Dissertationen/Habilitationen

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Einfluss des Plasma Volume Status als Vorlastparameter auf den rechtsventrikulären Strain und die Auswirkung auf dessen prognostische Aussagekraft
(2024) Koog, Lea
Die rechtsventrikuläre Funktion ist prognostisch relevant (7). Die kardiale MRT ist der Goldstandard zur Analyse der rechtsventrikulären Funktion (11). Mittels Strain-Analyse kann die myokardiale Kontraktilität nichtinvasiv beurteilt werden (44). Die rechtsventrikuläre Funktion ist stark abhängig von der Vor- und Nachlast (12,18). Der Einfluss der Vorlast, repräsentiert durch den Plasma Volume Status (PVS), auf die magnetresonanztomographisch ermittelten Funktionsparameter rechtsventrikulärer globaler longitudinaler (RV-GLS) und zirkumferentieller Strain (RV-GCS) sollte evaluiert werden. Der PVS wurde nach Hakim über Hämatokrit, Körpergewicht und Geschlecht berechnet (34). Die Analyse wurde mit 1.160 Studienteilnehmer:innen des MRT-Biobank-Register BioCVI des Kerckhoff Herz und Thorax Zentrum in Bad Nauheim durchgeführt. Die Endpunkte wurden gemäß den Empfehlungen des American College of Cardiology und der American Heart Association für kardiovaskuläre Endpunkte in klinischen Studien festgelegt, die Follow-Up-Dauer betrug ein Jahr (94). Es wurden zwei Endpunkte definiert, der primäre Endpunkt MACE, definiert als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, TIA oder Schlaganfall, Hospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz oder instabiler Angina pectoris, durchgeführte PCI, CABG oder PVI und die Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt. Zunächst erfolgte die Validierung des PVS als Vorlastparameter anhand des Kongestionsmarkers NT-pro-BNP. In weiteren Schritten wurde die prognostische Aussagekraft der Parameter Strain und PVS über Endpunktanalysen analysiert. Die Parameter wurden auf gegenseitige Abhängigkeiten geprüft. Zwischen dem PVS und dem RV-GCS war ein schwacher signifikanter Zusammenhang nachweisbar (p = 0,002; β = - 0,101). Der RV-GLS war unabhängig vom PVS (p = 0,490). Den primären Endpunkt beeinflussten beide Strain-Werte unabhängig vom PVS. Der PVS und der RV-GLS waren mit der Gesamtmortalität assoziiert. Der RV-GLS wurde dabei vom PVS beeinflusst. Die rechtsventrikulären Strain-Werte, vor allem der RV-GLS, sind unabhängig von der Vorlast insbesondere hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse prognostisch relevant. Die kardiale MRT und speziell die rechtsventrikuläre Strain-Analyse sollten stärker in den klinischen Alltag und die Diagnostik rechtsventrikulärer Pathologien einbezogen werden.
