 13,5 h bzw. 47 h. Es konnte eine 6-Log-Reduzierung innerhalb von sechs Wochen ermittelt werden. Bei Traubenmost ergab sich eine HWZ von 11,7 h in der ersten und von 61 h in der zweiten Phase. Es wurde eine 5-Log-Reduzierung innerhalb von drei Wochen festgestellt. Für die erste Woche ergab sich eine 4-Log-Reduzierung. MLA erwies sich als Medium der Wahl für die Anzüchtung von Francisella. Das T-Medium erwies sich für die Anzüchtung von vorgeschädigten Francisella-Zellen aus Weißwein als nicht geeignet. Es ist zu vermuten, dass im Sinne der Hürdentechnologie der Alkohol- und Säuregehalt zu einer Schädigung der Francisella-Zellen führt, die sich somit einer kulturellen Anzüchtung im Flüssigmedium entziehen. Da die Anzucht von Francisella schwierig und zudem zeit- und materialintensiv ist, besteht weiterhin Bedarf an einer kulturunabhängigen Schnellmethode zum Nachweis von F. tularensis spp., die auch eine Identifizierung von Zellen im VBNC-Status ermöglicht. Als Grundlage dafür könnte die in der vorliegenden Arbeit entwickelte LA-qPCR mit einer Amplikonlänge von 239 Basenpaaren dienen. Basierend auf den eigenen Untersuchungen kann davon ausgegangen werden, dass Weißwein und Traubensaft kein Risiko hinsichtlich einer Infektion durch F. tularensis ssp. holarctica darstellen. Im Gegensatz dazu stellt frisch gepresster Traubenmost eine Gefährdungsquelle dar. Auf entsprechenden Konsum sollte daher verzichtet werden.Item Einfluss des Plasma-Volumen-Status auf die T1-Relaxationszeit und die Bedeutung für deren prognostische Vorhersagekraft(2024) Hausmann, Carla SophieDie T1-Relaxazionszeit ist ein wichtiger Parameter der kardialen MRT, der zur Charakterisierung von Gewebe beiträgt. Der errechnete Plasma-Volumen-Status (PVS) ermöglicht es, das Plasmavolumen von PatientInnen einzuschätzen. Ziel der vorgelegten Studie war es, den Zusammenhang zwischen der T1-Relaxationszeit und dem PVS in einem großen PatientInnenkollektiv zu untersuchen und eine Aussage über die prognostische Vorhersagekraft beider Werte zu treffen. Hierzu wurde die native T1-Relaxationszeit von 1409 PatientInnen im Rahmen einer kardialen MRT in der Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim erhoben. Die in die Studie eingeschlossenen PatientInnen wurden gewogen. NT-proBNP und Hämatokrit wurden gemessen. Ein Jahr nach der kardialen MRT-Untersuchung wurde der kombinierte Endpunkt, definiert als Tod kardiovaskulärer Ursache, Auftreten eines akuten Myokardinfarktes, eines Schlaganfalls, einer transitorischen ischämischen Attacke, einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder wegen instabiler Angina pectoris, eine durchgeführte perkutane koronare Intervention und eine durchgeführte koronare Bypass-Operation, erhoben. Der PVS wurde anhand von NT-proBNP in der Kohorte validiert. Es zeigte sich eine schwache, aber zuverlässige Korrelation zwischen T1-Relaxationszeit und PVS (p < 0.001, β = 0.15). Die T1-Relaxationszeit korrelierte, trotz des Einflusses des PVS auf diese, signifikant mit dem Eintreten des kombinierten Endpunkts (p < 0.001, Hazard Ratio=1.005). In der multivariaten Analyse war die native T1-Relaxationszeit unabhängig vom PVS prädiktiv. Die hier nachgewiesene prognostische Vorhersagekraft der T1-Relaxationszeit steht im Einklang mit der aktuellen Studienlage. Der PVS, der in dieser Arbeit als mögliche konfundierende Variable untersucht wurde, konnte als solche ausgeschlossen werden. Entsprechend zeigt diese Arbeit, dass die T1-Relaxationszeit, obwohl sie durch den PVS beeinflusst wird, eine verlässliche prognostische Vorhersagekraft besitzt.Item Biomarkerdiagnostik der reversiblen pulmonalen Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz – Die inoperable chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) als Modell(2022) Kriechbaum, Steffen Matthias DanielDie PH geht mit einer sekundären Rechtsherzbelastung einher, die bei Persistenz in eine chronische Rechtsherzinsuffizienz mündet. Diese Rechtsherzinsuffizienz ist sowohl die führende Determinante der Krankheitsschwere als auch der entscheidende