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Item Untersuchungen zu den Effekten chemischer Inhibitoren der Proteinkinasen PERK und IKK𝛽 auf eine Infektion von humanen HuH7, A549 und alveolaren Epithelzellen mit dem humanen Coronavirus 229E(2024) Geradts, Anna SophieDie Familie der Coronaviridae (CoV) umfasst ein breites Spektrum an RNA Viren, welche unterschiedliche Wirtszellorgansimen infizieren, inklusive des Menschen. Die Pandemien verursacht durch das severe acute respiratory syndrome (SARS)-CoV, SARS-CoV-2 und middle east respiratory syndrome (MERS)-CoV haben die Bedrohung dieser Viren für die globalisierte Gesellschaft verdeutlicht. Die hohen Mutationsraten und vielseitigen Escape-Mechanismen von CoV stellen zudem große Herausforderungen bei der Entwicklung neuer Therapien dar. Das Ziel der Arbeit war es zu prüfen, ob die simultane Inhibition der ER-Stress und NF- kB Signalwege mit dem PERK-Inhibitor GSK2606414 und dem IKK𝛽-Inhibitor PHA- 408 einen kooperativen Hemmeffekt auf die durch das humane Coronavirus 229E (HCoV-229E) induzierten Zielgene ATF3, ANKRD1, CHAC1, IL8, AIP3, NFKBIA, EIF2AK3, FICD und FUT1 sowie die Virusreplikation bewirken kann. Ergebnisse von RT-qPCR Analysen zeigten, dass die Kombination der Inhibitoren in der humanen Leberkarzinomzelllinie HuH7 in einer stärkeren Suppression der Genexpression und Virusreplikation resultiert als die Einzelbehandlungen. Des Weiteren wurde ein Protokoll für die Infektion und Behandlung mit Inhbitoren der humanen Lungenkarzinom Zelllinie A549 etabliert. Mittels Immuno-RNA-Fluoreszenz- in situ-Hybridisierungen (Immuno-RNA-FISH) konnte auf Einzelzellebene eine signifikante Induktion der Zielgene ATF3, ANKRD1, IL8, TNFAIP3, EIF2AK3 und FICD nach 96-stündiger Infektion mit HCoV-229E nachgewiesen werden. Auch in A549 Zellen wurde eine Suppression der mRNA Level der ER-Stress und NF-kB Zielgene durch die Hemmung von PERK oder IKK𝛽 erreicht. In einem dritten Ansatz wurden humanen alveolare Epithelzellen (HAEC) kultiviert und mit HCoV-229E infiziert. Trotz sehr geringer Zellzahlen konnte die erfolgreiche Infektion der HAEC mit HCoV-229E mittels Immuno-RNA-FISH gezeigt werden. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass eine kombinierte chemische Inhibition der virusinduzierten PERK und IKK𝛽 Signalwege einen potenziellen Ansatz darstellt, um sowohl die Replikation der Viren als auch eine überschießende ER-Stress Reaktion und proinflammatorische NF-kB-abhängige zelluläre Immunantwort zu supprimieren.Item Sustainable use of green waste and CO2 in (electro-)biotechnology(2024) Langsdorf, AlexanderIn this work, material recycling methods for green waste in (electro)biotechnology and the bioelectrochemical use of CO2 from flue gas were investigated. The overall aim was to find alternatives to conventional recycling of green waste and ways to reduce CO2 emissions. Initially, it was investigated whether grass clippings, a main component of green waste, can serve as a substrate for fermentation. For this purpose, grass clippings were homogenized and the solids separated. The juice was examined as a medium additive and as the sole medium for the cultivation of Cupriavidus necator pKR-hum. Different sterilization methods for the grass juice and different concentrations as an additive in the fermentation medium were tested. Cupriavidus necator pKR-hum could be successfully cultivated with autoclaved grass juice as the sole growth medium without further additives. A growth rate of 0.43 h-1 was achieved on the grass medium compared to 0.50 h-1 on a conventional LB medium. In addition, 2 mg L-1 of the terpene α-humulene could be produced on the grass medium. As a further utilization method, the extraction of industrially relevant enzymes from green waste was investigated. For this purpose, the common lawn grasses Lolium perenne and Festuca arundinacea were cultivated in the laboratory and a purification scheme for peroxidases was developed. The purified peroxidases were characterized with regard to reaction optima and kinetics and used for the oxidation of the phenolic substances phenol, m-cresol, and 2,4-dichlorophenol for wastewater treatment. The peroxidases of both grasses showed efficient conversion of the substrate 2,4-dichlorophenol. Subsequently, the experiments were repeated with crude extracts of the individual grasses and with a crude extract of real grass clippings. With the crude extract of the real grass clippings, more than 95% of 0.5 mM 2,4-dichlorophenol could be converted within 20 min. Finally, the use of green waste as starting material for electrodes for bioelectrochemical systems was investigated. Grass clippings were carbonized via hydrothermal carbonization and pyrolysis. Electrodes were manufactured from the resulting biochar using a binder and a metallic carrier. Biochar and electrodes were characterized in terms of materials science and electrochemistry. The electrodes were then used in microbial electrosynthesis (MES) with Cupriavidus necator H16 PHB-4 and in a microbial fuel cell (MFC) with Geobacter sulfurreducens and compared with conventional electrodes. As expected, the manufactured electrodes were less suitable for water electrolysis in the MES than conventional metal electrodes. However, the manufactured electrodes showed a similar performance to commercial graphite electrodes in the MFC. In addition, long-term operation of the MFC for more than six weeks could be realized. With regard to real-life application in an industrial environment, the MES was carried out in a cogeneration plant to investigate flue gas as a possible source of CO2. For this purpose, Cupriavidus necator H16 was used to produce the bioplastic polyhydroxybutyrate (PHB) in the MES. The MES was carried out and compared in the laboratory with a clean gas mixture and in the cogeneration plant with real flue gas. The use of flue gas had no detectable effect on either microbial growth or PHB production in comparison to the experiments in the laboratory. In the cogeneration plant, 333 ± 44 mg L-1 PHB could be produced with the MES at a proportion of 43 ± 3% of the dry cell mass. The results demonstrate alternative recycling methods for green waste and CO2 from flue gas, which can contribute to a reduction in the use of fossil resources and CO2 emissions. Overall, this work can support a shift towards a bioeconomy and a circular economy.Item Brain Injury and Neurodevelopmental Outcomes in Children Undergoing Surgery for Congenital Heart Disease(2024) Reitz, Justus GregorBackground: Brain injury is commonly seen on magnetic resonance imaging in infants with complex congenital heart disease. The impact of perioperative brain injury on neurodevelopmental outcomes is not well understood. This study evaluates the association of brain injury and other markers on neurodevelopmental outcomes in patients undergoing surgery for congenital heart disease during infancy. Methods: Term newborns with cardiac surgery performed between 2008 and 2019 at a single tertiary center were identified from a clinical database. Patients who underwent both pre- and postoperative brain magnetic resonance imaging were included. Those with underlying genetic conditions were excluded. Brain injury was characterized using an MRI scoring system described by Andropoulos et al. Neurodevelopmental outcomes were assigned using the Pediatric Stroke Outcome Measure (PSOM) and Glasgow Outcome Scale Extended Pediatric Version (GOS-E). Independent risk factors for poor neurodevelopmental outcomes were determined by multivariable Cox regression. Results: A total of 122 patients were included in this study (n=42 with single ventricle physiology). Surgery