Dissertationen/Habilitationen

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C1q/TNF-related protein 3 (CTRP3) als physiologischer Antagonist der allergischen Kontaktdermatitis (ACD)
(2025) Wendel, Michael
Es konnte in der Vergangenheit gezeigt werden, dass CTRP3 einen inhibitorischen Effekt auf die Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte, Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) abhängige, pro-inflammatorische Immunantwort ausübt (Kopp et al., 2010). Nickel- und Cobaltionen aktivieren den TLR4 im Rahmen der ACD ebenfalls direkt und nutzen damit die gleiche Signalkaskade wie LPS (Schmidt et al., 2010; Raghavan et al., 2012). Wesentliches Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher zunächst herauszufinden, ob CTRP3 prinzipiell in der Lage ist, neben der LPS-induzierten Inflammation, auch die Nickel-induzierte Inflammation im Zellkulturmodell zu unterdrücken. Humane THP-1 Zellen (Monozyten-Zelllinie) und HUVEC’s (Primäre humane Endothelzellen) wurden dafür mit Nickel +/- CTRP3 sowohl konzentrationsabhänig (0,3 – 10 µg/ml CTRP3), als auch zeitabhängig (4-24h) stimuliert. Das CTRP3 wurde den Zellen dreißig Minuten vor Beginn der Stimulation zugegeben. Im Anschluss an die Stimulation erfolgte eine IL-8 und MCP-1 ELISA-Messung der Zellkulturüberstände zur Quantifizierung der pro inflammatorischen Immunantwort, sowie eine LDH-Messung/FACS-Analyse zur Beurteilung der Nickel-abhängigen Zytotoxizität und Apoptose. Hierbei konnte ein signifikanter und reproduzierbarer inhibitorischer Effekt von CTRP3 auf die Nickel-induzierte, pro-inflammatorische, TLR4-vermittelte Immunantwort von THP-1 Zellen und HUVEC‘s nachgewiesen werden. Außerdem zeigte sich bei beiden Zelllinien eine signifikant reduzierte Zytotoxizität unter der Stimulation mit Nickel und CTRP3 im Vergleich zu Nickel ohne Vorstimulation mit CTRP3. Die Ergebnisse der in vitro Experimente wurden in einem zweiten Schritt in vivo mit Hilfe eines adipozytenspezifischen CTRP3-Knockout Mausmodells überprüft. Hierzu wurde die TNCB induzierte allergische Kontaktdermatitis in Wildtyp- und adipozytenspezifischen CTRP3 Knockout Mäusen analysiert. Weder die Entzündungsreaktion der Haut (gemessen als Ohrschwellung) noch die durchflusszytometrische Analyse der Zellpopulation der Haut, oder die ex vivo Stimulation von Fat explants zeigten hierbei Unterschiede zwischen Wildtyp und Knockout. Die in vitro beobachteten CTRP3-Effekte ließen sich somit unter den getesteten Bedingungen in vivo nicht bestätigen. Eine weitergehende in vivo Forschung mit angepasster Methodik erscheint durch die Ergebnisse der in vitro Experimente vielversprechend und könnte einen neuen Ansatz für die Therapie der Nickel-induzierten ACD liefern.
Genspezifische Koppelung der Interleukin 8-Transkription mit der Zellgröße im Interleukin-1 Signalweg
(2025) Axhausen, Franziska Maria Ursula
Interleukin 1 (IL-1) ist einer der zentralen Mediatoren von Entzündungsreaktionen und unter anderem an der Pathogenese von rheumatischen Erkrankungen, Atherosklerose und neurogenerativen Erkrankungen, der Karzinogenese, sowie lokalen und systemischen Reaktionen auf Pathogene beteiligt. Für die Etablierung gezielter Therapiekonzepte ist die Kenntnis des IL-1-Signalweges daher von zentraler Bedeutung. IL-1 löst über den Interleukin Rezeptor 1 eine intrazelluläre Signalkaskade aus, an deren Ende die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren nuclear factor κB und activator protein 1 steht. Hierbei wird offenbar die Gentranskription nicht nur durch die lokale Aktivität solcher Transkriptionsfaktoren, sondern auch durch die (räumliche) Organisation des Chromatins reguliert. Wie genau die IL-1- induzierte Genexpression durch die Chromatinorganisation orchestriert wird, ist ein Thema der aktuellen Forschung. In dieser Arbeit wurde mittels 2D und 3D RNA-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (RNA-FISH) an humanen, immortalisierten diploiden Epithelzellen der Retina (hTERT-RPE-1) untersucht, ob sich die radialen Positionen aktiver Genloci und Transkriptionsstellen der Gene IL8, CXCL2 und IL6 im Rahmen der IL-1-Signaltransduktion verändern. Aufgrund der zeitlichen Koregulation der Transkription dieser Gene wurde weiterhin untersucht, ob interallelische und interchromosomale Distanzen zwischen den aktiven Genloci im Rahmen einer IL-1 Stimulation moduliert werden. Zusammengefasst konnte allerdings keine Evidenz für eine signifikante Änderung der radialen Position im nukleären Raum oder eine Änderung der interallelischen und interchromosomalen Distanzen als Hinweis auf eine räumliche Koregulation dieser IL-1-Zielgene festgestellt werden. Neben der Chromatinorganisation scheint auch die Kern- bzw. Zellgröße mit dem Transkriptom einer Zelle assoziiert zu sein, was als size scaling bezeichnet wird. In dieser Arbeit erfolgte erstmals eine Untersuchung eines putativen Zusammenhangs der IL-1-induzierten Genexpression der Gene IL8, IL6 und CXCL2 mit der Kern- und Zellgröße mittels Immunfluoreszenz und 2D und 3D (Immuno-) RNA-FISH in hTERT-RPE-1-Zellen. Immunfluoreszenzexperimente konnten zunächst keine signifikante und reproduzierbare Änderung der Kern- oder Zellgröße in IL-1-stimulierten Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen zeigen. Detaillierte Einzelzelluntersuchungen ergaben allerdings einen signifikanten und genspezifischen Zusammenhang der IL-1-induzierten IL8 mRNA-Expression mit der Kern- und Zellgröße, welcher für IL6 und CXCL2 nicht beobachtet werden konnte. Die Reaktion einer Zelle auf einen Stimulus scheint also zumindest für das IL8-Gen individuell mit ihrem aktuellen Zustand zusammenzuhängen. Die Möglichkeit, die inflammatorische Reagibilität einer Zelle anhand von Parametern wie individuelle Zellgröße und Genexpression zu bestimmen und so über die Infiltration proinflammatorischer Zellen hinaus entzündlich verändertes Gewebe zu erkennen, könnte langfristig zu neuen diagnostischen Ansätzen in der Pathologie führen. Außerdem zeigen diese Befunde, dass eine hohe interzelluläre Variabilität isogener Zellpopulationen eine stabile, schnelle und flexible Reaktion auf proinflammatorische Mediatoren ermöglicht.
Beeinträchtigt die zelltypspezifische Ausschaltung von MAO-B die Entwicklung einer Hypertrophie des rechten Ventrikels (RV) oder eines RV-Versagens bei pulmonaler Hypertonie?