Prognoseprädiktor. Ein exaktes diagnostisches Monitoring der hämodynamischen und kardialen Veränderungen im Kontext der PH ist deshalb essentiell für eine optimierte Patientenversorgung. Die hier vorgelegte kumulative Habilitationsschrift stellt die inoperable CTEPH zur Aufarbeitung der chronischen, aber reversiblen PH und der assoziierten Rechtsherzinsuffizienz vor. Dabei fokussierte sich die Arbeit auf die diagnostische Erfassung der (Mal-)Adaptations- und Regenerationsprozesse durch die Bestimmung nicht-invasiver Biomarker. In den Publikationen 1 bis 7 wurde die diagnostische Anwendung verschiedener Biomarker zur Darstellung kardialer und extrakardialer Prozesse im Kontext der CTEPH untersucht. Der Fokus lag auf der Erfassung von kardialen (Mal-)Adaptations- und Regenerationsprozessen. In Publikation 1 konnte an Hand der Dynamik des Biomarkers NT-proBNP erstmalig die sukzessive und nach Therapie anhaltende hämodynamische Entlastung des rechten Herzens unter einer sequentiellen BPA Therapie gezeigt werden. In Publikation 2 konnte erstmalig die Dynamik des hs-cTnT im Rahmen einer sequentiellen BPA-Therapie gezeigt werden. Der sukzessive Rückgang der Serumspiegel zeigt den Rückgang der chronischen, subklinischen Myozytenschädigung, einem weiteren Mechanismus der rechtskardialen Maladaptation. In Publikation 3 wurde die Dynamik von MR-proANP und Copeptin als Indikatoren für eine progressive Beeinträchtigung der systemischen Hämodynamik im Kontext der CTEPH-Therapie untersucht. Während Copeptin keine diagnostische Wertigkeit zeigte, konnte eine starke Assoziation der MR-proANP Spiegel zur Krankheitsschwere vor Therapie und dem Therapieerfolg gezeigt werden. In Publikation 4 wurde erstmalig die Anwendung der Biomarker sST2, GDF-15 und Galectin-3 als Indikatoren der Krankheitsschwere und Therapieeffekte bei CTEPH untersucht. Es handelt sich dabei um Biomarker mit einer Assoziation zu inflammatorisch-fibrosierenden Gewebeumbauprozessen. Während Galectin-3 keine diagnostische Wertigkeit aufwies, zeigten sich sST2 und GDF-15 bei Patienten/-innen mit fortgeschrittener Krankheitsschwere deutlich erhöht und stärken damit die Hypothese einer Beteiligung inflammatorisch-fibrosierender Gewebeumbauprozesse an der Pathophysiologie der CTEPH. Ein weiterer Biomarker mit Assoziation zu inflammatorischem, insbesondere vaskulärem, Gewebeumbau ist das PAPP-A. In Publikation 5 konnte erstmalig die Expression von PAPP-A und dessen Dynamik bei Patienten/-innen mit einer CTEPH unter einer spezifischen Therapie gezeigt werden. Auch wenn die diagnostische Wertigkeit wegen fehlender Assoziation zu den etablierten diagnostischen Zielgrößen, zum aktuellen Zeitpunkt unklar ist, stützen die Resultate die Hypothese einer Beteiligung inflammationsgetragener Remodelingprozesse bei CTEPH. In Publikation 6 konnte die sukzessive Verbesserung der renalen Funktion bei CTEPH-Patienten/-innen unter eine BPA Therapie, gemessen an renalen Biomarkern gezeigt werden. Die Befürchtung, die wiederholten Kontrastmittelapplikationen könnten insbesondere in diesem Kollektiv mit einem erhöhten Risiko eines akut-auf-chronischen Nierenversagens und einer dauerhaften Verschlechterung der Nierenfunktion einhergehen, bewahrheitete sich nicht. Die Rechtsherzfunktion stellt die zentrale diagnostische und therapeutische Zielgröße der CTEPH dar. Publikation 7 untersuchte den Ansatz, CTEPH-Patienten/innen mit einer fortgeschrittenen Rechtsherzinsuffizienz vor Therapie und solche mit mangelnder Regeneration der Rechtsherzfunktion unter einer spezifischen Therapie mittels nichtinvasiven Biomarkern zu identifizieren. Insbesondere die natriuretischen Peptide NT-proBNP und MR-proANP zeigten hierbei eine starke diagnostische Performance. Die Publikationen im zweiten Abschnitt dieser Habilitationsschrift (Publikation 8 - 10) fokussieren sich auf die diagnostische Anwendung von Belastungsdiagnostik zur Erfassung pathologischer Veränderungen der pulmonalen Hämodynamik. Publikation 8 zeigte erstmalig den erfolgreichen Einsatz des eRHK als Diagnostikum zur Evaluation einer