was performed using CPB in 103 (84%) patients. New or progressive brain injury was noted on postoperative MRI in 69 patients (57%). A total of 101 patients (83%) had at least one neurodevelopmental assessment (median age 36, interquartile range 19-54 months) with an early neurodevelopmental assessment (5 - 24 months) performed in 95 children. Multivariable Cox regression analysis of early neurodevelopmental outcomes identified new stroke on postoperative MRI as an independent predictor of poor neurodevelopmental outcome. Postoperative peak lactate was an independent predictor of poor outcome assessed by PSOM and GOS-E at the most recent neurodevelopmental follow up. Conclusion: This study reveals that evidence of new stroke on MRI after congenital heart surgery is a predictor of poor neurodevelopmental outcomes in early childhood. Postoperative lactic acidosis is associated with poor neurodevelopmental outcome and may be a surrogate biomarker for ischemic brain injury.Item Longitudinalstudie zum neurologischen und kognitiven Entwicklungsstand von Kindern im Alter von sechs bis sieben Lebensjahren nach erfolgreicher TCPC-Palliation in Korrelation mit kernspintomographischen Befunden(2024) Schwan-Diedershagen, SabrinaDas hypoplastische Linksherzsyndrom ist ein komplexer angeborener Herzfehler, der sich bei ca. 2-4 % aller angeborenen Herzfehler auftritt. Ohne eine operative Behandlung sind die betroffenen Kinder nicht überlebensfähig. In den letzten Jahrzehnten sind die Überlebensraten deutlich angestiegen; u. a. durch die verbesserte Pränataldiagnostik, die spezialisierte Betreuung in Perinatalzentren und die Optimierung der chirurgischen und intensivmedizinischen Maßnahmen. Dabei sollte beachtet werden, dass Patienten mit Einkammerherzen ein höheres Risiko für multiple Gefahrenfaktoren aufweisen. Beide Operationsverfahren, das Gießen-Hybrid-Verfahren und die Norwood-Prozedur, sind mit verschiedenen prä-, peri- und postoperative Risiken verbunden, zu denen auch zerebrale Schädigungen gehören. Die zugrundeliegende Herzkrankheit beeinflusst die Entwicklung des Gehirns und seine zerebrale Funktionalität über die gesamte Lebensspanne. Bereits postnatal können bei Kindern mit schweren angeborenen Herzfehlern Veränderungen im Hirnwachstum und bei der Reifung festgestellt werden. Ein reduziertes Hirnvolumen und eine höhere Prävalenz von Hirnläsionen konnten bei Schulkindern mit komplexen angeborenen Herzfehlern mit einer beeinträchtigten neurokognitiven Entwicklung in Zusammenhang gebracht werden. Das Hauptziel der vorliegenden Studie bestand darin, dass entwicklungsneurologische Outcome und die Häufigkeit und Art von zerebralen Schädigungen bei einer großen Gruppe von Kindern mit HLHS zu untersuchen, die in der neueren Operationsära hauptsächlich mit dem Gießen-Hybrid-Verfahren korrigiert wurden. Trotz aller Herausforderungen zeigten die Kinder mit univentrikulären Herzen im Alter von sechs bis acht Jahren im Allgemeinen eine günstige Entwicklung. In der vorliegenden Kohorte besuchten etwa zwei Drittel der Schülerinnen und Schüler in ihrer Grundschulzeit allgemeine Schulen ohne zusätzliche schulische Unterstützung, während weniger als ein Drittel eine zusätzliche Unterstützung durch einen Schulhelfer erhielt. Eine landesweite Standardisierung ist erforderlich, um die Ergebnisse dieser Hochrisikogruppe von Kindern mit angeborenen Herzfehlern verbessern zu können. Regelmäßige Nachuntersuchungen sind unerlässlich, um die Entwicklung dieser Patientengruppe genauer begleiten und erforschen zu können.Item Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibition in a Model of Multiple Sclerosis: Immunological Effects in vivo and in vitro(2024) Böttiger, Gregor WolframThe fibroblast growth factor (FGF) signaling pathway, fundamental to vertebrates, is involved in embryogenesis, a plethora of developmental processes and disease states. Beyond this, the pathway is also a major regulator of tissue homeostasis and is essential for the integrity, regeneration, and repair of the central nervous system (CNS). Its importance in pathological conditions is underscored by accumulating evidence indicating that it plays a critical role in the pathogenesis of both multiple sclerosis (MS) and experimental autoimmune encephalitis (EAE). Interestingly, FGF receptor (FGFR) signaling in T cells and microglia is primarily modulatory and contingent upon the activation status of these cells. This is particularly relevant in diseases such as EAE and MS, where the microenvironment and disease phase are crucial to the drastic temporal change of lesions. Based on our recent studies, we hypothesized that FGFR inhibition would lead to a reduction in inflammation and immune cell activation and proliferation. To investigate this, we used an in vitro and in vivo approach. In vitro, we utilized two cell types, human CD4+ T cells (Jurkat cells) and mouse microglia (SIM-A9 cells), and three drugs: the multi-kinase inhibitor dovitinib, the non-specific FGFR1/2/3 inhibitor fexagratinib, and the selective FGFR1/2/3 inhibitor infigratinib. The study examined in vivo how infigratinib affected the immune cells both in the blood and in the spleen of mice with EAE. The study showed that in vitro, all three drugs reduce the proliferation of both cell types. However, they had varying impacts on cytokine release, FGFR surface expression, and intracellular signaling pathways. In vivo, infigratinib demonstrated significant effects on immune cells particularly during the acute phase of EAE, when administered preventively. Infigratinib reduced the proportion of T and B cells in the spleen, altered the balance of CD4+ and CD8+ T cells, and increased the number of innate immune cells. The data also suggested that FGFR inhibition affects the ERK, Akt, and pP38 pathways in a cell- and substance-specific manner, which itself may have differential context-specific effects on inflammation and tissue repair. The present work discusses the potential role of FGFR autoregulation, ligand-receptor interactions and cytokine composition in the modulation of the immune response in MS. It proposes the notion of immunostimulatory modulation by FGFR inhibition, which may inhibit the activation and proliferation of peripheral adaptive immune cells and promote cells of the regulatory parts of the adaptive immune system as well as regulatory cells of the innate immune system. In doing so, it could actually reduce inflammation and aid tissue repair in MS by reducing pathological and increasing beneficial immune cells. It is thus postulated, that FGFR inhibition has both anti-inflammatory but also pro-inflammatory properties, stimulating regulatory parts of the immune system. In conclusion, the microenvironment in inflammatory or autoimmune states plays a pivotal role in modulating FGFR signaling in immune cells, including their proliferation and/or activation. For the understanding of this modulation as well as for the understanding of the immunologic pathophysiology of demyelinating diseases, the downstream pathways of FGFR are highly important. However, further research is needed to overcome the limitations of the present study and to explore the specific implications of FGFR inhibition on different immune cells and their modulatory effects on inflammation and the CNS environment in MS.Item Design and optimization of antimicrobial peptides combating gram-negative biofilm-forming bacteria(2024) Stillger, LenaThe accumulation of undesirable microorganisms in form of biofilms, the so-called biofouling, represents a significant challenge in numerous fields, including industry, where the presence of biocorrosive bacteria can cause