(2024) Brosinsky, Paulin
Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) beschreibt eine pathologische Veränderung des Blutflusses, welche mit einem Druckanstieg in den Gefäßen einhergeht. Diese Erkrankung ist über einen mittleren pulmonalarteriellen Druck von > 20-25 mmHg definiert und ist mit Umbauprozessen und Dysfunktionen des rechten Ventrikels (RVs) assoziiert. Die übermäßige Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) kann Redox-abhängige Kinasen aktivieren, welche an der Entstehung der kardialen Hypertrophie beteiligt sind. Neben der Elektronentransportkette sind weitere mitochondriale Proteine, wie die Monoaminoxidasen, an der ROS-Produktion beteiligt und können somit zur Entstehung einer kardialen Hypertrophie beitragen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Monoaminoxidase B (MAO-B) während der rechtsventrikulären Hypertrophie (RVH) nach Druckbelastung untersucht. Zur Induktion der Druckbelastung des RV wurde das Verfahren des pulmonalarteriellen Bandings (PAB) eingesetzt und im induzierbaren Kardiomyozyten-spezifischen MAO-B-Knockout-Mausmodell untersucht. Hierbei wurden MAO-Bfl/fl-Mäuse mit kmMAO-B KO-Mäusen drei Wochen nach den chirurgischen Eingriffen miteinander verglichen. SHAM operierte (Schein-OP) Gruppen dienten dabei als Kontrollen. Folglich konnte die MAO-B-vermittelte ROS-Bildung auf die RV-Dilatation und -Funktion als Reaktion auf Druckbelastung analysiert werden. Das Kardiomyozyten-spezifische Fehlen von MAO-B schützt die Tiere vor einer RV-Dilatation, Hypertrophie und Dysfunktion durch RV-Druckbelastung nach PAB. Diese Ergebnisse können durch eine gesteigerte ROS-Produktion im RV-Gewebe von MAO-Bfl/fl-Tieren, aber nicht in den kmMAO-B KO-Tieren, erklärt werden. Die, durch die PAB Operation induzierte, RVH scheint somit vom myokardialen MAO-B abhängig zu sein und MAO-B kann als myokardiale Quelle von ROS bei Stresssituationen, wie der Druckbelastung, identifiziert werden. Zusätzlich wird diese Aussage einer MAO-B-abhängigen Myokardhypertrophie durch die gemessenen Veränderungen der Proteinkinaseaktivitäten gestützt. Redox-sensitive Kinase sind in kmMAO-B KO-Tieren herunterreguliert und bieten demnach ebenfalls einen Schutz vor Hypertrophie-Induktion im rechten Herzen. Damit führt das Fehlen von MAO-B im Kardiomyozyten zur Protektion gegenüber einer Druck-induzierten RVH und RV-Dilatation. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die Kardiomyozyten-spezifische MAO-B eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von RVH und somit bei der Erkrankung PAH spielt.
Plasmonische Nanostrukturen und Beschichtungen für intelligente Fensterverglasungen aus reinem und dotiertem Vanadiumdioxid
(2025) Kuhl, Florian
Im Rahmen dieser Arbeit wurden am I. Physikalischen Institut der JLU Gießen Dünnschichten aus thermochromem Vanadiumdioxid (VO2) für verschiedene An- wendungen untersucht. Solche Dünnschichten können als aktive Schicht für sogenannte intelligente Fenster- beschichtungen, auch Smart Windows genannt, eingesetzt werden. Dabei spielt ihr Isolator-Metall Übergang die entscheidende Rolle. Bei einer Temperatur der Dünn- schicht unterhalb ihrer Phasenübergangstemperatur ϑc befindet sich das VO2 in seiner monoklinen Struktur, ist isolierend und lässt Strahlung im infraroten Wel- lenlängenbereich passieren. Erhöht sich die Temperatur der Schicht, zum Beispiel durch Sonneneinstrahlung, findet ein Übergang in die Rutilstruktur statt, das Ma- terial wird metallisch leitend und die infrarote Strahlung wird geblockt. Somit kann ein sogenanntes intelligentes Fenster zwei verschiedene Zustände einnehmen. Den Niedrigtemperaturzustand im Winter, in welchem ein Raum durch die eintreffende IR-Strahlung erwärmt werden kann, und den Hochtemperaturzustand im Sommer. Dann wird die Temperatur eines Raumes nicht durch die eintreffende Strahlung im infraroten Wellenlängenbereich beeinflusst, man spricht von einer passiven Kühlung ohne externe Energiezufuhr. Für die Verwendung als intelligente Fensterbeschich- tung müssen die per Sputterdeposition hergestellten Schichten optimiert werden und ihre Eigenschaften durch eine Dotierung mit Fremdatomen, in diesem Falle Wolfram und Strontium, weiter verändert werden. In dieser Arbeit wurde außerdem der Einfluss von verschiedenen oxidischen Pufferschichten (z.B. TiO2, Ga2O3, NiO, MgO) zur Verbesserung des Kristallwachstums untersucht. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit VO2-Dünnschichten, die mit Ti- tan dotiert wurden. Die Herstellung der Proben erfolgte hierbei an der Arbeits- gruppe von Prof. Dr. Yunbin He in Wuhan. Erste Messungen zur Bestimmung der Kristallstruktur zeigen hier überraschenderweise schon eine Rutilstruktur im Tief- temperaturzustand. Um diese Ergebnisse weiter zu untersuchen, wurden polarisa- tionsabhängige Raman-Spektroskopie-Messungen durchgeführt und die erhaltenen Ergebnisse dann mit theoretischen Berechnungen der Polarisationsabhängigkeiten der Phononen-Raman-Signale verglichen, um zu zeigen, dass auch hier eine mono- kline Kristallstruktur vorliegt und die winkelabhängige Raman-Spektroskopie sich sehr gut eignet, um diese Abhängigkeiten abzubilden. Ein weiterer Anwendungsfall für die Nutzung des Isolator-Metall-Übergangs in rei- nem und dotiertem V1 xWxO2 ist die Herstellung mikrostrukturierter Resonator- anordnungen, die als Linsen oder holographische Strukturen für elektromagnetische Strahlung im Terahertz-Bereich dienen können. Hier wurden in Kooperation mit der Capital Normal University in Peking auf Basis von Simulationen Mikrostrukturen entwickelt und im Mikro- und Nanostrukturierungslabor des Zentrums für Materi- alforschung (ZfM/LaMa) hergestellt, sowie beim Kooperationspartner an der CNU Beijing vermessen. Es konnte gezeigt werden, dass thermisch schaltbare Linsen auf der Basis von c-förmigen Resonatorstrukturen mit Erfolg hergestellt werden konnten.