Versorgung von Patienten mit einer immunvermittelten Neuropathie in einer universitären Infusionsambulanz
(2024) Genau, Sonja Marleen
Immunvermittelte Neuropathien sind seltene Erkrankungen, jedoch bei richtiger Diagnosestellung gut behandelbar. Sie können mit schwerwiegenden, alltagsrelevanten Einschränkungen für die Patienten einhergehen. Eine individuelle und frühzeitige Therapie ist daher entscheidend. Während aktuelle Diagnosekriterien eine hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen, fehlen bislang große Therapiestudien. Ziel der Studie war es, Patienten mit immunvermittelten Neuropathien des neuromuskulären Zentrums der Neurologischen Klinik des UKGMs am Standort Gießen über fünf Jahre bezüglich des klinischen und elektrophysiologischen Verlaufs unter immunmodulierender Therapie zu beurteilen und so mögliche Algorithmen für eine Therapieentscheidung ableiten und Unterschiede zwischen verschiedenen Gruppen aufdecken zu können. Des Weiteren sollte überprüft werden, ob es Marker gibt, an denen man Erfolg oder Progress der Erkrankung erkennen kann. Dafür wurde eine retrospektive Analyse dieser Patienten für die Jahre 2018 bis 2022 durchgeführt und eine Datenbank erstellt. Es wurden insgesamt 49 Patienten eingeschlossen,14 Frauen und 35 Männer. 2022 lag das durchschnittliche Alter bei 65,1 Jahren, mit einem Durchschnittsgewicht von 83,0 kg. Die mittlere Erkrankungsdauer lag bei 8,8 Jahren und die durchschnittliche maximale IVIG-Dosis lag bei 63,8 g pro Zyklus. 40 Patienten hatten eine CIDP, davon fünf mit einer paraproteinämischen PNP. Neun Patienten litten an einer MMN. Über den Untersuchungszeitraum von 5 Jahren erhielten insgesamt 48 Patienten IVIG, zusätzlich wurden weitere Immunsuppressiva vorübergehend rezeptiert. Keiner der Patienten benötigte in diesem Zeitraum eine Plasmaseparation. Bei 13 Patienten kam es innerhalb der fünf Studienjahre zu einer Therapiepause der Immunglobuline, bei drei Patienten davon wurde die Therapie aufgrund einer erneuten Progredienz wieder begonnen. Die Dosis an IVIG änderte sich im Zeitverlauf nicht signifikant, ein Unterschied der Dosismengen zwischen den Gruppen konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Elektroneurographisch konnte gezeigt werden, dass die motorischen Nervenleitgeschwindigkeiten des Nervus medianus und Nervus tibialis die CIDP- und MMN-Gruppe 2022 am besten trennten. Weitere signifikante Unterschiede konnten in den neurophysiologischen Messungen nicht detektiert werden. In den klinischen Untersuchungen wurden signifikante Zunahmen der Zehen- und Großzehenheberparesen beobachtet. Inwieweit dies jedoch im Alltag eine Relevanz hat, bleibt derzeit unklar. Zwischen den Geschlechtern zeigten sich keine Unterschiede bezüglich der Elektrophysiologie. Die Großzehenheberparesen waren bei den Männern signifikant stärker ausgeprägt, weitere Unterschiede in der körperlichen Untersuchung zeigten sich zwischen Männern und Frauen nicht. Abschließend ist über fünf Jahre ein überwiegend stabiler Krankheitsverlauf ohne signifikante Dosissteigerung der IVIG festzustellen, bei einem nur leichten klinischen Progress. Bei Interpretation der Ergebnisse ist zu beachten, dass es sich um eine sehr heterogene Patientengruppe handelt mit zum Teil langjährig Erkrankten neben neu diagnostizierten Patienten. Eine Fortführung der Datenbank und Vernetzung mit anderen Zentren ist zu empfehlen, da so mögliche Unterschiede zwischen den CIDP- und MMN- Gruppen weiter detektiert und spezifische Biomarker herausgefiltert werden könnten. Diese sind von besonderer Relevanz hinsichtlich weitergehender Erforschung der Pathogenese, daraus ableitbarer individualisierter Medizin und damit neuen und spezifischeren Therapieoptionen.