schweren Mitralklappeninsuffizienz und dem Ansprechen auf eine interventionelle Therapie. Publikation 9 zeigt die erste Anwendung des eRHK bei CTEPH-Patienten/-innen vor und nach einer BPA-Therapie. Die Ergebnisse illustrieren, dass eine Normalisierung der hämodynamischen Zielgrößen in Ruhe nicht gleichbedeutend mit einer normalisierten Hämodynamik nach Therapie ist. Das Resultat, dass alle Patienten/-innen nach Therapie, insbesondere auch solche mit einer normalisierten Ruhehämodynamik, eine Belastungs-PH aufwiesen, motiviert zum routinemäßigen Einsatz von Belastungsdiagnostik zur Erfassung der wahren Krankheitsschwere bei CTEPH. Ein gänzlich neuer Ansatz ist die Messung kardialer Biomarker unter körperlicher Belastung zur unmittelbaren Abbildung hämodynamischer Veränderungen unter Belastung. In Publikation 10 konnte erstmalig die Dynamik des MR-proANP und des RAP unter körperlicher Belastung beschrieben werden. Die Dynamik des MR-proANP präsentierte sich als starker Indikator für eine pathologische Erhöhung des RAP unter Belastung und damit als Indikator eines belastungsinduzierten Rechtsherzversagens. Zusammenfassend konnte in dieser Habilitationsschrift die CTEPH als reversible Form der PH mit reversiblem assoziiertem Rechtsherzversagen beschrieben werden. Die Arbeit präsentiert nichtinvasive Biomarker als diagnostisches Werkzeug zur Erfassung (mal-)adaptiver und regenerativer (kardialer) Prozesse im Rahmen der CTEPH.Item Silver-bismuth double perovskite semiconductors: variations on a theme(2024) Schmitz, FabianLead-halide perovskites (LHPs) have experienced tremendous development within 15 years from their first report as light harvesters in solar cells until today, in which their power conversion efficiency has been gradually improved from 3.8% to 26.1%. These high efficiencies in combination with their easy and low-cost processability as thin films make them a potential alternative to conventional silicon-based solar cells. However, compared to the latter they possess a low environmental stability and pose an environmental and human health hazard due to their lead content. While the stability has been gradually improved by extensive chemical engineering and encapsulating techniques, the toxicity aspect can only be tackled by substituting lead. Cs2AgBiBr6 is such a material – which this dissertation revolves around - in which lead is substituted by equal amounts of silver and bismuth, thus named double perovskite, which is characterized by high environmental stability and low toxicity. This dissertation can be divided into two main topics: The tuning of absorption and emissive processes in Ag-Bi double perovskites via structural engineering and the investigation and improvement of hole transport material (HTM)-free Cs2AgBiBr6 solar cells. The first topic covers two different approaches to influence the emission of Ag-Bi double perovskites. On the one hand, Cs2AgBiBr6 was doped with the lanthanides Eu3+ and Yb3+, resulting in two new emission features: A weak emission from dopant-introduced trap states (Eu3+) and strong emission due to an efficient energy transfer towards the dopant (Yb3+), respectively. On the other hand, Cs2AgBiBr6 has been dimensionally reduced to create monolayered 2D perovskites which enlarges the material’s bandgap and introduces new characteristic emission. Regarding the second topic, HTM-free Cs2AgBiBr6 solar cells have been prepared using ultrasonic spray-coating to deposit electrodes that consist of carbon black, won from upcycled industry waste. Thus, this approach represents an end-of-waste strategy to fabricate “green” solar cells. To further improve these devices, the surface of the Cs2AgBiBr6 thin films has been modified to create 2D/3D mixed phases. The 2D/3D modification improves the perovskite’s band alignment towards the back electrode and theoretical calculations further suggest that it reduces the defect concentration close to the perovskite/electrode interface. Accordingly, the application of the 2D/3D modification represents a valuable alternative to HTMs