Einfluss einer Spermien-Präinkubation vor der In-vitro-Fertilisation auf die Entwicklung boviner Embryonen
(2025) Fries, Ann-Selina
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen einer Spermien-Präinkubation vor der IVF auf die resultierenden Embryonen zu untersuchen. Die Dauer der Prä-Inkubation war in Vorversuchen individuell für drei Bullen bestimmt worden, ermittelt als der Zeitpunkt, an dem der Anteil der kapazitierten Spermien am höchsten war. Nach Aufbereitung und vor Zugabe der Spermien zu den Eizellen erfolgten verschiedene Untersuchungen um die Motilität, den Anteil kapazitierter und den Anteil lebender Spermien zu erheben. Nach 19 h IVF-Dauer wurden die Fertilisationsraten der Bullen in den beiden Versuchsgruppen mittels Färbung mit Hoechst 33342 erhoben, und die IVC für eine Dauer von 8 Tagen (Tag der IVF = Tag 0) gestartet. Einige Blastozysten und expandierte Blastozysten wurden an Tag 7 und 8 der In-vitro-Kultivierung entnommen und eingefroren für die Geschlechtsbestimmung via PCR, die einen bovin- und einen Y-Chromosom-spezifischen Primer nutzte. An Tag 8 erfolgte zusätzlich mit einem Teil der vorgenannten Embryonal-Stadien eine Differential-Färbung mit Ethidium- Homodimer und Hoechst 33342. Damit wurde die Gesamt-Zellzahl und die Lebend-Tot-Ratio erhoben und eine Beurteilung der Qualität der Embryonen möglich. Zusammenfassend kann geschlussfolgert werden, dass eine bullenspezifische Prä-Inkubation der Spermien vor der IVF mehr kapazitierte Spermien zur Verfügung stellt, eine Beeinflussung der erzeugten Embryonen allerdings nur partiell und individuell abhängig vom einzelnen Bullen möglich ist. Trotz verminderter Motilität und geringerer Anteile lebender Spermien nach der Prä-Inkubation werden ähnlich hohe Fertilisations-, Teilungs- und Entwicklungsraten erzielt, sowie Anteile und Qualitäten der einzelnen Embryonalstadien. Dies spricht gegen eine nachhaltige Schädigung der befruchtenden Spermien. Im Gegenteil kann partiell eine beschleunigte Embryonal-Entwicklung nach IVF mit prä-inkubierten Spermien unterstellt werden, die sich in vereinzelt höheren Raten niederschlägt. Die X- und Y-Chromosomen tragenden Spermien scheinen, in Abhängigkeit vom verwendeten Bullen, unterschiedlich auf die Prä-Inkubation zu reagieren. Zwar wurde insgesamt ein zur männlichen Seite verschobenes Geschlechterverhältnis nachgewiesen, jedoch variierte dieser Effekt zwischen den Gruppen der einzelnen Bullen oder trat gar nicht auf.
Einfluss der Zuckeraufnahme auf das Mortalitäts- und Depressionsrisiko und Translation der Ergebnisse in ein Ernährungsprogramm
(2024) Kaiser, Anna
Ein hoher Zuckerkonsum wird mit einer Vielzahl negativer gesundheitlicher Folgen in Verbindung gebracht. Jedoch fokussiert sich die Mehrheit der Studien auf die gesundheitliche Wirkung von Zucker-gesüßten Getränken (Sugar-Sweetened Beverages, SSB). Für andere Zucker insbesondere freie Zucker (Free Sugars, FS), intrinsische Zucker, FS in Getränken, FS in festen Lebensmitteln sowie FS in Saft, Milchmischgetränken, Tee/Kaffee, Süßwaren, Frühstückscerealien, Aufstrichen und Saucen gibt es dagegen keine systematische Evidenz. Unter Berücksichtigung der Studienlage wurden in der vorliegenden Dissertation drei wesentliche Forschungslücken analysiert: (1) Wie sind die verschiedenen Zucker mit dem Mortalitätsrisiko assoziiert?; (2) Wie sind die verschiedenen Zucker mit dem Depressionsrisiko assoziiert?; (3) Wie kann eine Reduktion von FS im Rahmen eines gewichtsneutralen Ernährungsprogrammes zur Reduzierung adipogener Zutaten laienverständlich umgesetzt werden? Diese Forschungslücken wurden in drei Publikationen aufgegriffen. In der ersten Publikation wurde gezeigt, dass FS in Getränken und hier vor allem FS in SSB und FS in Milchmischgetränken mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert sind. Dagegen gibt es keinen signifikanten Zusammenhang für intrinsische Zucker und FS in festen Lebensmitteln. In der zweiten Publikation zeigte sich, dass FS in Getränken und hier insbesondere FS in SSB, FS in Milchmischgetränken und FS in Tee/Kaffee signifikant mit einem erhöhten Depressionsrisiko assoziiert sind. Für FS in festen Lebensmitteln und intrinsische Zucker wurde hingegen kein signifikanter Zusammenhang beobachtet. In der dritten Publikation wurde eine Reduktionsstrategie für FS entwickelt, die auf sieben Zuckersignalwörtern beruht. Aus Praktikabilitätsgründen werden nur FS berücksichtigt, die an den ersten drei Stellen in der Zutatenliste erscheinen. Zudem wird die Begrenzung von FS mit einer Vermeidungsstrategie für weitere adipogenen Zutaten, d. h. Aromen und Süßungsmittel, verknüpft. Weitere Forschungen sollten sich auf die folgenden vier Forschungsfelder konzentrieren: (1) Validierung der Hauptergebnisse sowie Cross-over-Studie zur Wirkung der FS-Hauptgruppen auf Essverhalten und kardiometabolische Endpunkte; (2) Cross-over-Studie zur Wirkung von Süßstoff-gesüßten Getränken versus SSB und Wasser auf Essverhalten und kardiometabolische Endpunkte; (3) Evaluation des gewichtsneutralen Ernährungsprogramms Neatic mit Reduktion FS und Vermeidung weiterer adipogener Zutaten; (4) Anwendung öffentlicher Maßnahmen zur Reduktion FS inklusive SSB-Steuer, Lebensmittelkennzeichnung auf der Vorderseite der Verpackung und Werbeeinschränkungen.
Five Essays on Empirical and Sustainable Finance
(2024) Martin, Fabio
Climate change, social inequality, and governance failures are reshaping the understanding of risk and value. Investors, regulators, and society increasingly demand more than financial returns. This dissertation explores the potential of sustainable finance to drive genuine sustainability beyond greenwashing. It focuses on ESG-linked financial instruments, corporate incentive structures, and real-world outcomes. The aim is to systematically analyze the mechanisms, opportunities, and limitations of sustainable finance in aligning market practices with long-term environmental and social goals.
The expression pattern, prognostic significance and pharmacologic targeting of the eukaryotic translation initiation factor 2alpha in head and neck squamous cell carcinoma
(2024) Cyran, Anna Maria
Study background: Drug resistance is a common cause of therapy failure in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). One approach to tackle it is by targeting fundamental cellular processes, such as translation. The eukaryotic translation initiation factor 2 (EIF2) integrates diverse stress signals with key cellular processes. It consists of 3 subunits: alpha, beta and gamma. Phosphorylation of the alpha subunit is primarily a cytoprotective mechanism, curbing global protein synthesis in response to stress, however, prolonged phosphorylation is deleterious to cells. Methods: Publicly available datasets were analyzed to determine the RNA and protein expression patterns of eIF2 complex factors in HNSCC, with focus on the regulatory subunit EIF2alpha, encoded by EIF2S1. Immunohistochemical staining (IHC) was used to determine EIF2alpha abundance in metastasis, carcinoma, premalignant lesions and adjacent non-neoplastic tissue. Intraoperative samples were used to evaluate steady-state phosphorylation levels in tumor and adjacent normal tissue. A small-molecule inhibitor of EIF2alpha dephosphorylation, salubrinal, was tested in vitro, followed by viability assays, flow cytometry, and immunoblot analyses. Patient-derived 3D tumor spheroids (PD3DS) were cultured with salubrinal, and their viability assessed. Lastly, salubrinal was evaluated in combination with standard-of-care chemotherapeutics. Results: The analysis of RNA and proteomics data shows that many EIF2 complex factors are deregulated in HNSCC. EIF2S1 overexpression negatively impacts overall and disease-free survival and is associated with clinicopathological parameters indicating disease aggressiveness and severity. The elevation of EIF2S1 transcript and protein expression, though present irrespective of etiology, is significantly more pronounced in human papillomavirus (HPV) negative HNSCC. Mutations in the gene are infrequent, but its promoter methylation is decreased. Further, IHC staining reveals increasing EIF2alpha abundance from premalignant lesions to invasive and metastatic carcinoma. In immunoblots from intraoperative samples, EIF2alpha expression and steady-state phosphorylation are higher in HNSCC than in neighboring normal tissue. Inhibition of EIF2alpha dephosphorylation decreases HNSCC cell viability, clonogenic survival, and impairs G1/S transition. Salubrinal also decreases the viability of PD3DS and acts synergistically with cisplatin, 5-fluorouracil, and proteasome inhibitors. Conclusion: The results indicate that pharmacological inhibition of EIF2alpha dephosphorylation is a potential therapeutic and preventive strategy in HNSCC.