RNA binding proteins RBPMS and RBPMS2 regulate alternative splicing and act in ribonucleoprotein granule formation
(2022) Lin, Shan
The study reveals that cardiomyocyte (CM) specific ablation of RBPMS and RBPMS2 (RBPMS/2) results in embryonic lethality in conjunction with cardiac malformation. The analysis demonstrates that RBPMS/2 promote alternative splicing (AS), which are essential for heart development and cardiomyocyte identity. Interestingly, overexpression of the dominant isoform RBPMSA induces cardiomyocyte-specific alternative splicing in several non-cardiac tissues. The network of alternative splicing regulated by RBPMS/2 predominantly controls organization and function of the cytoskeleton and sarcomere apparatus, in particular components of M-band and Z-disc, as well as calmodulin binding. Intriguingly, RBPMS/2 deficient cardiomyocytes show multipolar spindle defects and chromosomal mis-segregation, which is causative for an increased frequency of nuclear abnormalities. Furthermore, the study has unraveled that inactivation of a cardiomyocyte specific splicing variant of Camk2g, a specific target of RBPMS, results in spindle defects, resembling abnormalities observed in RBPMS/2 double knock out (dKO) cardiomyocytes. In conclusion, the study indicates that RBPMS and RBPMS2 co-regulate alternative splicing in a developmental-stage-specific manner to enable proper sarcomere apparatus and spindle formation. In addition to the function of RBPMS/2 in alternative splicing, RBPMS operates in the regulation of processing bodies (PBs) and stress granules (SGs) formation in cytoplasm of cardiomyocytes. An interactome screen based on GFP-tagged RBPMS identified interaction partners of the splicing and the RNA stability pathway. Under normal and stress conditions, RBPMS co-localizes with typical RNP-granule markers in the cytoplasm of cardiomyocyte. Inactivation of RBPMS/2 in embryonic cardiomyocyte under physiological conditions results in giant PBs. In contrast, RBPMS/2 deficient embryonic cardiomyocytes fail to form SGs under stress conditions. Furthermore, the formation of RBPMS containing RNP-granules was massively disturbed in DCP1A deficient cardiomyocytes. These results obtained during the course of the study provide first insights in dynamic RNP-granule formation in cardiomyocytes under physiological and pathophysiological conditions.
Deciphering the regulatory transcriptional landscape underlying right ventricular remodeling
(2024) Khassafi, Fatemeh
The functionality of the right ventricle (RV) has a significant impact on prognosis and functional outcome in patients with pulmonary hypertension (PH). However, our knowledge of RV remodeling and its molecular properties under different disease conditions such as PH is limited. Therefore, the aim of this study is to describe the molecular profile of adaptive and maladaptive right ventricular remodeling and dysfunction in PH. To achieve this goal, we adopted an integrative analysis approach using transcriptomics and proteomics in humans as well as different animal models of PH with RV dysfunction. First, we performed a comparative analysis of two animal models (MCT and PAB). Using an unsupervised clustering approach, we identified different subgroups within the decompensated RV states and described the "early" to "late" maladaptive RV transition, a classification that was largely confirmed by the hemodynamic measurements. In addition, we generated RNA-seq data from RV tissue of 40 patients clinically categorized as adaptive and maladaptive RV hypertrophy and identified distinct subgroups of compensated and decompensated RV by their distinct molecular phenotype through a similar analytical approach. Our integrative analysis revealed that extracellular matrix remodeling, together with a strong downregulation of fatty acid β-oxidation, characterizes the early decompensation phase of RV, while several estrogen-related signaling pathways are associated with the sex-specific differences in RV adaptation. Next, we integrated the RV transcriptome with an independent plasma proteome cohort to assess the circulating levels of our targets. We then validated our final candidates in a second independent cohort of pulmonary arterial hypertension (PAH) patients and introduced a panel of five ECM-related proteins that could significantly classify patients with compensated or decompensated RV. In particular, NID1 and C1QTNF1 were found to be particularly significant in predicting early and late decompensated RV state, while correlating with functional parameters and clinical outcomes, demonstrating their potential as prognostic biomarkers for PAH-associated RV dysfunction. Altogether, our study uncovered novel subgroups of human RV remodeling beyond clinical measurements, while the combination with proteomic analysis revealed five potential RV-specific biomarkers for PAH. Furthermore, highlighting the molecular phenotype of the early and late subgroups of maladaptive RV provides new potential therapeutic targets for RV dysfunction to intervene in the transition from compensation to decompensation, thereby enhancing survival and quality of life in PAH.