for Cs2AgBiBr6 solar cells that utilize carbon-based electrodes.Item Embryonale Stammzellen als Modellsystem für Infektion und Entzündung(2024) Scharmacher, JenniferIn dieser Arbeit wurde der Einfluss von LPS auf inflammatorische Prozesse in Geweben aus ES der Maus untersucht. LPS sorgt innerhalb der EBs für eine signifikante Zunahme der Schlagfrequenz, ohne dabei die muskuläre Struktur der Kardiomyozyten zu verändern. Es konnte gezeigt werden, dass durch Inkubation mit LPS, Parameter wie ROS und NO in den EBs hochreguliert wurden. Anhand des NADPH-Oxidase Inhibitors Vas 2870 und Western-Blot Analyse konnte nachgewiesen werden, dass die ROS Quelle hauptsächlich die NOX 2 Isoform der NADPH-Oxidase ist. NOX 1 und NOX 4 wurden zwar auch verstärkt exprimiert, scheinen aber eine eher untergeordnete Rolle zu spielen. Durch den TLR 4 Inhibitor Tak-242 konnte gezeigt werden, dass NOX 2 in den LPS behandelten EBs signifikant zur Kontrolle herunterreguliert wird. Dies beweist eine Involvierung des TLR 4 Signalwegs in die LPS-induzierten Veränderungen des intrazellulären Redoxmilieus. Es ist bekannt, dass LPS über verschiedene Signalwege auch die NO-Synthasen stimuliert. In den EBs zeigte sich LPS-vermittelt eine erhöhte NO-Produktion. Eine gesteigerte Expression der p-eNOS und eNOS in den EBs wurde via Western-Blot nachgewiesen. Durch die Koinkubation mit Tak-242 wurde die NO-Generierung in den EBs nahezu gänzlich inhibiert. Weiterhin wurden durch die Koinkubation mit LPS, Makrophagen und andere aktivierte Immunzellen signifikant stärker differenziert. Es konnte zudem eine gesteigerte Expression des NLRP 3-Inflammasoms gezeigt werden, jedoch wurde hier kein signifikanter Unterschied zwischen kardialen und nicht kardialen Bereichen der EBs gefunden. Weiterhin kam es zu einer signifikant höheren Expression des proinflammatorischen Zytokins IL 1β. Tak-242 inhibierte die IL 1β-Expression in den LPS behandelten EBs, außerdem die LPS-induzierte Kontraktionsfrequenz der kardialen Zellen. Dies beweist die Involvierung des TLR 4 Signalwegs in die beobachteten inflammatorischen Vorgänge in EBs und die Veränderungen der Kardiomyozytenfunktion.Item Computational models of rodent hippocampal nerve cells focusing on their morphology, excitability and function(2023) Mittag, MartinThe nerve cells in the mammalian brain come in various shapes and sizes. They constitute a complex system emerging from a complicated interplay of biophysical principles. Functionally, they can be compared to a computing unit transferring input into useful output, leading ultimately to cognitive functions or behaviour. This processing of information is called the input-output (IO) function of a neuron. The focus of this dissertation is on the particular IO function of hippocampal neurons, their underlying structure (morphology) and their intrinsic mechanisms (ion channels). In order to study these nerve cells, computational models offer the advantage of disentangling the involved biophysical mechanisms and their functional effects in a controlled manner. Therefore, I implement biologically realistic computational models of hippocampal neurons to simulate their IO function in several major, complementary \textit{in silico} investigations.Initially, using detailed neuron models that include active ion channels and other dendritic non-linearities, I demonstrate that the neural IO function can be invariant even when the stimulated dendrites of the nerve cells show vastly different morphological structures and sizes. These results reveal a general principle called accordingly "dendritic constancy". Notably, the dendritic constancy principle can have important clinical implications for neurological diseases. For example, it has been suggested that morphological alterations lead to the concurrent increase in excitability of principal hippocampal nerve cells during Alzheimer’s disease (AD). However, in line with the dendritic constancy principle, I show that the dendritic remodeling in AD cells is likely a homeostatic mechanism to maintain the cell IO