Adipain: eine prospektiv-randomisierte, placebokontrollierte Studie zum Nutzen der lokalen Schmerztherapie im Rahmen laparoskopischer Roux-Y-Magenbypassoperationen
(2024) Oppelt, Philip Ulrich
Um eine konsequente Durchführung des ERAS ®-Konzeptes bei Patienten nach einer Operation zu ermöglichen und somit das Risiko für eventuelle postoperative Komplikationen zu minimieren, muss eine adäquate Analgesie gewährleistet sein. Diese ist aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und Opioiden gerade bei bariatrischen Patienten nicht auf rein systemischer Basis sinnvoll [57,64]. In der vorliegenden einfach verblindeten, prospektiv-randomisierten Studie evaluierten wir daher ein multimodales Schmerzkonzept bei Patienten, welche sich einem proximalen Roux-en-Y-Magenbypass unterzogen. 15 Patienten erhielten intraoperativ einen mit Ropivacain beimpften Schmerzinfusionskatheter (Verumgruppe) und 17 Patienten erhielten einen mit 0,9 % NaCl beimpften Schmerzinfusionskatheter (Kontrollgruppe) im Bereich der linkslateralen Trokarinzision. Primärer Endpunkt der Studie war die Schmerzintensität, gemessen anhand der visual analogue scale for pain (VAS-p), am zweiten postoperativen Tag. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die Menge der eingenommenen systemischen Analgetika und die postoperative Rehabilitation der Lungenfunktion und Mobilität. Im direkten Zwei-Gruppen Vergleich konnte bei der Auswertung des postoperativen Schmerzlevels kein Unterschied zwischen der Verum- und der Kontrollgruppe festgestellt werden (p≥0,05), jedoch benötigte die Kontrollgruppe einen halben Tag länger um ihr präoperatives Schmerzlevel wieder zu erreichen. Am Operationstag nahmen die Patienten der Kontrollgruppe weniger NSAR zu sich als die Verumgruppe (p=0,0142). Bei der Auswertung der Lungenfunktionsparameter zeigte sich, dass die Kontrollgruppe sowohl prä- als auch postoperativ statistisch signifikant besser als die Verumgruppe abschnitt. Bei der Auswertung der Differenz zwischen den jeweiligen prä- und postoperativen Lungenfunktionswerten konnten jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Studiengruppen nachgewiesen werden. Die Verumgruppe bewegte sich am zweiten postoperativen Tag mehr als die Kontrollgruppe (2591 +/-2156 Schritte Verumgruppe vs. 1336 +/- 943,8 Schritte Kontrollgruppe [p=0,0392]).
Geschlechtsspezifische Unterschiede in der zentralen Hämodynamik über sechs Monate bei kardiovaskulären Risikopatienten: Eine nichtinvasive Analyse mit VascAssist2®
(2024) Akdogan-Gernandt, Ebru
Die wachsende Bedeutung der Einbeziehung von Geschlechteraspekten in der medizinischen Forschung und Praxis kardiovaskulärer Erkrankungen ist unverkennbar. Trotz wachsender Evidenz für geschlechtsspezifische Unterschiede werden Standardtherapien nach einem kardiovaskulären Ereignis weiterhin geschlechtsneutral angewendet. Die daraus resultierende mangelnde Berücksichtigung geschlechtsspezifischer hämodynamischer Besonderheiten in der klinischen Praxis führt dazu, dass insbesondere Frauen im Outcome von Herz-Kreislauf-Erkrankungen benachteiligt sind. Vor diesem Hintergrund zielt diese Untersuchung darauf ab, die geschlechtsspezifischen Unterschiede in zentralen hämodynamischen Parametern bei einem Hochrisikokollektiv über einen Beobachtungszeitraum von 6 Monaten zu analysieren, um Präventions- und Behandlungsprotokolle effektiver anpassen zu können. Darüber hinaus werden die Parameter in Abhängigkeit vom Vorhandensein kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Nikotinabusus, arterielle Hypertonie, familiäre Disposition und Dyslipidämie bewertet mit dem Ziel, eine Risikostratifizierung zu ermöglichen. Zur Messung wurde mit dem VascAssist2® eine nicht-invasive, validierte Methode angewandt, die mittels oszillometrischer Messung zentrale Blutdruckwerte (cSBP und cDBP), den Augmentationsindex normiert auf eine Herzfrequenz von 75 (AIX@75) sowie die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) im Rahmen einer Pulswellenanalyse erfasst und so Rückschlüsse auf die Gefäßsteifigkeit ermöglicht. 145 Patienten (76,6 % Männer, 23,4 % Frauen), die nach einem kardialen Vorfall auf einer kardiologischen Station behandelt wurden, wurden in die Studie eingeschlossen und nach 0, 3 und 6 Monaten untersucht. Bei den männlichen Patienten war bereits in den ersten drei Monaten nach einem kardiovaskulären Ereignis eine Verschlechterung der gemessenen Werte erkennbar, gefolgt von einer anschließenden Stabilisierung. Die Pulswellenparameter der Frauen stiegen ebenfalls zu Beginn, zusätzlich im zweiten Untersuchungszeitraum und über die gesamte Beobachtungsspanne fulminanter an. Eine Ausnahme bildete die PWV, die sich für beide Geschlechter über den Studienverlauf relativ konstant verhielt. Lag bei Frauen eine Diabetes mellitus vor, entwickelten sich die Werte für die Gefäßsteifigkeit vergleichsweise progredienter. Bei Männern zeigte sich solch ein Zusammenhang hingegen beim Vorliegen einer familiären Disposition. Resümierend deuten die Ergebnisse der zeitlichen Entwicklung darauf hin, dass Frauen vulnerabler auf kardiovaskuläre Vorfälle reagieren und übliche therapeutische Maßnahmen weniger effektiv sind. Darüber hinaus legen die Daten nahe, dass die derzeitige Standardtherapie primär an männlichen Patienten ausgerichtet ist. Bei der Nachsorge kann daher eine individualisierte, geschlechtsspezifisch angepasste Therapie in den ersten drei Monaten nach einem kardiovaskulären Ereignis von entscheidender Bedeutung sein, um Komplikationen zu vermeiden und die im Vergleich zu Männern nachteilige Langzeitprognose zu verbessern. Dabei sollte aufgrund nachweislich unterschiedlich zu gewichtender Einflüsse kardiovaskulärer Risikofaktoren eine geschlechtsspezifische Risikostratifizierung im Rahmen eines Präventionskonzeptes Berücksichtigung finden. Allerdings bedarf es diesbezüglich weiterer Studien mit längeren Beobachtungszeiträumen, um die Wirksamkeit verschiedener Behandlungsstrategien für Männer und Frauen differenziert zu evaluieren und letztendlich konkrete Empfehlungen formulieren zu können.