Die metaphysikförmige Verwechslung. Untersuchung zur Hermeneutik und Genese des wissenschaftsorientierten Denkens im Spannungsfeld von Privation und ikonischer Überhöhung
(2022) Werner, Matthias
Die Idee, dass es so etwas wie einen „Zusammenhang der Dinge“ geben könne, zählt zu jenen anthropologisch bedeutsamen Ideen, die Jahrhunderte überdauern, ohne an Aktualität einzubüßen. Dabei ist unter den Bedingungen von Moderne und Postmoderne in Rechnung zu stellen, dass die großen abendländischen Deutesysteme Mythos – Religion – Metaphysik mehr als brüchig geworden sind. Entgegen allen Erwartungen eines baldigen Endes der „Großen Erzählungen“ (Lyotard) und dem „Ende der Weltbilder“ (Habermas) entwickeln sich jedoch unter dem Signet einer „Dritten Kultur“ (Brockman) neue ‚Synthesen‘, die eine intellektuell ganzheitliche Einordnung des Menschen in den kosmischen Zusammenhang versprechen und letzte, „unabweisbare Fragen“ bis hin zur Auferstehung beantworten wollen. Dabei sind es nicht die Intellektuellen der Ersten Kultur, die das Erzählen übernehmen, sondern „Intelligenzeliten“ (Hauser) und „Elitewissenschaftler“ aus dem Bereich der Naturwissenschaft. Zu den wesentlichen Kennzeichen dieses Denkstils zählt in bewusster Abkehr von den klassischen Prinzipien der modernen Naturwissenschaft ein stark anthropomorph durchsetzter Begriffsgebrauch in bildreicher Sprache. Analogien schaffen zunächst einen Zusammenhang zur Gesamtwirklichkeit, Metaphorisierungen sorgen für eine ausreichende Anschaulichkeit. Im Modus einer Vergessenheit des analogen Sprachgebrauchs werden die Paradigmen schließlich in den Rang letzter Prinzipien erhoben, die scheinbar in das Reich des Seins hinüberreichen. Ähnlichkeiten weichen Identitäten, Metaphysik wird auf induktivem Wege wieder für möglich gehalten. Aus Analogievergessenheit wird „Seinsvergessenheit“ (Heidegger). In Zeiten „metaphysischer Unübersichtlichkeit“ (Habermas) und angesichts der Vermehrungen von Denkkulturen dieser Art ist es notwendig, metaphysisches Denken unterscheidbar zu machen. Der in dieser Untersuchung vorgeschlagene Begriff des metaphysikförmigen Denkens greift dabei Form und Intentionalität der Neuen Synthesen auf, indem er ihrem Anspruch einer „einheitlichen Weltschau“ (Haken) Rechnung trägt, zugleich kennzeichnet er diesen Denkstil als einen, der die erkenntniskritischen Vorbehalte Kant’scher Transzendentalphilosophie unterläuft und Verstandes- und Vernunftbegriffe bald „überfliegend“, bald in Form einer „transzendentalen Subreption“ verwechselt. Verstehen lässt sich die metaphysikförmige Verwechslung nicht nur als ein Mangel an Urteilskraft, wie Kant vermutet, sondern auch vor dem Hintergrund einer theologischen Anthropologie, welche Karl Rahners Rede von einer „gnoseologischen Konkupiszenz“ um eine ikonische Konkupiszenz zu ergänzen sucht. Insofern die Neuen Synthesen als spezifische Form der Bewältigung von ikonischer Konkupiszenz zu werten sind, gilt es demgegenüber, das Proprium herauszustellen, dass eine Kontrasterfahrung im Sinne der Bildtheorie an ihnen schlechterdings nicht mehr möglich und daher ein „Metaphernrealismus“ (Blumenberg) scheinbar unausweichlich ist.