function and information flow. The simulations instead reveal, that other intrinsic (ion channels) and extrinsic mechanism modifications lead to the excitability increase observed in AD cells in a multi-causal manner. Finally, various expressions of underlying ion channels cannot only affect the altered, pathological behaviour but potentially result in an optimised IO function and information processing. For instance, hippocampal granule cells (GCs) are believed to convert similar inputs into dissimilar outputs (pattern separation) while using as little energy as possible. The findings in this thesis reveal that the experimentally validated GC model seems to be close to optimal among a population of random, but valid, GC models with different ion channel expressions for the simultaneous performance of pattern separation and economy. In summary, by applying computational models in this dissertation I uncover a relationship between the underlying structure and ion channels of various nerve cells and their IO function.Item Maximizing information content of SNP arrays for genomic prediction(2023) Weber, Sven ErnstGenomic prediction is a promising tool for improving genetic gains in various crops, serving as a valuable tool for plant breeders. SNP arrays are the preferred genotyping tool for breeders of most major crops, however the limited predefined marker number associated with SNP arrays has the potential to impede achievable prediction accuracy in genomic prediction. The objective of this study was to evaluate cost-effective methods for maximizing the information content of SNP arrays. Three methods were explored and their information content was assessed using prediction accuracies from six genomic prediction models across diverse crops and agronomic traits. Independently of the method used to increase the information content of SNP arrays, the applied genomic prediction models consistently demonstrated similar performance in terms of prediction accuracy within traits, making them equally suitable for genomic prediction across a variety of crops and traits. The first method to maximize the information content of SNP arrays involved constructing haplotype blocks with various methods and parameters and utilizing their haplotypes for genomic prediction. Analyzing data from rapeseed, maize, wheat and soybean in genomic prediction models revealed only marginal improvements in genomic prediction accuracy across most traits. Notably, haplotype blocks demonstrated effectiveness in compensating for poorly performing models in scenarios with highly variable prediction accuracies across prediction models. Nevertheless, the absence of a consistent ideal method or parameter for constructing haplotype blocks makes them a hyperparameter requiring careful tuning. Furthermore, failed allele calls from SNP arrays were examined for their information content in genomic prediction of agronomic traits in maize and rapeseed. Two statistical pipelines were developed and tested to filter non-random failed allele calls from random technical errors. Surprisingly, failed allele calls, potentially originating from genome structural variants, exhibited prediction accuracies comparable to genome-wide SNP datasets. However, the combination of SNPs and failed allele calls did not enhance genomic prediction. As an alternative to whole-genome sequencing marker data, imputation of whole-genome sequencing marker data from SNP arrays was explored. While there was a considerable improvement in LD and marker density, no increase in prediction accuracy was observed. This can likely be attributed to erroneous haplotypes and marker calls resulting from imputation errors. A suitable hypothesis to explain this observation is that these errors are introduced by the high complexity and redundancy of crop plant genomes. Across all three methods, relationships emerged as an explanation for the lack of improvement in genomic prediction accuracy. Relationship estimates exhibited a high correlation between those obtained from SNP array data and methods