Emotion Processing in Children of Parents with a Mental Illness: A Multimodal Approach to Emotion Recognition and Emotion Regulation
(2025) Werkmann, Naomi Leona
This dissertation investigates emotion processing (EP), specifically facial emotion recognition (FER) and emotion regulation (ER), in children of parents with a mental illness (COPMI). Given the established risk COPMI face regarding the development of mental disorders, understanding these mechanisms is critical for targeted prevention and intervention. The dissertation comprises two empirical studies employing a multimodal assessment approach: The first study examined FER abilities in 189 children, including 77 COPMI and 112 controls. Participants completed three distinct FER tasks—a Morphing Task assessing accuracy and reaction times in identifying gradual emotional expressions, an Emotional Go/No-Go Task measuring response inhibition to emotional stimuli, and a Video Task assessing the naming accuracy of emotions depicted in realistic video clips. Contrary to existing literature predominantly reporting FER deficits in COPMI, the results of Bayesian hierarchical modeling revealed no robust, general FER deficits across tasks. Although minor significant differences emerged, Bayesian factors suggested these were not reliably indicative of impairment. Thus, the study concludes that FER deficits may not be a general characteristic of COPMI but could depend on individual factors such as parental diagnosis type or timing. The second study addressed ER in COPMI using both trait and state measures to capture comprehensive regulatory profiles. Trait ER, measured through self-report questionnaires, revealed COPMI to rely more on maladaptive ER strategies compared to children of parents without mental illness (COPWMI). State ER was assessed using physiological markers (heart rate and electrodermal activity) during emotional stimuli exposure and cognitive measures (inhibitory control via an Emotional Go/No-Go Task). Findings indicated heightened physiological arousal and reduced inhibitory control in COPMI, highlighting state ER impairments. Furthermore, trait maladaptive ER strategies significantly predicted impaired state ER, underscoring the interconnectedness of habitual and situational emotional regulation mechanisms. Collectively, this dissertation contributes critical insights into the emotional processing vulnerabilities among COPMI, emphasizing the nuanced nature of FER deficits and underscoring significant ER challenges. These findings support the need for tailored interventions focusing specifically on improving maladaptive ER strategies in this vulnerable group, potentially reducing their heightened risk of transgenerational transmission of mental disorders.
Klinische Untersuchung zur okklusalen Kariesdiagnostik und Visualisierung mittels Intraoralscanner
(2024) Gruber, Marina
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die okklusale Kariesdiagnostikfunktion zweier Intraoralscanner (IOS) unterschiedlicher Dentalhersteller sowie die etablierte Kariesdiagnostikmethode der DIAGNOcam (KaVo, Biberach) mit der etablierten visuellen Inspektion als Goldstandard zu vergleichen. Zudem sollte überprüft werden, ob sich die Kariesdiagnostikfunktion der IOS auch auf die Erkennung der Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation (MIH) anwenden lässt und ob durch die Visualisierung mittels eines IOS ein positiver Effekt auf das Verständnis von Diagnose und geplanter Therapie erzielt werden kann. Zur Durchführung der vorliegenden in-vivo Studie wurden 60 Probanden im Alter von 5-14 Jahren im Rahmen der Kariesdiagnostik und 60 Probanden im Alter von 5-18 Jahren im Rahmen der Visualisierung zur zahnärztlichen Vorsorgeuntersuchung vorstellig und anschließend mit oben genannten Diagnostikmethoden untersucht. Die Auswertung der okklusalen Zahnflächen der 441 bleibenden Zähne und 276 Milchzähne erfolgte getrennt durch das Anlegen eines sechsflächigen Gitternetzes, sodass insgesamt 2.646 Zahnflächen bleibender Zähne und 1.656 Zahnflächen von Milchzähnen untersucht wurden. Bei der Untersuchung wurde unterschieden zwischen der etablierten Methode der Kariesdiagnostik durch die DIAGNOcam (KaVo, Biberach) und der erweiterten Kariesdiagnostik durch IOS (Trios 4 (3Shape, Kopenhagen, Dänemark) und Emerald S (Planmeca, Helsinki, Finnland)). Als Referenzmethode diente dabei die visuelle Inspektion. Außerdem erhielten Eltern bzw. Sorgeberechtigte von 60 Probanden eine Aufklärung mündlich im Rahmen der visuellen Inspektion oder durch Zuhilfenahme der Intraoralscans des Trios 4. Durch einen Fragebogen konnte dann das Verständnis für Diagnose und geplanter Therapie überprüft werden. Hinsichtlich der Detektion von Karies an Okklusalflächen von bleibenden Zähnen und von Milchzähnen zeigen die untersuchten Methoden Differenzen. Die DIAGNOcam und der IOS Emerald S weisen in beiden Gebissen höhere Übereinstimmungen mit der visuellen Inspektion als Referenzmethode als der IOS Trios 4 auf. Bei der Erkennung von MIH zeigt die DIAGNOcam die wenigsten Abweichungen von der Referenzmethode. Generell ist hierzu die Datenmenge in dieser Studie jedoch gering. Im Hinblick auf die Visualisierung zeigt sich ein signifikant höheres Verständnis über die Mundgesundheit der Probanden seitens der Eltern bzw. Sorgeberechtigten, die mittels visueller Hilfsmittel (IOS Trios 4) aufgeklärt wurden, als derer, die rein mündlich im Rahmen der visuellen Inspektion ohne weitere Hilfsmittel aufgeklärt wurden. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass in der vorliegenden Untersuchung keine Methode ermittelt werden konnte, die in beiden Dentitionen als alleiniges Diagnostikmittel zur Detektion von Karies und MIH geeignet wäre. Insgesamt zeigt sich die Funktion der Kariesdiagnostik der IOS jedoch als sinnvolles Ergänzungstool, deren Validität weiter optimiert werden sollte. Die Visualisierung sollte fester Bestandteil der zahnärztlichen Aufklärungsstrategie werden, um das Verständnis und somit die Kommunikation zwischen Zahnarzt und Patient zu verbessern, um in Zukunft jedem Patienten eine bestmögliche Behandlung bieten zu können.