New aspects of coccidia-triggered modulation of the host cellular cell cycle
(2025) Rojas Barón, Lisbeth Cecilia
Apicomplexan parasites are a large group of protists with an obligate intracellular lifestyle, impacting human and veterinary health worldwide. The Sarcocystidae family contains notable species like Toxoplasma gondii, a critical zoonotic pathogen, and Neospora caninum, cause of abortion in cattle and of neurological disorders in canid hosts. Although both parasites differ in their host specificity and in distinct aspects of their life cycle, they also share common characteristics in their sophisticated ability to modulate host cell functions. Here, we focused on molecular and cellular mechanisms involved in parasite infection-driven host cell cycle dysregulation. T. gondii is well recognized to significantly affect host cell cycle progression, regardless of MOI, infection times and, importantly, the cellular model used in experimentation. While many former studies used immortalized or tumour cells, potentially exhibiting dysregulated cell cycling, current analyses addressed T. gondii infections in primary cells by analyzing different cell types (fibroblasts, endothelial and epithelial cells) and donor species (human, bovine). Here, we revealed a T. gondii-driven cell type- and origin-independent S-phase arrest. Notably, cyclin B1, a critical regulator of mitosis entry, remained unchanged across all cell types, indicating that mitosis checkpoint modulation is not involved in host cellular S-phase stasis. Beyond interphase effects, T. gondii infection led to aberrant mitosis in all mitotic subphases, characterized by chromosome miscondensation and supernumerary centrosome formation. Moreover, all cell types showed an increased proportion of binucleated phenotypes, indicating impaired cytokinesis, which also occurred independently of cell origin or type. Given that different T. gondii genotypes show varying pathogenicity in the field, host cell cycle regulation may also be influenced by haplotypes. To explore this, different strain infections (Me49, NED) were comparatively analysed in primary host cells. In line with RH, Me49 and NED strains also induced host S-phase arrest. Further analyses on key regulatory proteins of S-phase control and M-phase enter revealed a cyclin B1 downregulation only for NED infections. Additionally, the mitotic rate was reduced by NED infections, concomitant with altered chromosome arrangement and irregular chromosome bridges within the mitotic spindle. Moreover, T. gondii Me49 and NED strains also led to an enhanced proportion of binucleated host cells, indicative of cytokinesis failure. Thereby, this cellular phenotype was here described for the first time for all haplotype infections, demonstrating cytokinesis impairment as intrinsic, haplotype-independent mechanism of T. gondii. Chromosome missegregation and cytokinesis impairment are key features of chromosome instability being associated with DNA damage in cells. As determined in the current work, RH, Me49 and NED strains indeed all induced DNA double-strand breaks with the RH strain driving - by far - the most pronounced effects. Moreover, referring to cytokinesis failure, a significant proportion of both RH- and NED-infected binucleated host cells showed DNA damage foci. Interestingly, NED-infected cells exhibited an increased proportion of micronuclei, thereby highlighting parasite strain-specific insults on host cellular genomic stability. Under genotoxic stress, cells activate the DNA damage response to maintain genome integrity. Repair mechanisms for this type of damage include the homologous recombination (HR) and non-homologous end joining (NHEJ) pathways, which were here profiled for RH strain infections. As expected, the HR pathway was activated by an upregulation of ATM pathway-related proteins, which classically are induced by DNA double-strand breaks. Finally, current cell cycle-related analyses were extended to N. caninum infections in the same host cell type to elucidate eventual species-specific strategies. N. caninum caused late S-phase arrest concomitant with cyclin A2 and cyclin B1 upregulation at 24 h p. i. (followed by cyclin A2 decrease at 32 h), confirming irregularities from S- to G2/M transition-phase. Interestingly, irregular nuclear morphologies were observed in N. caninum-infected cells, illustrated as invaginations and stretches of nuclear membrane disintegration and quantified as smaller nuclear areas, indicating that the host cellular nuclear structure was affected by N. caninum. Further analyses on the nuclear protein lamin B1 revealed an increased proportion of cells with inhomogeneous lamin B1 patterns, several nuclear folding and invaginations, phenomena reported for the first time for coccidian infections. Moreover, the perinuclear area was altered since actin filaments normally being anchored to the nuclear periphery and transversing the nucleus (actin cap) were absent in infected cells alongside with a decreased total cellular actin abundance, highlighting that N. caninum infection indeed interferes with the host actin cytoskeleton leading to nuclear membrane destabilization and abnormal shaping. Overall, these findings contrast with alterations induced by different T. gondii strains, emphasizing species-specific events in host cell modulation.