in a wide range of material damage. Antimicrobial peptides (AMPs) have demonstrated potential as an alternative for the usage of antibiotics in the medical technology and pharmaceutical sectors, and increase in importance as new drug candidates. The objective of this thesis is to expand the application range of AMPs to the industrial sector, with a focus on water-bearing systems. Here, AMPs are intended to replace the current biocide treatment. For this aim, membranolytic peptides were initially selected from peptide databases based on their characteristics (charge, hydrophobicity, and amphiphilicity), and then tested for their planktonic activity against various biocorrosive and other biofilm-forming bacteria. Inhibitory concentrations of 15 μM were observed against Desulfovibrio vulgaris, the primary representative of biocorrosive bacteria. Subsequent optimization of the peptide sequences by modifying the amino acid composition and modifying the peptide termini by amidation and lipidation led to an eight-fold increase in planktonic activity. An increase in activity through the use of two AMPs could only be demonstrated in combination with one peptide (P5) due to different modes of action. The development of a modified Calgary biofilm assay enables simple and rapid screening of the antibiofilm activity of the peptides, both in terms of (long-term) biofilm inhibition and removal. The analysis is based on the determination of microbial growth and the characterization of the biofilm mass by crystal violet staining. By extending the growth surfaces to polished steel surfaces, this test could also be carried out under realistic conditions. The microbiological tests show advantages of an early AMP treatment, preferably already in the planktonic stage. Comparative experiments with two common biocides, glutaraldehyde and tetrakis hydroxymethylphosphonium sulfate, in terms of activity, toxicity and resistance rate demonstrate the huge potential of AMPs, as they are more active, less toxic and less resistant against Desulfovibrio vulgaris at the same concentration. On this basis, it is possible to extend the scope of application of AMPs from the medical to the industrial sector for the control of biocorrosive bacteria and thus represents a promising alternative to the current biocide treatment.Item Stadtquartiere im 20. und 21. Jahrhundert - Städtebauliche Analyse bestehender und geplanter Quartiersentwicklungen(2024) Hermsen, Sarah AlenaSeit Beginn der Industrialisierung haben sich Städte zu Orten des Wohnens, Lebens, Einkaufens, Arbeitens und des Fortbewegens fortentwickelt. Um den Wohnraumbedarf zu decken und dabei den Ansprüchen der Bewohner:innen gerecht zu werden, sind in Deutschland in den vergangenen Jahrzehnten in vielen Städten zahlreiche neue Stadtquartiere aus einem Guss entstanden. Einerseits wurden durch Innenentwicklungsmaßnahmen Konversions- und Brachflächen revitalisiert, andererseits wurde im Zuge der Stadterweiterung auf große Freiflächen am Stadtrand zurückgegriffen. Beeinflusst durch deutschland- und europaweite Strömungen von Planungsweisen und Architektur sowie das zu jener Zeit gültige städtebauliche Verständnis, weisen die Stadtquartiere teils konträre Merkmale auf. Dies führt dazu, dass vergangene Quartiersentwicklungen rückblickend nicht selten kritisiert werden, obwohl sie zur Entstehungszeit als Ausdruck der gängigen Praktiken und Leitvorstellungen galten. Dennoch lassen sich Lehren aus den Bestandsquartieren ziehen und Elemente ermitteln, die heute wieder aufgenommen und an aktuelle Anforderungen angepasst werden. Darüber hinaus weisen Quartiere in allen Epochen neuartige Ansätze als Reaktion auf vorhandene Mängel oder veränderte Bedingungen auf. Ziel der Dissertation ist es, systematisch Stadtquartiere unterschiedlicher Epochen in ausgewählten deutschen Großstädten im Kontext der Stadtbaugeschichte zu betrachten und hinsichtlich innovativer, neuartiger und wiederkehrender städtebaulicher Bausteine zu untersuchen. Dazu wird zunächst die deutsche Stadtbaugeschichte ausführlich dargestellt, damit schlussendlich eine umfassende Einordnung der ausgewählten 60 Stadtquartiere aus sechs Epochen (1920er/1930er Jahre, 1950er/1960er Jahre, 1960er/1980er Jahre, 1990er/2000er Jahre, 2010er/2020er Jahre und 2030+) und fünf Fallstudien (Berlin, Hamburg, München, Köln und Frankfurt am Main) erfolgen kann. Neben einer einschlägigen Literaturanalyse tragen Stadtanalysen sowie Expert:inneninterviews zur detaillierten Beantwortung der forschungsleitenden Fragen bei. Die Analyse hat gezeigt, dass sich die Stadtbaugeschichte von exogenen Einflussfaktoren wie politischen und gesellschaftlichen Ereignissen und Anforderungen lenken lässt und dadurch Veränderungen bewirkt werden können. Gleichermaßen nehmen endogene Gegebenheiten aus der Stadtentwicklung wie Gesetzesänderungen oder Leitbilder Einfluss auf die Quartiersentstehung und können Anstoß für einen Wandel sein. Ersichtlich werden städtebauliche Neuerungen und Innovationen in den unterschiedlichen Epochen ebenso wie wiederkehrende Bausteine. Dementsprechend hat der Vergleich der Quartiere deutliche Unterschiede je nach Entstehungszeitraum sichtbar gemacht. Neben der zeitlichen Komponente lassen sich zudem räumliche Unterschiede und somit stadtspezifische Besonderheiten feststellen.Item Einfluss des Thoraxtraumas auf die Frakturheilung langer Röhrenknochen - eine klinische Fallanalyse(2024) Timm, KarstenIn der Literatur finden sich mehrere Hinweise darauf, dass die Frakturheilung durch das jeweilige begleitende Trauma beeinflusst wird. Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass ein begleitendes Thoraxtrauma die Frakturheilung langer Röhrenknochen prolongiert und die Kallusbildung reduziert. Jedoch existieren bis dato keine klinischen Studien, die diese Ergebnisse bestätigen. Daher war es das primäre Ziel dieser Studie zu untersuchen, ob Patienten mit einem begleitenden Thoraxtrauma eine verminderte Frakturkonsolidierung langer Röhrenknochen im Vergleich zu Patienten mit isolierter Fraktur oder Patienten mit Frakturen zweier langer Röhrenknochen aufweisen. Zudem sollte analysiert werden, ob sich Unterschiede hinsichtlich der Frakturkonsolidierung im zeitlichen Verlauf sowie in der anatomischen Verteilung zeigen. Zuletzt galt es demografische Unterschiede zwischen den Patienten mit begleitendem Thoraxtrauma, Patienten mit isolierter Fraktur und Patienten mit Frakturen zweier langer Röhrenknochen sowie eine Korrelation von Thoraxtraumascores mit der Frakturkonsolidierung zu evaluieren. Diese klinisch retrospektive Studie umfasst 113 Patienten eines Level I Traumacenters, aufgeteilt in drei Gruppen. Die erste Gruppe ist die Referenzgruppe mit 44 Patienten (♂ = 32; ♀ = 12), die ein Thoraxtrauma und eine Fraktur eines langen Röhrenknochens erlitten, die zweite Gruppe ist eine Vergleichsgruppe aus 31 Patienten (♂ = 25; ♀ = 6), die Frakturen zweier langer Röhrenknochen erlitten und nochmals zufällig auf zwei Untergruppen (Fraktur 1 und 2) aufgeteilt wurden. Die dritte Gruppe ist eine weitere Vergleichsgruppe aus 38 Patienten (♂ = 24; ♀ = 14), die eine isolierte Fraktur eines langen Röhrenknochens erlitten. Die Einschlusskriterien für alle drei Gruppen waren ein Alter ≥ 18 Jahre und Röntgenbilder der Fraktur sechs bis acht Monate (Zeitpunkt t4) nach definitiver operativer Versorgung. Für die erste Gruppe musste weiterhin ein CT-Thorax oder Röntgen-Thorax bei der Patientenaufnahme vorliegen. Ausschlusskriterien waren für alle drei Gruppen ein Alter von < 18 Jahren, ein letal verlaufener Krankenhausaufenthalt sowie ein mittelschweres und schweres Schädelhirntrauma (Glasgow Coma Scale 3 – 12). Die Frakturkonsolidierung wurde anhand des RUST (Radiographic Union Scale in Tibial Fractures) definiert. Ein Wert von ≥ 10 nach sechs bis acht Monaten stellte dabei eine vollständige Frakturkonsolidierung dar, ein Wert von < 10 zeigte eine nicht konsolidierte Fraktur an. Der Schweregrad des Thoraxtraumas wurde mittels des Thoracic Trauma Severity Score (TTS), der Abbreviated Injury Scale Thorax (AISThorax) und des Pulmonary Contusion Score (PCS) evaluiert. In der ersten Gruppe fanden sich nach sechs bis acht Monaten 19 (43,2 %) nicht konsolidierte Frakturen, in der zweiten Gruppe 14 (45,2 %) bzw. 13 (41,9 %) und in der dritten Gruppe 14 (36,8 %). Es ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich Konsolidierung der Frakturen (p = 0,84) sowie dem RUST zum Zeitpunkt t1 (p = 0,09), t2 (p = 0,07), t3 (p = 0,28) und t4 (p = 0,49). Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Konsolidierung zwischen den Gruppen hinsichtlich der Frakturseite (p = 0,95) und der anatomischen Lokalisation (p = 0,05). Außerdem ergaben sich keine demografischen Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen. Es zeigte sich lediglich ein signifikanter Unterschied (p= 0,009) zwischen Gruppe I und Gruppe III in Bezug auf die gesamtstationäre Aufenthaltsdauer. Zudem war der ISS in Gruppe I signifikant höher als in Gruppe II (p < 0,001) und Gruppe III (p < 0,001). Der ISS der Gruppen II und III unterschied sich nicht (p = 0,66). Zuletzt fand sich bei den Thoraxtraumascores eine positive Korrelation zwischen dem AISThorax und der Konsolidierungsrate in Gruppe I. Diese war allerdings statistisch nicht signifikant (r = 0,15, p = 0,34). Der PCS zeigte auf einem 0,05 Signifikanzniveau eine positive Korrelation mit der Konsolidierungsrate (r = 0,33, p = 0,03). Der TTSmin. (r = 0,18, p = 0,25) und der TTSmax. (r = 0,18, p = 0,25) wiesen hingegen keine Korrelation mit der Konsolidierungsrate auf. Die Ergebnisse, dass ein Thoraxtrauma die Frakturkonsolidierung langer Röhrenknochen vermindert, konnten in dieser klinischen Studie nicht bestätigt werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass gleichzeitige Frakturen zweier langer Röhrenknochen ebenfalls nicht negativ auf die Frakturkonsolidierung auswirken.Item Entwicklung, Optimierung und Anwendungsversuche einer neuartigen doppellumigen Kanüle zur extrakorporalen Kreislaufunterstützung(2024) Heinrich, Anna Laura StellaIm Rahmen dieser Arbeit wurde eine neuartige doppellumige Kanüle für ein ECLS-System weiterentwickelt, optimiert und die Funktionalität in künstlichen Kreislaufsimulationen untersucht. Diese Kanüle bietet im Unterschied zu bestehenden ECLS-Systemen zum einen den Vorteil, dass das Herz-Kreislauf-System in physiologischer Flussrichtung perfundiert wird, wodurch eine adäquate Sauerstoffversorgung des gesamten Körpers gewährleistet werden soll. Zum anderen wird im linken Ventrikel verbleibendes Blut drainiert, wodurch die Regeneration des linken Ventrikels verbessert werden soll. Zur Optimierung und Anpassung einer in Vorarbeiten entwickelten Kanülenskizze erfolgten Ausmessungen in Herz-CT-Daten. Das optimierte Kanülendesign wurde in silico getestet. Kritische Stellen bezüglich des Strömungsprofils konnten verbessert werden. Im Rahmen der Computersimulation zeigte das finalen Kanülendesign hervorragende Flussraten über das Perfusions- und das Drainagelumen. Die finale Kanülenversion wurde als Prototyp 3D-gedruckt. An einer HLM wurde die Kanüle in vitro getestet und es zeigte sich auch hier eine gute Funktionalität. Für die praktische Anwendung konnte eine geeignete Einteilung der Kanülengrößen erfolgen. Aus Gründen der Praktikabilität und Wirtschaftlichkeit wurde sich auf drei verschiedene Kanülengrößen beschränkt. Es kann dennoch davon ausgegangen werden, dass es für einen Großteil der Bevölkerung eine passende Kanülengröße gibt. Die individuelle Kanülengröße soll mittels einer bildgebenden Diagnostik ausgewählt werden. Mit Hilfe von äußerlich sicht- bzw. messbaren Parametern (z. B. Geschlecht, Alter und Körperoberfläche) kann nicht auf die Herz- bzw. Kanülengröße geschlossen werden. Um in Zukunft die Kanüle im klinischen Alltag verwenden zu können, muss diese noch im Großtierversuch an Schweinen getestet werden. Um hierfür eine passende Kanüle produzieren zu können, wurden Schweineherzen vermessen. In der Zusammenschau der Ergebnisse ist die neuartige doppellumige Kanüle für ein ECLS-System funktionsfähig. Der Zugangsweg der Kanüle ist zu optimieren. Es wird eine perkutane apikale Punktion des linken Ventrikels angestrebt. Der klinische Einsatz der neuartigen Kanüle bietet großes Potenzial, da die Mortalität beim Einsatz von ECLS-Systemen trotz zunehmender Implantationsrate bisher hoch ist.Item Die Kinetik der RNase-1 in der ischämischen Präkonditionierung bei kardiovaskulären Eingriffen(2023) Flicker, LuisaDie Methode der Fernischämiekonditionierung (RIPC) wurde bereits in zahlreichen vorangegangenen Studien angewandt, um die Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) zu minimieren. Diese tritt während herzchirurgischer Eingriffe und anderer Verfahren auf und hat zum Ziel, die postoperativen Ergebnisse bei Patienten und Patientinnen zu verbessern. Es wurde nachgewiesen, dass der eRNA/RNase-1-Signalweg in die Steigerung der Ischämietoleranz durch RIPC involviert ist. Dabei führt die verstärkte Freisetzung von RNase-1 als natürlicher Gegenspieler der schädlichen eRNA, die unter anderem durch TNF-α den IRI fördert, zu einer Verringerung des Myokardschadens. Da bisherige Untersuchungen zur RIPC lediglich vier Zyklen von Ischämie und Reperfusion an den Extremitäten beinhalteten und unterschiedliche Ergebnisse lieferten, wurden in dieser Studie die Auswirkungen von sechs Zyklen auf den eRNA/RNase-1- Signalweg bei Patienten und Patientinnen untersucht, die sich einer Herzoperation unterzogen. Insgesamt erhielten 14 Patienten sechs Zyklen mit jeweils fünfminütigen Phasen von Ischämie und Reperfusion an einer Extremität. Blutproben wurden sowohl intraoperativ nach jedem Zyklus als auch postoperativ zu festgelegten Zeitpunkten einer peripheren Arterie entnommen. Zusätzlich waren Proben zum Zeitpunkt der Aortenklemmung und - öffnung sowohl peripher als auch aus dem Koronarvenensinus zu beziehen. Im Labor wurden die Proben hinsichtlich der Veränderungen von eRNA, TNF-α und der RNase-1- Aktivität analysiert. Die Einbeziehung von zwei zusätzlichen RIPC-Zyklen führte zu einer signifikanten weiteren Steigerung der RNase-1-Aktivität sowie zu einer Angleichung des transkardialen Gradienten von eRNA und TNF-α, was in einer verstärkten Reduktion schädlicher Parameter im Koronarvenensinus während der Operation mündete. Darüber hinaus zeigte sich zwischen 24 und 48 Stunden nach der Operation eine weitere signifikante Zunahme der RNase-1-Aktivität, die sogar die Werte am Ende der RIPC übertraf. Dies stützt die Annahme eines zweiten Schutzfensters (Second Window of Protection, SWOP) und weist auf die Beteiligung der RNase-1 hin. Zusammenfassend konnte die vorliegende Studie den signifikant positiven Effekt der beiden zusätzlichen RIPC-Zyklen nachweisen. Um jedoch Schlüsse auf die Auswirkungen dieses laborchemisch nachgewiesenen Effekts auf das klinische Outcome ziehen zu können, sind weitere Studien erforderlich. Diese sollten verschiedene Patientengruppen berücksichtigen und klinische Parameter einbeziehen.Item Investigation of epigenetic factors TET1-3 and PRC2 in spermatogenesis and mature spermatozoa: role in male infertility(2024) Shiplu, Shanjid AhmedThis study investigated the role of aberrant epigenetic mechanisms in spermatogenesis and male infertility. We examined the expressions and retention of TET1, PRC2 