Reflexive soziale Aufmerksamkeitsorientierung: Verhalten, Hirnaktivierung und Effekte der fMRT-Schichtführung
(2024) Schneider, Maximilian
Die visuelle reflexive Aufmerksamkeitsorientierung ist für zwischenmenschliche Interaktionen essenziell und u.a. bei Menschen mit Autismus oder Schizophrenie beeinträchtigt. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Erforschung deren neurophysiologischen Grundlagen. In der Literatur lässt sich Evidenz dafür finden, dass sowohl zentral präsentierte nicht-prädiktive Blick- als auch symbolische Pfeilhinweisreize eine automatische Orientierung der Aufmerksamkeit in Richtung eines peripheren Zielreizes (sog. „Cueing“) bewirken können. Dahingehend wurde in der vorliegenden Untersuchung ein an Friesen & Kingstone (1998) angelehntes zentrales Cueing-Paradigma eingesetzt, bei dem soziale Blickhinweisreize mit nicht-sozialen Pfeilhinweisreizen verglichen wurden. Zusätzlich wurde der Effekt einer Variation des Zielreizes (sozial vs. nicht-sozial) untersucht. Das Experiment wurde mit 52 gesunden Testpersonen durchgeführt. Die Aufmerksamkeitsleistung wurde durch die Messung von Reaktionszeiten quantifiziert, während in der fMRT hämodynamische Korrelate der Hirnaktivierung erfasst wurden. Auf der Verhaltensebene konnte varianzanalytisch ein Kongruenz-Effekt nur für nicht-soziale Hinweisreize beobachtet werden. Für soziale Hinweisreize wurde hingegen ein robuster Erleichterungseffekt in Kombination mit sozialen Zielreizen ermittelt, welcher unabhängig von der Kongruenz-Bedingung war. Dadurch ergaben sich Hinweise auf einen anderweitigen stimulusspezifischen reflexiven sozialen Aufmerksamkeitsprozess, welcher durch eine implizite Gedächtnisleistung oder eine Salienzsteigerung durch den sozialen Kontext bedingt gewesen sein könnte. In diesem Zusammenhang wurden spezifische Aktivierungen rechtsseitig im posterioren Gyrus temporalis medius und im Gyrus frontalis medius sowie bilateral im Gyrus lingualis in der fMRT detektiert. Unabhängig vom Zielreiz-Typ und damit von der Reaktionsleistung, konnten Aktivierungen für soziale Hinweisreize bilateral im Gyrus fusiformis und im Calcarinen Cortex, sowie rechtsseitig im Cuneus und Gyrus occipitalis inferior festgestellt werden. Diese bestätigen größtenteils bisherige Befunde zur gesichterselektiven neurokognitiven und basalen visuellen Verarbeitung. In einer Nebenfragestellung wurde anhand des Vergleichs der fMRT-Daten von zwei Gruppen innerhalb o.g. Stichprobe mit unterschiedlichem Schichtführungswinkel untersucht, ob dieser einen Einfluss auf die gemessene hämodynamische Aktivierung (BOLD) hatte. Aus den Ergebnissen ergaben sich dafür keine wesentlichen Hinweise. Jedoch erscheint zur Überprüfung dieser Fragestellung ein Studiendesign mit einem Vergleich intraindividueller anstatt interindividueller Daten valider.
Von der Kindesmisshandlung zur (Komplexen) Posttraumatischen Belastungsstörung: Die Rolle des Funktionsniveaus der Persönlichkeit und der Mentalisierungsfähigkeit
(2024) Schuster, Patrick
Hintergrund: Kindesmisshandlung stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung einer Posttraumatischen Belastungsstörungen (PTBS) sowie einer Komplexen Posttraumatischen Belastungsstörungen (K-PTBS) im Erwachsenenalter dar. Das Funktionsniveau der Persönlichkeit und die Mentalisierungsfähigkeit könnten relevante Mechanismen für die Entstehung und Aufrechterhaltung von PTBS und K-PTBS (infolge von Kindesmisshandlung) sein. Die vorliegende Arbeit untersucht, ob das Funktionsniveau der Persönlichkeit sowie die Mentalisierungsfähigkeit als Mediatoren zwischen Kindesmisshandlung und den Symptomen von PTBS als auch K-PTBS fungieren. Methoden: Es wurde eine Stichprobe von 364 Patienten untersucht, bei denen mittels eines strukturierten klinischen Interviews (Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5) eine PTBS diagnostiziert wurde. Die Symptomatik musste im Zusammenhang von sexuellem Missbrauch oder Gewalterfahrungen durch nahe Bezugspersonen in der Kindheit oder Jugend stehen und im Erwachsenenalter (fort)bestehen. Es wurde eine Pfadanalyse durchgeführt, um die Effekte zwischen Kindesmisshandlung (Childhood Trauma Questionnaire), dem Funktionsniveau der Persönlichkeit (Borderline Personality Inventory [BPI]), der Mentalisierungsfähigkeit (Mentalization Questionnaire [MZQ]) sowie PTBS- und K-PBTS-Symptomen (International Trauma Questionnaire) zu untersuchen. Ergebnisse: Das Funktionsniveau der Persönlichkeit vermittelte einen signifikanten Zusammenhang zwischen Kindesmisshandlung und PTBS- als auch K-PTBS-Symptomen, wobei die Verwendung früher Abwehrmechanismen einen Zusammenhang zwischen Kindesmisshandlung und K-PTBS-Symptomen mediierte. Die Mentalisierungsfähigkeit (vor allem Ablehnung von Reflexivität) zeigte mediierende Effekte zwischen Kindesmisshandlung und K-PTBS-Symptomen. Weder sexueller Missbrauch noch körperliche Gewalt standen in einem signifikanten Zusammenhang mit dem Funktionsniveau der Persönlichkeit (BPI) oder der Mentalisierungsfähigkeit (MZQ). Kindesmisshandlung war ein signifikant stärkerer Prädiktor für K-PTBS- im Vergleich zu PTBS-Symptomen. Implikationen: Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des Funktionsniveaus der Persönlichkeit sowie der Mentalisierungsfähigkeit im Hinblick auf K-PTBS-Symptome, die im Zusammenhang mit Kindesmisshandlung stehen. Diese Befunde könnten zukünftige Forschung dazu anregen, spezifische Interventionen zu entwickeln und zu testen, die gezielt frühe Abwehrmechanismen und die Vermeidung von Reflexivität im Zusammenhang mit K-PTBS-Symptomen adressieren.
Development of molecular approaches for Sterile Insect Technique involving RNAi in Aedes aegypti and functional validation of a wp rescue construct in Ceratitis capitata
(2025) Figueiredo Prates, Lucas Henrique
_Aedes_ mosquitoes, namely _Aedes_ _albopictus_ and _Ae._ _aegypti_, are competent vectors for several arboviruses with substantial public health importance, including dengue, chikungunya, Zika, and West Nile viruses, with no effective vaccines or drugs against most of the transmitted arboviruses. The control of mosquitoes is challenging and an effective system that could be safely and efficiently used against their increasing spread is not available. In addition, resistance development against pesticides traditionally used to control _Aedes_ mosquitoes is observed worldwide. Modern molecular techniques have enabled the development of new environmentally-friendly systems for insect control. One such approach is the use of RNA interference (RNAi) triggered by double-stranded RNA (dsRNA). Another alternative involves applying modern molecular techniques on a generic approach to advance the concept of neo-classical genetic sexing strains (GSS) to support insect control applications based on the sterile insect technique (SIT). This work focused on applying modern molecular techniques to develop efficient sustainable insect control systems.