Nicht-invasive Biomarker als Indikatoren einer rechtskardialen Dysfunktion bei Patienten mit einer inoperablen chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie vor und nach einer pulmonalen Ballonangioplastie
(2024) Barde, Marta
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die kardialen Biomarker N-terminales pro-B-Typ natriuretisches Peptid (NT-proBNP), mid-regionales pro-atriales natriuretisches Peptid (MR-proANP), soluble suppression of tumorigenicity (sST2) und pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) vielversprechende Biomarker für die Risikostratifizierung sowie das Therapiemonitoring von Patienten mit einer chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) sein können. In der Studie wurden 22 inoperable CTEPH-Patienten eingeschlossen, die im Zeitraum zwischen 2014 und 2016 mittels interventioneller pulmonaler Ballonangioplastie (BPA) therapiert wurden. Im Studienkollektiv zeigte sich eine Verbesserung der hämodynamischen sowie der morphologischen und funktionellen kardialen Parameter nach einer BPA-Therapie. Die Expression der nicht-invasiven Biomarker assoziierte mit den morphologischen und funktionellen kardialen Parametern vor der BPA-Therapie. Anhand der Biomarkerspiegel von NT-proBNP, MR-proANP, sST2 und PAPP-A konnten Patienten mit einer schwergradigen Rechtsherzdysfunktion (RVEF <35 %) vor Therapiebeginn identifiziert werden. Eine Multimarkerstrategie erscheint in diesem Kontext vielversprechend. Nach der Therapie korrelierte die relative Veränderung der kardialen Biomarker, insbesondere des NT-proBNP und MR-proANP mit den relativen Veränderungen der morphologischen und funktionellen kardialen Parameter der MRT. Anhand der relativen Veränderung der Biomarkerspiegel von NT-proBNP (<53 %) und MR-proANP (<24 %) konnten Patienten mit nicht ausreichendem Therapieansprechen im Sinne einer ungenügenden Erholung der RVEF nach der Therapie identifiziert werden.
Einflüsse einer pansengeschützten Methionin- und Lysin-Supplementation der Futterration auf die Entwicklungskompetenz boviner Kumulus-Oozyten-Komplexe
(2025) Ritz, Markus
Als Bausteine von Proteinen sind Aminosäuren wichtige Nahrungsbestandteile und von großer Bedeutung für die Reproduktionsleistung von Milchkühen. Ziel der Arbeit war es, darzustellen, inwieweit sich die Supplementation pansengeschützten Methionins und Lysins auf die Entwicklungskompetenz boviner Kumulus-Oozyten-Komplexe (KOK) auswirkt, da sie als die am stärksten limitierenden Aminosäuren für Milchkühe gelten. Für den Versuch wurden 30 pluripare Holstein-Kühe in zwei Gruppen unterteilt, wobei 14 von ihnen post partum eine Supplementation der Futterration mit pansengeschütztem Methionin und Lysin erhielten. Ab dem 40. Tag post partum erfolgte die KOK-Gewinnung mittels Ovum Pick-Up (OPU) achtmal im wöchentlichen Abstand. Vor dem OPU wurden Blutproben zur Bestimmung der Plasma-Aminosäurekonzentration genommen. Begleitende Milchuntersuchungen dienten der Leistungskontrolle der Kühe. Bei dem durchgeführten OPU ergaben sich Wiederfindungsraten von 61,3 ± 29,4 % für die Versuchsgruppe (RPAA) und 62,6 ± 33,5 % für die Kontrollgruppe (CON). Die gewonnenen Oozyten von RPAA (n=240) und CON (n=299) wurden zu einem großen Teil der In-vitro Produktion zugeführt. Hierbei erwiesen sich die Teilungsraten (RPAA: 84,1 ± 5,9 %; CON: 81,9 ± 8,6 %) und die Entwicklungsraten (Tag 7: 18,3 ± 4,4 % vs.15,4 ± 8,9 %) beider Gruppen als ähnlich. Der Milchproteingehalt (RPAA 3,15 ± 0,25 %; CON 3,05 ±0,22 %; p = 3,3 x 10-5) und der Milchfettgehalt (RPAA 4,18 ± 0,5 %; CON 4,01 ±0,5 %; p = 0,001) von Kühen der RPAA-Gruppe zeigten eine geringfügige Erhöhung im Vergleich zu den Kühen der CON-Gruppe. Bezüglich der Milchmenge und des Milchharnstoffgehaltes wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt. Insgesamt sanken die Aminosäurekonzentrationen im Plasma durch