components, and H3K27me3 during human and mouse spermatogenesis and the mRNA and methylation levels of their target genes in mature human sperm from fertile and infertile/subfertile men. We first studied the impact of Tet1 knockout on PRC2 and H3K27me3 and its implications for male fertility. In Tet1-deficient mice, Eed was absent, and Ezh2 and Suz12 expressions shifted to early and late stages of spermatogenesis respectively. As Eed knockout mice are infertile and Eed helps establish H3K27me3 through PRC2, and this mark is passed from sperm to the next generation, these results and altered H3K27me3 expression suggest Tet1's indirect role in male infertility. Next, we examined the retention of TET1, H3K27me3, and PRC2 components at the protein level in human motile spermatozoa. In patients’ spermatozoa, we found aberrant retention of H3K27me3 and a trend of higher enrichment of H3K27me3 in selected genes of developmental relevance (GDR). Further analysis revealed dysregulation of TETs, PRC2 components and selected GDR in subfertile patients. Particularly, TET1, TET3, SOX1-2, and OCT4 mRNA levels were significantly upregulated in subfertile patients. Additionally, patients exhibited significantly lower mRNA levels of EED, FOXA2, HERV-w and dysregulated promoter methylation levels of EZH2, SUZ12 and GATA2. Our data suggest that high TET1 and TET3 mRNA levels and over-retention of H3K27me3 are characteristics of infertile patients. These aberrations were linked with the overexpression and hypomethylation of a few GDR in spermatozoa. As the affected GDR code transcription factors, which are critical for embryonic genome activation (EGA) and preimplantation embryogenesis, sperm-inherited RNA and proteins may play a crucial role in early embryonic development, i.e. their aberrations may impact embryo development, implantation, and cause unsuccessful pregnancy. In conclusion, our study has established a preliminary link between TETs, PRC2, H3K27me3 and GDR, and suggest that their interplay is important for governing EGA and embryogenesis, and herewith also for male fertility.Item Interaktion von Flotillin-2 mit desmosomalen Proteinen und Proteinen des EGFR-Signalweges: Etablierung der BioID-Methode(2024) von Hayn, SonjaPemphigus Vulgaris ist eine bullöse Autoimmunerkrankung, die Blasen auf der Haut und Schleimhaut verursacht. Sie entsteht durch die Wirkung von IgG-Autoantikörpern gegen desmosomale Strukturproteine Desmoglein 1 und 3. Die Folge ist der Verlust der intraepidermalen Adhäsion von Keratinozyten. Die Flotillin- Proteinfamilie kommt ubiquitär vor und zeigt ein großes Spektrum an Funktionen, wobei Flotillin-1 und Flotillin-2 oft eng miteinander verknüpft sind. Diese Proteine assoziieren mit Adhäsions- bzw. Adapterproteinen von Desmosomen und nehmen eine essenzielle Rolle bei der Integrität und Stabilität von Zell-Zell-Kontakten ein. Zudem fungieren Flotilline als Signalvermittler und gerüstbauende Elemente. Eine Verankerung der Flotilline mit der Plasmamembran wird sowohl über Oligomerisierung, als auch über Myristylierung, Palmitylierung und Cholesterinverbindungen vermittelt. Ein Ziel meiner Arbeit war mit Hilfe der BioID-Methode desmosomale Interaktionspartner von Flotillin-2 in humanen Keratinozyten genauer zu untersuchen, um in diesem Rahmen auf mögliche physiologische als auch pathologische Zusammenhänge schließen zu können. Es konnten jedoch nur für BirA* stabile Zellinien generiert werden. Fusionskonstrukte des Wildtyp-Flotillin-2-BirA* sowie der Mutante (Y163F) konnten zwar kultiviert werden, jedoch zeigten diese keine Expression im Immunassay. Flotilline sind auch an bestimmten Signalwegen wie dem Mitogen-aktivierte Proteinkinasen Signalweg beteiligt, welcher durch den epidermalen Wachstumsfaktor stimuliert wird. Der MAPK-Signalweg stellt einen zentralen Mechanismus in der zellulären Signaltransduktion dar. Er spielt eine entscheidende Rolle bei der Übertragung von extrazellulären Signalen in intrazelluläre Antworten und reguliert diverse biologische Prozesse. Ein weiteres Anliegen meiner Untersuchungen war die Etablierung der BioID, um Interaktome von Flotillin-2 mit Komponenten dieses Weges zu untersuchen. Mit Hilfe des Enzym-Labelings konnten Interaktionspartner wie der EGFR und ERK identifizieren werden. In Abhängigkeit von der Aktivierung des EGFR mit EGF habe ich gezeigt, dass stärkere Interaktionen ohne Gabe des Liganden zu verzeichnen waren. Dabei interagiert die Mutante generell mehr mit dem EGFR, da sie im Gegensatz zum Wildtyp nicht endozytiert werden kann und in der Plasmamembran verbleibt. Weitere untersuchte Interaktionspartner wurden mit der verwendeten Biotinligase nicht identifiziert, da möglicherweise der Aktionsradius nicht ausreichte, um diese zu biotinylieren.Item Dynamics of Host Snail Species and Associated Schistosoma/Fasciola Infections: Testing the Citizen Science Model in Lake Albert Region, Uganda(2024) Tumusiime, JuliusSchistosomiasis is a snail-borne disease that affects over 200 million people globally, 90% living in Sub-Saharan Africa. Severe infections lead to morbidity and death. The disease is highly prevalent among the great lakes in Uganda. However, incomplete knowledge of the distribution patterns of the snail hosts, disease transmission sites, and a shortage of malacologists impede elimination of the disease. Hence, this study assessed the variation in the distribution of host snails of Schistosoma and Fasciola spp. in space and time within the schistosomiasis endemic Lake Albert region of Uganda. The study adopted a citizen science approach to snail monitoring. Snails were sampled from 73 sites monthly for 20 months by the PhD researcher (expert) starting from June 2020, while the citizen scientists (CSs) sampled the same sites weekly in the same period. A time-based snail scooping approach was followed while water physicochemical parameters were determined in situ and some in a field laboratory following standard protocols. Snail species determination followed analysis of the cytochrome c oxidase subunit 1 (COX1) and the nuclear internal transcribed spacer (ITS) markers. Phylogenetic and haplotype network analysis was conducted on the snail sequences to confirm species identity and study gene flow among populations. Logistical and generalised linear models were generated to compare the data generated by the expert and the CSs. Regression analyses were conducted between physicochemical parameters and snail abundance while spatial differences in snail abundance were analysed using the chi-square tests. In 1, 382 data reports (site visits), a total of 52,757 snails belonging to the three target genera (Bulinus (n = 6,123), Biomphalaria (n = 29,670) and Radix (n = 16,964)) were collected by the expert. Impressively, the CSs identified snail genera with over 99% accuracy (n = 4,034 data reports). In addition, the CS collected snail data agreed with the expert's data (70-90%) in snail presence but the degree of agreement varied between snail genera. Schistosoma mansoni was only recorded among Biomphalaria at lake sites despite superior snail numbers at sites away from the lake, thus highlighting the existence of transmission conditions at the lake. The upland Biomphalaria were dominated by B. cf. pfeifferi, which for the first time, this study provides evidence to be a subspecies of B. sudanica that tended to harbour Schistosoma rodhaini. Notably, the study found, for the first time in this area, Bulinus globosus and B. nasutus productus, the hosts of Schistosoma haematobium. However, shedding and PCR tests only revealed infections with the bovine parasite S. bovis. Increasing pH was significantly associated with Biomphalaria spp. abundance (R² = 0.388, p = 0.007) while site type was a predictor of Bulinus and Radix spp. abundance (p<0.05). Thus, this study highlights the actual and potential risk of both S. mansoni and S. haematobium respectively in the Albertine region and the high reliability of citizen-collected data for snail monitoring. This study recommends further research to resolve taxonomy gaps among Biomphalaria and Bulinus snails.Item Modifikation des Risikoprofils durch Adipositas in der Herzchirurgie - Hat Adipositas ein isoliertes Risiko für Patienten nach einer Herzoperation?