Altersabhängige Korrelationsanalysen der periprothetischen Knochenreaktionen nach zementfreier Kurzschaftprothese – Klinische, radiologische sowie osteodensitometrische Zwei-Jahres-Untersuchungen von Patienten unter und über 60 Jahren
(2024) Boller, Sarah
Die Anzahl hüftendoprothetischer Versorgungen steigt weltweit kontinuierlich an. Registerdaten zeigen, dass ältere Menschen zunehmend mit zementfreien Implantaten versorgt werden. Bei jüngeren Patienten ist die Kurzschaftendoprothetik als Alternative zu zementfreien Standardschäften etabliert, nachdem in verschiedenen Studien exzellente Ergebnisse für dieses Kollektiv nachgewiesen werden konnten. In unserer Studie stellen wir die Frage, ob sich das bei jungen Patienten erfolgreiche Versorgungskonzept der metaphysären Verankerung der Kurzschaftprothese auf ältere Patienten übertragen lässt. Daher war es das Ziel unserer Untersuchungen, potenzielle Unterschiede zwischen Patienten unter und über 60 Jahren, die sich einem Hüftgelenkersatz mit einer Kurzschaftprothese unterzogen, über einen Zeitraum von 24 Monaten klinisch und radiologisch zu untersuchen. Hierfür konnten 67 Patienten, die nach strengen Einschlusskriterien identifiziert worden waren, in eine prospektive Studie eingeschlossen und in zwei Gruppen unterteilt werden. Die jüngere Kohorte umfasste 39 Patienten ≤ 59 Jahre, die ältere Kohorte umfasste 28 Patienten ≥ 60 Jahre. Die klinische und radiologische Untersuchung der Patienten wurde präoperativ, posto-perativ sowie nach 3, 6, 12 und 24 Monaten durchgeführt. Die klinische Befundevaluierung erfolgte gemäß den Kriterien des international anerkannten und validierten Harris Hip Score (HHS). Zur Erfassung der periprothetischen Knochendichteveränderungen wurden DEXA-Untersuchungen durchgeführt, insgesamt wurden über 200 DEXA-Untersuchungen vorgenommen. Die Auswertung der nativradiologischen Ergebnisse beinhaltete Spannungsabschirmung, Reaktive Linien, Knochenbrücken und Sklerosierung. Die statistischen Analysen umfassten eine multifaktorielle Varianzanalyse (MANOVA) mit Messwertwiederholung und LSD-Post-hoc-Test mit Bonferroni-Korrektur sowie eine Korrelationsanalyse unter Berücksichtigung verschiedener Variablen. Der HHS verbesserte sich von 53,6 ± 8,2 präoperativ zu 93,2 ± 9,6 in der jüngeren Ko-horte und in der älteren Kohorte von 57,6 ± 14,8 zu 94,1 ± 7,6 in der 24-Monats-Kontrolle. Eine Zunahme der Knochendichte wurde in den Gruen-Zonen 3 und 6 für beide Gruppen detektiert. Unterschiedliche Ergebnisse der Kohorten konnten nur in den Gruen-Zonen 4 und 5 beobachtet werden. Die ältere Gruppe zeigte nach 24 Monaten einen Verlust der Knochendichte von 5,95 % in Gruen-Zone 4 und von 3,17 % in Gruen-Zone 5. In der jüngeren Kohorte kam es zu keinem Verlust der Knochendichte in diesen Zonen. Zwischen den beiden Gruppen konnte hinsichtlich des ossären Integrationsverhaltens, der klinischen Ergebnisse und der epidemiologischen Faktoren kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Geringere Verluste der Knochendichte (Gruen-Zonen 1 und 2) und eine ausgeprägte Knochendichtezunahme (Gruen-Zonen 3, 4, 5) wurden bei den jüngeren Patienten beobachtet. Wesentliche Einflussfaktoren könnten das Alter, Geschlecht und Aktivitätslevel der Patienten sein. Die Ergebnisse dieser Studie bestärken die Annahme, dass sich das bei jüngeren Patienten etablierte Versorgungskonzept der Kurzschaftprothese unter Verwendung der Metha®-Kurzschaftprothese auch auf das ältere Patientenklientel übertragen lässt. Zur weiteren Verifizierung dieser Hypothese sollten die vorliegenden Untersuchungen in Längsschnittstudien fortgeführt werden.
Essays on Sustainable Finance, Climate Risks, and Investor Behavior
(2025) Auzepy, Alix
This doctoral thesis comprises six papers that investigate various questions in the field of sustainable finance. The overarching theme is the integration of environmental, social, and governance (ESG) considerations into financial decision-making, with particular attention to climate-related risks and investor behavior. The thesis begins by assessing the design and effectiveness of sustainability-linked loans (SLLs), revealing that while these instruments aim to incentivize corporate sustainability through ESG-linked key performance indicators, they often lack materiality and fail to improve borrowers’ ESG performance. Subsequent chapters examine how sustainable finance literacy shapes retail investment decisions, how shareholder engagement on ESG issues manifests at annual general meetings, and how greenhouse gas emissions are considered in investment decisions. Further chapters use natural language processing to evaluate climate-related financial disclosures under the TCFD framework and present interview-based findings on the integration of climate risks into bank risk management and capital requirements. Overall, the thesis suggests concrete pathways to improve the design and implementation of sustainable finance instruments and policies.
Structural and functional insights into TREX complex interactions
(2025) Kern, Carina
Gene expression in eukaryotes involves mRNA synthesis, processing, and export from the nucleus to the cytoplasm. The highly conserved TREX (transcription/export) complex plays a crucial role in coupling these processes, ensuring the efficient transition of mRNA from transcription to translation (Sträßer et al. 2002). Since only limited research was available on the structural organization of the TREX complex, the first objective was to investigate the endogenous TREX complex structure from Saccharomyces cerevisiae. The second objective was to analyze the structure of the Sub2-Yra1-Tho1 subcomplex from Chaetomium thermophilum. Tho1 has been suggested to function in transcription, splicing, export, and/or translation (Aravind & Koonin 2000; Hashii et al. 2004; Leaw et al. 2004). In addition to the structural objectives, this study also aimed to gain information of Tho1's functions in C. thermophilum. This research showed the predominantly dimeric arrangement of the complete endogenous S. cerevisiae TREX complex, determined using XL-MS and EM. While the flexible C-terminus of yeast Tho2 is not essential for the formation of TREX, it is critical for cellular functions, particularly under stress conditions. Co-expressing the C. thermophilum proteins ctSub2, ctTho1, and ctYra1 in Escherichia coli enabled the purification of a stable ctSub2-ctTho1-ctYra1 (S-Y-T) complex. Despite nuclease treatment during the purification, this complex retained its association with nucleic acids. Cryo-EM images of the nuclease-treated S-Y-T complex revealed larger complexes, approximately 20 nm in size, tightly bound to RNA. Especially the interaction between ctSub2 and ctTho1 was highly stable, which allowed the successful in vitro reconstitution of this protein-protein complex. Further in vitro reconstitution experiments with various ctTho1 deletion mutants revealed that the C-terminal domain (CTD) of ctTho1, which includes two DIM motifs, is crucial for interacting with ctSub2. Although the C-terminal end (CTE) of ctTho1, which contains an additional DIM motif, is not essential, it enhances the ctSub2 interaction. Moreover, the flexible CTE carries out important functions of ctTho1, such as binding and annealing different RNA and DNA oligos. In conclusion, this study shows the predominantly dimeric organization of the endogenous yeast TREX complex and highlights the importance of structurally unresolved, flexible protein regions – such as the yeast Tho2 C-terminus or the ctTho1 CTE – in maintaining cellular functionality. Given that ctTho1 has three DIM motifs, the S-Y-T complex in C. thermophilum likely contains multiple ctSub2 molecules. By interacting with the alpha-helical N- and C-box regions of ctYra1, the ctSub2 proteins are possibly compacted by several ctYra1 proteins, resulting in a multiprotein S-Y-T complex.