to increase the information content of SNP arrays, contributing predominantly redundant information. Moreover, it can be assumed that markers on arrays generally exhibit sufficient LD with adjacent QTL. In conclusion, SNP arrays were proven to be a reliable genotyping technology, offering a representative sample of the genome for estimating relationships. Furthermore, this study reaffirms the potential of genomic prediction as a breeding tool to improve genetic gain in several crops.Item Molecular diversity and antimicrobial susceptibility of Streptococcus equi ssp. equi isolates from equines(2023) Rotinsulu, Dordia AninditaStreptococcus equi subspecies equi (See) is the causative agent of strangles, a highly infectious disease of equines worldwide. This study utilized various molecular typing methods, including analysis of whole genome sequence (WGS) data, to enlighten the phylogenetic relationships of See isolates obtained from equines in Germany and other countries, as well as to examine the associations between genotype, virulence-associated genes (VAGs), and epidemiological data. Additionally, antimicrobial susceptibilities, biofilm formation in vitro, and the relationship between genotype and biofilm formation were investigated. This study examined 628 non-duplicate putative S. equi isolates obtained from equines between 2001 and 2020, which were confirmed by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) as See (n = 265) and Streptococcus equi subspecies zooepidemicus (Sez) (n = 363), respectively. A published Se-mPCR successfully detected the sodA gene in all tested isolates and confirmed their assignment to the species S. equi. All but one isolates identified as See by MALDI-TOF MS (99.2 %) also harboured the See signature locus ICESe2, while none of them carried the ICESz1 locus of Sez. In contrast, only 44.6 % of the Sez isolates harboured the respective PCR target ICESz1. Among the 265 See isolates, analysis of their seM gene revealed a total of 47 different alleles, including 30 novel ones. The seM-9 allele was the most prevalent (87.9%). Multilocus sequence typing (MLST) of 191 See isolates selected for whole genome sequencing confirmed a low phylogenetic diversity of See since only two highly related sequence types (STs) were detected: ST-151 (73.8 %) and ST-179 (26.2 %). The core genome MLST (cgMLST) analysis exhibited 159 core genome (cg)-geno¬types affiliated with three globally recognized BAPS clusters of See: BAPS-2 (94.8 %), BAPS-5 (4.7 %), and BAPS-6 (0.5 %). Spatial-temporal analysis of See isolates from Germany identified some phylogenetically closely related or identical strains within clusters and beyond, suggesting modern horse transportation promotes the distribution of See strains. Comparison of the cgMLST results with those publicly available for 759 other See isolates from around the world revealed that all genotypes of this study fit perfectly into the general phylogenetic tree of See, supporting the hypothesis of a common See ancestor strain and global expansion of its descendants since the late 19th or early 20th century. In silico screening of WGS data from See isolates for known virulence-associated genes (VAGs) revealed 38 VAGs consistently present in all 191 tested isolates, with an additional 29 VAGs occurring only in 5 % to 99 % of the isolates. Differences in VAG combinations made it possible to distinguish 107 virotypes. The study also revealed that all antigens used in the commercial Strangvac® vaccine were highly-conserved in the investigated See isolates, suggesting the efficacy of Strangvac® against the See strains represented. All See isolates proved susceptible to tested beta-lactam antimicrobials, including penicillin G. Thus, penicillin G can be recommended as the first-line antimicrobial for strangles cases where antimicrobial therapy is clinically indicated. Biofilm assays indicated enhanced or diminished biofilm formation by certain See STs and seM allele groups, respectively, implying a role for the SeM protein in biofilm assembly in vitro.