(2024) Woll, Eva-MariaÜbergewicht und Adipositas sind assoziiert mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und der Entstehung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems. In deren Folge können pathologische Veränderungen des Herzen entstehen mit Indikation zur herzchirurgischen Versorgung. Der Einfluss von Übergewicht und Adipositas auf das Risikoprofil für herzchirurgische Eingriffe wurde untersucht. Eine statistische Auswertung von 497 Patienten, die sich sechs verschiedenen herzchirurgischen Eingriffen unterzogen, wurden prä- und postoperativ erfasst. Alle erfassten Daten zu Adipositas und kardiochirurigschen Interventionen stehen in Bezug zur aktuellen Forschung. In einem ein- und sechsmonatigem Follow-up wurden weitere Daten mittels Telefoninterview erhoben. Alle Daten wurden anhand der WHO-Klassifikation in vier BMI-Klassen eingeteilt und miteinander verglichen. Die demographische Entwicklung und die Korrelation zwischen Adipositas und kardiovaskulären Erkrankungen lässt Rückschlüsse auf einen steigenden zukünftigen Bedarf an herzchirurigischen Operationen zu. Das berücksichtigte Patientenkollektiv ist sehr überschaubar und dadurch an mancher Stelle nicht signifikant aussagkräftig, lässt aber durchaus einen Trend erkennen. Die Probanden waren zwischen 63 und 77 Jahre alt, den größten Anteil bildeten Übergewichtige (n = 231) und den kleinsten Anteil Personen, die am stärksten an Adipositas leiden (n = 37). Es wurden insgesamt vier BMI Gruppen gebildet, deren Einteilung in Anlehnung der WHO erfolg-te. Untergewichtige Patienten und Normosome wurden wegen der geringen Teilnehmerzahl (n = 113) und der damit verbundenen statistischen Signifikanz zusammengefasst als Gruppe eins mit einem BMI < 25 kg/m2. Die jüngsten Patienten der Studie mit durchschnittlich 68 Jahren waren mit Adipositas Grad I oder höher assoziiert. Daraus könnte man schließen, dass jüngere Menschen aufgrund ihres erhöhten Körperfettes kränker sind. Kardiospezifische Vorerkrankungen standen in keinem statistischen Zusammenhang mit dem BMI. Hypertonie, Diabetes und Dyslipidämie waren signifi-kant über die Gruppen verteilt und zeigten eine deutliche Steigerung bei Probanden mit Adipositas Grad I und höher. Diese Erkrankungen zusammengefasst unter dem Begriff metabolisches Syndrom, erlauben die Aussage, dass Probanden mit Adipositas-Assoziierten BMI-Gruppen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko präoperativ mit in die Operation bringen. Viele Probanden mit Adipositas Grad II oder höher hatten bereits im Vorfeld eine kardiologische Intervention. Laborchemisch fielen die HDL- und Triglyceridwerte in der BMI-Verteilung besonders auf. Ab der Gruppe der Übergewichtigen nahmen die HDL-Werte im Verlauf ab, wodurch die Probanden die kardioprotetive Wirkung dieser Proteine verloren hatten. Gegenstand der Studie waren insgesamt sechs verschiedene herzchirugische Verfahren. Am häufigsten erfolgte eine Bypass-versorgung über alle BMI-Klassen hinweg. Die Mortalität war insgesamt sehr niedrig und eine Abhängigkeit zum BMI war nicht erkennbar. Es starben geringfügig mehr Patienten mit einem BMI über 35 kg/m2. Diese Aussage gilt nicht als statistisch signifikant und sollte in einer größeren Population reevaluiert werden. Postoperativ war die stationäre Versorgungsdauer sowohl des gesamten Krankenhausaufenthaltes als auch die Intensivstationszeit bei Adipositas-Grad-I-Patienten am höchsten. Postoperative Komplikationen stehen in keinem Zusammenhang mit dem BMI. In der Gruppe mit den Normalgewichtigen mussten die meisten Re-Eingriffe durchgeführt werden. Im Follow-up über einen und sechs Monate wurden drei Parameter statistisch signifikant ausgewertet. Die Belastbarkeit stieg präoperativ von 5,10 Punkten im Mittel über 6,02 Punkte im Mittel einen Monat nach der Operation, bis hin zu 6,64 Punkten im Mittel stufenweise signifikant an. Über das gesamte Kollektiv ist somit eine Steigerung der Belastbarkeit von im Schnitt 1,54 Punkten zu verzeichnen. Die gravierendsten Unterschiede sind in Gruppe vier mit einem BMI über 35 kg/m2 zu ver-zeichnen. Sie sind mit der subjektiv niedrigsten Belastbarkeit in der Studie gestartet (4,36 Punkte) und machten über ein halbes Jahr postoperativ die größten Fortschnitte mit im Mittel 2,08 Punkten. Ein weiterer Parameter ist Dyspnoe. Innerhalb des gesamten Patientenkollektivs ver-besserte sich die Dyspnoe präoperativ von 5,17 Punkten im Mittel über 2,88 Punkte im Mittel einen Monat nach der Operation bis hin zu 2,41 Punkten durchschnittlich nach einem halben Jahr. Die besten Ergebnisse zeigen die Einschätzungen bei Patienten mit Adipositas Grad I. Mit 3,29 Punkten im Mittel sind sie in Bezug auf Dyspnoe die klaren Profiteure von einer Herzoperation. Nach einem und nach sechs Monaten waren die Patienten mit einem BMI über 35 kg/m2 am zufriedensten mit ihrem postoperativen Gesundheitszustand und konnten eine Verbesserung feststellen. Am wenigsten hat sich der Zustand bei Patienten mit Adipositas Grad I nach einem Monat verändert. Nach sechs Monaten gaben allerdings die meisten aus der Gruppe mit Übergewicht an, keinen Unterschied zu ihrem Zustand vor der Operation zu erkennen. Eine Ver-schlechterung nach einem Monat äußerten die meisten normosomen Patienten. Diese Haltung änderte sich auch nach einem halben Jahr nicht. Die Bemessung des BMIs, welche als Basis für die Hypothese des Obesity Paradox gilt, unterscheidet nicht zwischen dem Geschlecht, dem Alter oder der Körperfettzusammensetzung. Die Einteilung nach BMI-Gruppen erfolgt in dieser Studie zur besseren Vergleichbarkeit mit der aktuellen Fachliteratur, in der weiterhin der Body-Mass-Index als Standard zur Erfassung gilt. Sinnvoller wäre weiterhin, auf die Fettverteilung bei Patienten zu achten, um ungünstigeres viszerales Fettgewebe und die damit verknüpften Risiken schneller erkennen zu können. Pauschal bestätigten die vorliegenden Daten Adipositas als Risikofaktor für Herzchirurgie nicht. Es sollte in weiteren Studien eine gezieltere Differenzierung der BMI-Klassen erfolgen, um Kachexie als Risikofaktor zusätzlich zu berücksichtigen und die gefundenen Unterschiede zwischen Übergewicht und Adipositas in einer größeren Population zu beurteilen.Item Blow-up Solutions for Mean Field Equations and Toda Systems on Riemann Surfaces(2024) Hu, ZhengniThis dissertation studies mean field type equations and the SU(3) Toda system, significant topics both in mathematical physics and differential geometry, with wide-ranging applications. Its primary focus lies in the construction of mixed boundary–interior bubbling solutions on Riemann surfaces with boundary, which exhibit blow-up at prescribed numbers of points in the interior and on the boundary as the parameters approach critical values. For mean field type equations and partial blow-up solutions of Toda systems, variational methods and Lyapunov-Schmidt reduction are employed to construct the solutions. However, for asymmetric blow-up solutions of Toda systems, due to the intricate limit profiles, the Lyapunov-Schmidt reduction cannot be applied