Analyse der Behandlungssituationen und -ergebnisse einer anti-TNF-Therapie bei Patienten unter 18 Jahren mit Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa auf Grundlage des CEDATA Registers
(2024) Ibrahimi, Gentiana
Der Einsatz von TNF-α-Inhibitoren im Allgemeinen und von Infliximab und Adalimumab im Speziellen veränderte sich im Laufe der Zeit und nach Aktualisierung der Leitlinien unter Einbezug der POPO-Kriterien. Diese Arbeit sollte den Einsatz von Infliximab und Adalimumab und damit zusammenhängend die Auswirkung auf MC und CU bei Patienten in einem großen pädiatrischen Kollektiv (CEDATA-GPGE) beschreiben. Für einige Fragestellungen wurde hierbei der Zeitraum vor und ab 2018 (Zeitraum der Empfehlungen der TNF-α-Antikörperbasierten Therapien) verglichen. Infliximab als einer der wichtigsten TNF-α-Inhibitoren wurde bei ca. 20 % aller Patienten eingesetzt. Adalimumab kam mit ca. 7 % deutlich weniger zum Einsatz. Dies konnte u. a. durch die spätere Zulassung des Medikamentes für die pädiatrische CED begründet werden und durch die Empfehlung in den Leitlinien für Infliximab als Erstlinientherapie. Verglich man den Zeitraum vor und ab 2018, zeigte sich, dass Infliximab, aber auch Adalimumab ab 2018 häufiger eingesetzt wurden. Besonders deutlich wurde dies in der Auswertung der Latenz bis zum Therapiebeginn, welche ab 2018 signifikant kürzer war. Dieser veränderte Umgang mit dieser Medikamentengruppe zeigte sich nicht nur bei den POPO-positiven Patienten, welche vorrangig Infliximab bzw. Adalimumab erhalten sollten, sondern auch bei den POPO-negativen Patienten. Ein großer Gewinn im Zusammenhang mit dieser Antikörpertherapie war die Reduktion an Kortikoiden, mit maximalen kumulativen Kortikoid-Dosierungen von 400 mg/kg KG bzw. 7.500 mg/kg KG nach bzw. ab 2018. Im Allgemeinen hatte der Einsatz von Aza, Kortikoiden und 5-ASA weiterhin einen hohen Stellenwert. Dies zeigte sich auch in diesem großen Patientenkollektiv, in dem bis zu 70 % der Patienten mindestens eines dieser Medikamente im Vorfeld erhalten hatten. Verglich man die Wirkung von Infliximab und Adalimumab, zeigten sich im Verlauf sowohl in den subjektiven Parametern wie Befinden, Alltagseinschränkungen und Schmerzempfinden als auch in den objektiven Parametern wie wPCDAI, PUCAI und Laborwerten eine insgesamt deutliche Besserung der Symptomatik und Befunde. Den noch wurde auch in anderen Arbeiten ein etwas reduziertes Ansprechen bei Patienten mit CU beobachtet, insbesondere im Hinblick auf die oft notwendige Dosisanpassung und das Drug-Monitoring. Deutlich wurde dies bei Patienten mit Adalimumab, da hier aufgrund der festgelegten Dosierungen in Fertigspritzen eine individuelle Dosierung erschwert war. Hauptgründe für einen Therapieabbruch waren neben dem Erreichen einer Remission ein Wirkungsverlust und das Auftreten von Nebenwirkungen und Komplikationen. Der Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung, vor allem unter Infliximab, und einem immunogenen Loss-of-Response war Gegenstand der aktuellen Forschung. Ein rechtzeitiger Einsatz von Infliximab oder Adalimumab konnte auf Grundlage der dargestellten Ergebnisse empfohlen werden, um unerwünschte Wirkungen wie Wachstumsstörungen und weitere Einschränkungen im Alltag zu reduzieren.
Der Einfluss des Oxytocin-Antagonisten Atosiban auf die Benigne Prostatahyperplasie
(2024) Gronau, Ann-Catherine
Das Wissen über die Wirkung des Hormons Oxytocin in der Prostata ist gering und damit auch das von bereits bekannten Inihibitoren wie dem in der Geburtshilfe etablierten Medikament Atosiban. Dort wirkt es auf die glatten Muskelzellen des Uterus kontraktionshemmend. Übergeordnetes Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Überprüfung, ob Atosiban auch von Nutzen bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH) mit ihrem Mehr an glatten Muskelzellen und dem erhöhten Muskeltonus sein könnte. In dieser Arbeit wurde der Effekt des Oxytocin-Antagonisten Atosiban auf die spontane und Oxytocin-induzierte Kontraktilität der Prostata mittels Live-Imaging-Verfahren bei Mensch und Ratte analysiert. Humanes Prostatagewebe von TUR-P und Radikaler Prostatektomie wurde mit zwei verschiedenen Methoden untersucht. Die „Reslice-Methode“ visualisierte präzise Kontraktionsmuster an einzelnen Stellen (Regions of interest, ROIs) im Gewebe, während der „adaptierte Wiggle-Index“ eine Gesamtanalyse des Gewebes ermöglichte. Zusätzlich wurden wichtige klinische Daten wie Alter, Prostatavolumen, PSA-Wert und IPSS erhoben und mit den funktionellen sowie histologischen Ergebnissen verglichen, um mögliche Korrelationen aufzuzeigen. Bei allen Proben von Mensch und Ratte erhöhte Oxytocin die spontane Kontraktilität. Atosiban zeigte eine signifikante hemmende Wirkung im Oxytocin-behandelten Prostatagewebe von TUR-P, Radikaler Prostatektomie und Rattengewebe bei Untersuchung einzelner ROIs mit der „Reslice-Methode“. Bei Bewertung der gesamten humanen Probe durch den adaptierten Wiggle-Index war der Atosiban-Effekt im Oxytocin-behandelten Prostatektomie-Gewebe (karzinomfrei) zu finden, aber nicht in den durch TUR-P gewonnenen BPH-Proben. Im Atosiban-vorbehandelten Prostatagewebe von Mensch und Ratte fehlte die Oxytocin-Wirkung. Lediglich bei den Prostatektomieproben unter Nutzung des Wiggle-Index zeigte Oxytocin noch eine signifikante Steigerung im zuvor Atosiban-behandelten Prostatagewebe. Insgesamt zeigten sich die Atosiban-Effekte schnell, waren aber nur von kurzer Dauer. Bei einigen Proben von Mensch und Ratte konnten wir auch entgegengesetzte Wirkungen nach Zugabe von Atosiban feststellen. Sowohl die spontane Kontraktilität des Gewebes als auch die stimulierende Wirkung von Oxytocin waren in Proben aus Radikaler Prostatektomie im Vergleich zu TUR-P-Proben signifikant stärker ausgeprägt. Anhand der klinischen Daten konnten wir zeigen, dass bei den Prostatektomie-Proben das Alter sowohl mit dem PSA-Spiegel als auch mit dem Prostatavolumen positiv korrelierte. In den TUR-P-Proben beobachteten wir eine positive Korrelation zwischen dem PSA-Wert und dem Prostatavolumen allerdings nicht zum Alter. Darüber hinaus stellten wir im TUR-P-Gewebe, allerdings nicht im Prostatektomie-Gewebe, eine positive Korrelation zwischen dem PSA-Wert und dem prozentualen Anteil der Drüsen im Versuchsgewebestück fest. Generell könnte der Oxytocin-Signalweg eine interessante Alternative zu bereits existenten, aber nebenwirkungsbehafteten BPH-Therapien darstellen. Die Gesamtbetrachtung der Ergebnisse legt allerdings nahe, dass Atosiban aufgrund seiner paradoxen Wirkung in Einzelfällen und seiner kurzen Halbwertszeit eine herausfordernde Therapieoption bei der Behandlung der BPH darstellen würde. Jedoch könnten andere, potentere Oxytocin-Antagonisten hier vielversprechend sein. Vor dem Hintergrund, dass Atosiban in Mammakarzinomzellen eine antiproliferative Wirkung hat, könnte es lohnenswert sein, den proliferativen Effekt von Atosiban auch im Prostatagewebe zu untersuchen.

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