directly. Herein, we introduce the “k-symmetric” condition for the surface and utilize singular perturbation methods to construct a family of bubbling solutions that blows up at “k-symmetric centers” of the surface. The dissertation is organized into two parts: one exploring blow-up solutions for mean field type equations and the other for the SU(3) Toda system. Each part delves into the construction of blow-up solutions under various scenarios.Item A Text-Based Approach to Sustainability Indicators(2024) Tönjes, Elena AnnaThis dissertation explores natural language processing (NLP) techniques applied to the field of sustainability, with a focus on the Sustainable Development Goals (SDGs) and corporate sustainability reporting. It is divided into four main sections, consisting of an introduction, two main research sections and a conclusion. The research takes advantage of advances in large language models, in particular those developed from BERT (Bidirectional Encoder Representations from Transformers) and its subsequent variants, to develop methods for analysing and extracting information from diverse textual sources. The overall aim is to develop sustainability indicators that can provide a good alternative to existing measures. The first main topic of this thesis focuses on sustainable development, introducing new approaches to quantify research and information on the SDGs, and creating a research attention index based on academic articles and a sentiment index based on voluntary national reviews. Both indices will be compared with the official SDG scores provided by the United Nations. The second main topic focuses on sustainability reporting, uncovering possible selective disclosure and creating an ESG sentiment index to compare with ESG ratings provided by rating agencies. The thesis provides a comprehensive view of how NLP can be used to develop indicators and tools that support the efficient extraction and analysis of sustainability-related data, providing valuable resources for ongoing research and policy-making in this area.Item Untersuchungen zur Rolle des Mannose Rezeptor C-Typ I nach experimentellem Schädel-Hirn-Trauma in der Maus(2024) Strehle, JennyDas Schädel-Hirn-Trauma (SHT) ist ein komplexes Krankheitsbild, welches sich durch eine hohe Mortalität, aber auch eine Vielzahl von Langzeitfolgen auszeichnet. Trotz unzähligen Forschungsprojekten auf diesem Gebiet besteht nach wie vor Unklarheit über die sekundären pathophysiologischen Vorgänge, die im Gehirn nach einem SHT ablaufen, was die Entwicklung universeller Therapiemöglichkeiten schwierig macht und sowohl Human- als auch Veterinärmediziner vor Herausforderungen im Umgang mit den SHT-Patienten stellt. Einigkeit besteht in der Bedeutung inflammatorischer Prozesse in der Pathophysiologie des SHT und viele experimental-therapeutische Interventionen zielen daher auf diese Prozesse ab, um das Ausmaß der Hirnschädigung zu begrenzen. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit die pathophysiologische Rolle des Mannose Rezeptor C-Typ I (MRC1) untersucht. MRC1 wird seit vielen Jahren als Marker für antiinflammatorisch polarisierte ZNS-assoziierte Makrophagen und Mikroglia verwendet. Funktionell wird MRC1 als Zelloberflächenrezeptor beschrieben, der in der Erkennung und Internalisierung von Pathogenen und Serumproteinen und ggfs. in der Präsentation von Antigenen eine Rolle spielt, was zur immunologischen Überwachung des Gehirns beiträgt. Um die Relevanz von MRC1 für die Pathophysiologie des SHTs zu untersuchen, wurden transgene MRC1-defiziente Mäuse und ihre Wildtyp-Geschwister beider Geschlechter einem standardisierten SHT mittels Controlled Cortical Impact (CCI) unterzogen und sowohl Kurz- als auch Langzeiteffekte untersucht. Scheinoperierte Tiere („Sham“) wurden parallel als Kontrollen für das SHT untersucht. Zu den Untersuchungsmethoden zählten Verhaltenstests, histopathologische und molekularbiologische Analysen sowie RNA-Sequenzierung mit anschließenden Transkriptomanalysen. MRC1-KO Mäuse zeigten im Gegensatz zu ihren Wildtyp-Geschwistern schlechtere Leistungen in den Verhaltenstests sowie eine Reduktion angstähnlichen Verhaltens in der frühen und späten Phase des SHTs. Auch wiesen MRC1-defiziente Mäuse ausgeprägtere strukturelle Hirnschäden fünf Tage nach Trauma auf. Zudem wiesen männliche MRC1-KO Mäuse zu diesem Zeitpunkt größere intrazerebrale Hämatome auf. Unabhängig vom Geschlecht war die Anzahl periläsionaler CD68+-Makrophagen/-Mikroglia in MRC1-KO Mäusen 5 Tage nach SHT signifikant verringert, was auf eine reduzierte Aktivierung hindeutet. 30 Tage nach SHT waren keine signifikanten Unterschiede in der strukturellen Hirnschädigung zwischen MRC1-defizienten und Wildtypmäusen feststellbar, was auf einen zunächst aggravierten aber schließlich normtypischen Verlauf nach SHT hindeutet. RNA-Sequenzierung gefolgt von Transkriptomanalysen von verletzten Gehirnen 5 Tage nach SHT zeigten starke geschlechtsspezifische Unterschiede. In der männlichen MRC1-KO Gruppe waren mehr Gene reguliert, die mit Inflammation assoziiert sind, was auf eine stärkere Entzündungsreaktion auf das Trauma hindeutet. In den männlichen MRC1-WT Mäusen ergab eine Gene Set Enrichment Analysis (GSEA), Assoziationen mit verschiedenen Gensätzen, die auf eine ausgeprägtere Reaktion auf das SHT gegenüber MRC1-KO Mäusen hindeutet. In weiblichen Mäusen konnte kein klarer Genotyp-abhängiger Unterschied nach SHT festgestellt werden. In Sham+MRC1-KO Mäusen resultierte die GSEA in einem überraschenden Ergebnis. Der MRC1-KO führte zu einem erhöhten inflammatorischen Status im Gehirn dieser Tiere. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine MRC1-Defizienz zu einer Dysbalance der Immunhomöostase im gesunden Gehirn führt, dass er aber auch regulatorische Funktionen nach einem induzierten SHT übernimmt und sein Verlust in starken geschlechtsspezifischen Unterschieden resultiert.Item Analyse der Mismatch-Toleranz des Streptococcus pyogenes CRISPR-Cas9 Systems(2024) Hoßfeld, Lars ThomasDie therapeutische Applikation von CRISPR-Cas birgt enormes Potential. Anwendung findet dies u.a. in der Therapie von genetischen Erkrankungen, Malignomen oder auch in der medizinischen Diagnostik. Dementsprechend groß ist das Interesse potentielle Nebenwirkungen zu antizipieren und zu reduzieren. Im Fokus steht hierbei die Mismatch-Toleranz von CRISPR-Cas. Dieses kann auch DNA-Sequenzen binden und modifizieren, die nicht vollständig komplementär zu der konstruierten Erkennungssequenz sind. Damit besteht die Gefahr nicht intendierte Genareale zu modifizieren, insbesondere, da die Mechanismen der Mismatch-Toleranz in ihrer Komplexität noch unvollständig verstanden sind. In dieser Arbeit wurde die Mismatch-Toleranz von gRNA-Cas9 in eukaryotischen HEK 293T-Zellen erprobt. Zur Anwendung kam dabei ein BRET-Reporter, welcher sich den Mechanismus des Bioluminescence Resonance Energy Transfer zu Nutze machte. Eine Aktivität des gRNA-Cas9-Komplexes konnte über eine Reduktion des Energietransfers quantifiziert werden und somit Aussagen über die Sequenzdeterminanten der Toleranz eines Mismatches getroffen werden. Die einzelnen Mismatches unterschieden sich in einem oder mehreren Nukleotiden von der Wildtypsequenz. Es konnte gezeigt werden, dass die Toleranz eines Mismatches einerseits von dessen Position, anderseits von dessen Nukleotididentität abhängig ist. So wurden für die Interaktion verschiedener Nukleotide intrapositionelle Unterschiede deutlich. Auch interpositionell wurden, unabhängig von der Nukleotididentität, Bereiche mit variierender Toleranz deutlich. Des Weiteren wurde der kombinatorische Effekt des Zusammenbringens zweier singulärer Mismatches innerhalb einer Sequenz erprobt. Dabei zeichnet sich größtenteils ein deutlicher kombinatorischer Effekt ab, so dass tendenziell mit Zunahme der Anzahl der Mismatches die Toleranz dieser abnimmt. Die hier erhobenen Daten tragen zum weiteren Verständnis der Mismatch-Toleranz von CRISPR-Cas9 bei.Item Untersuchung der Auswirkungen des Schwimmtrainings als Rehabilitationsmaßnahme auf leistungsphysiologische Parameter beim Pferd(2023) Jablonski, SimoneObwohl das Schwimmen von Pferden als Trainingsmethode und zur Rekonvaleszenz schon lange bekannt ist, herrscht nach wie vor Unklarheit über den optimalen Einsatz von Schwimmen zu Trainingszwecken oder zur Rehabilitation. Ziel dieser prospektiven, randomisierten kontrollierten Studie war es herauszufinden, ob durch Schwimmtraining die Ausdauerleistungsfähigkeit von Pferden mehr gesteigert werden kann als durch Reiten und Longieren. Außerdem sollte geklärt werden, ob sich der verwendetet Trainingsplan für das Schwimmen der Pferde eignete, um in 6 Wochen effektiv Kondition aufzubauen. Die Ergebnisse dieser Studie sollten eine Einschätzung des Schwimmens als Trainingsmöglichkeit gesunder Pferde abgeben und einen sinnvollen Trainingsplan für das Schwimmen bewerten, um Schwimmen in Zukunft besser als Trainingsmaßnahme einsetzten zu können. Außerdem sollten die Ergebnisse Aufschluss darüber geben, ob Schwimmen auch als Rehabilitationsmaßnahme für Pferde nach Erkrankung eingesetzt werden kann. 20 Pferde der Rasse Warmblut (14), Vollblut (3) und „Sonstige“ (3) wurden hierzu aus dem Patientengut des TMBZ Seehof ausgewählt, welche sich dort zum Zwecke des Aufbautrainings befanden. 10 Pferde erhielten neben einem 6-wöchigen Reittraining ein 6-wöchiges Schwimmtraining, während die anderen 10 Pferde neben dem 6-wöchigen Reittraining 6 Wochen longiert wurden. Das Reittraining diente dem Erhalt der Grundfitness und wurde über die Studiendauer nicht gesteigert. Das Schwimmtraining wurde ab der zweiten Studienwoche von zunächst einzelnen Runden regelmäßig gesteigert, sodass die Pferde am Ende des Trainingszeitraums 2 min 20 sec bzw. 7 Runden pro Seite schwimmen konnten. Das Longiertraining wurde ebenfalls bis auf 2 min 20 sec gesteigert. Zur Erfassung des aktuellen Leistungsstandes zu Beginn und des Trainingserfolgs im Verlauf des Trainings wurde bei allen Pferden in 14-tägigem Rhythmus ein Feldstufenbelastungstest durch das TMBZ Seehof durchgeführt und die Daten im Rahmen dieser Studie ausgewertet. Es wurden die Parameter Plasmalaktatkonzentration, Herzfrequenz und Geschwindigkeit gemessen und die Ergebnisse der Tests untereinander und zwischen den Gruppen verglichen. Für die Laktatwerte erfolgte eine Blutentnahme in Ruhe und 2 min, 15 min und 30 min nach Ende der Belastung. Die Herzfrequenz wurde über die gesamte Belastungsdauer bis 30 min nach Ende der Belastung mittels eines Pulsmessgurtes erfasst. Aus den gemessenen Herzfrequenzen wurden die mittleren Herzfrequenzen für die einzelnen Belastungsstufen berechnet, sowie die maximalen Herzfrequenzen und die Beruhigungszeiten der Herzfrequenzen nach Ende der Belastung. Die Geschwindigkeit wurde per Stoppuhr und zusätzlich per GPS-Signal am Pulsgurt gemessen. Im Verlauf des Trainings sanken die Plasmalaktatkonzentrationen in den durchgeführten Stufenbelastungstests in der Belastungsblutprobe (p01) in der Schwimmgruppe signifikant im Vergleich zur Longiergruppe. Bei den mittleren Herzfrequenzen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen dargestellt werden, ebenso wenig bei den Beruhigungszeiten der Herzfrequenzen. Gründe hierfür können die geringe Stichprobenzahl und die sehr große Streuung der Daten aufgrund der schwierigen Standardisierung der Belastungstests und der großen Heterogenität der beiden Gruppen sein. Die Ruhelaktatwerte und die maximalen Herzfrequenzen unterlagen in beiden Gruppen keiner Veränderung, wie es auch in der Literatur beschrieben ist. Die Ergebnisse der Stufenbelastungstests belegen hinsichtlich der Laktatwerte eine effektive Steigerung der Ausdauerleistungsfähigkeit der Pferde in der Schwimmgruppe durch eine Erhöhung der aeroben Kapazitäten, welche in der Longiergruppe nicht nachgewiesen werden konnte. Dies kann als Hinweis gesehen werden, dass der im Vergleich zu früheren Studien kürzere und weniger intensiv gewählte Trainingsplan für das Schwimmen die Kondition der Pferde dennoch steigern kann. Der hier angewendete Trainingsplan eignet sich demnach sowohl für Warmblüter, als auch für Vollblüter oder Pferde anderer Rassen. Er kann aufgrund dessen besser in die Praxis übertragen werden, als die Pläne in vorherigen Studien, welche hauptsächlich mit Rennpferden durchgeführt wurden. Die Pferde in dieser Studie wurden zum Start der Studie freizeitmäßig oder auf dem Niveau einer A-Vielseitigkeit geritten. Im Vergleich zu anderen Studien, die mit leistungsstarken und im vollen Training befindlichen Rennpferden durchgeführt wurden, kann daher davon ausgegangen werden, dass sich der zu Beginn vergleichsweise leichte Schwimmtrainingsplan in dieser Studie auch für Pferde eignet, die sich nach langer Boxenruhe in der Rehabilitationsphase befinden. Die genauen Auswirkungen könnten Gegenstand einer weiteren Untersuchung sein. Da beim Schwimmen aufgrund der kompletten Schwerelosigkeit keine Belastung auf den Gliedmaßen lastet, sich die Pferde im Schwimmbecken ohne Verletzungsrisiko frei bewegen können und neben dem Muskelaufbau auch das Herz-Kreislauf-System trainiert wird, könnte sich das Schwimmen gerade deshalb auch für Rehapatienten eignen. Durch die Entlastung der erkrankten Gliedmaße kann diese heilen und trotzdem Kondition erhalten bzw. aufgebaut werden, was durch Laufarbeit nicht möglich ist. Inwiefern sich die Rekonvaleszenzzeit durch Schwimmen verkürzten lässt, war nicht Gegenstand dieser Studie und sollte Teil weiterer Forschungsarbeit sein.Item Five Applications of Data Analysis in Interdisciplinary Research(2024) Bethäuser, JennyThe following chapters present five papers compiled for my dissertation. The title page of each chapter provides insight into the co-authors and the publication status alongside the title. Despite their content diverging considerably, a few common threads can be identified. All five papers (Chapters 2–6) are in part empirical works that encompass not only theoretical considerations but rely on data analyses as well. Broadly, four papers (Chapters 3–6) can be categorized under the theme of health economics. Two of these papers primarily delve into the field of human medicine (Chapters 3 and 4), while the other two are rooted in the realm of veterinary medicine (Chapters 5 and 6), whereby Chapter 6 includes a detour into environmental sciences as well.
I Bethäuser, J., Menold, N. & Winker, P. (2024). The Impact of Statistical Literacy and Economic Incentives on the (Mis-)Use of Survey Based Statistics in Media Reporting – A Framework. will be submitted to Public Opinion Quarterly.
II Bethäuser, J. & Muschol, J. (2020). The Die is Cast – Factors Influencing Mortality during the COVID-19 Pandemic. MAGKS Discussion Paper, 20-2020.
III Bethäuser, J. (2024). Causal Impact of Policy Measures and Behavior on the COVID Pandemic in Germany. MAGKS Discussion Paper, 11-2024.
IV Abdallah, M., Bethäuser, J., Tettenborn, F., Hein, A. & Hamann, M. (2024a). Survey of Drug Use and its Association with Herd-level and Farm-level Characteristics on German Dairy Farms. Journal of Dairy Science, 107(5), 2954-2967.
V Abdallah, M., Bethäuser, J., Tettenborn, F., Hein, A. & Hamann, M. (2024b). Pharmaceutical Consumption in Human and Veterinary Medicine: Potential Environmental Challenges. under review in Frontiers in Environmental Science.