die Supplementation pansengeschützten Methionins und Lysins (p = 0,005). Dieser Effekt spiegelte sich vor allem bei den essenziellen Aminosäuren wider (p = 0,04), wobei auch die nicht-essenziellen Aminosäuren eine Tendenz dazu zeigten. Zudem war der Gehalt von Threonin, Glutamin und Valin bei RPAA signifikant niedriger. Bei der RT-qPCR konnte eine signifikant geringere Expression von HSPA1A, DNMT1 und MAT2B bei expandierten Blastozysten der RPAA-Gruppe von Tag 7 im Vergleich zu denen der CON-Gruppe nachgewiesen werden. Die Lipidanalyse ergab vor allem bei unreifen Oozyten Unterschiede, die sich als Veränderungen des Fettsäuremusters der eingelagerten Triacylglyceride (TAGs) darstellten. Insbesondere ließ sich ein erhöhter Gehalt an Ölsäure (18:1) in unreifen Oozyten von Kühen, die die Kontrollration erhielten, nachweisen. In reifen Oozyten zeigten sich diese Unterschiede lediglich bei einer Komponente (TAG (60:4) FA 18:1), es fanden sich allerdings größere Mengen an Etherlipiden in den reifen Oozyten der CON-Gruppe. Expandierte Blastozyten wiesen einen höheren Gehalt der Phosphatidylcholine (34:1) und (34:2) in der RPAA-Gruppe auf. O-Behenoylcarnitin kam hingegen vermehrt in Embryonen der CON-Gruppe vor. Die Metabolomanalyse deckte lediglich Unterschiede bei den unreifen Oozyten auf. Diese stellten sich als erhöhte Gehalte an Laurinsäure, Thymidin, Erythrosephosphat und Acetylcarnitin in Oozyten der RPAA-Gruppe dar. Abschließend kann festgehalten werden, dass die Supplementation pansengeschützten Methionins und Lysins keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklungsraten von Oozyten in der In-vitro Produktion hat, jedoch vermutlich zu einer Reduktion der DNA-Methylierung und des oxidativen Stresses von Oozyten und Embryonen führt und die Qualität verbessert.
Seeing Resonance: On Students’ Perception-Based Reasoning in Organic Chemistry
(2025) Braun, Irina
Representations are central to conceptual understanding and problem-solving in Organic Chemistry. Resonance, in particular, is a concept that is closely linked to the construction and interpretation of resonance structures. However, understanding these structures as dynamic electron distribution imposes a high cognitive load on learners. While research has emphasized manifold conceptual barriers learners encounter with this concept, little is known about how students perceive resonance structures and use these representations in problem-solving. To address this gap, a quantitative study with Organic Chemistry (OC) I students investigated how the variation of structural features influences students’ consideration of resonance stabilization across different molecular structures. A k-means cluster analysis revealed different profiles regarding students’ proficiency in recognizing resonance stabilization. It became evident that students’ decision-making on resonance was markedly influenced by the visual affordances of the structural features. Students’ consideration of resonance was often guided by the visual similarity of features to familiar structural patterns. Yet, students’ flexibility in perceiving resonance increased with higher prior conceptual knowledge. Quantitative analysis further revealed that students’ recognition of resonance significantly depends on the display of electron lone pairs, as students showed an affirmation bias towards resonance stabilization when electron lone pairs were present. Extending these findings, a qualitative interview study investigated students’ perceptual processes when drawing (un-)productive resonance structures in context. Using eye-tracking, students’ connection of visual information and attention distribution to structural features were examined. Analyzing students’ verbal drawing rationales further served to triangulate eye-tracking data. While the productivity of resulting resonance structures did not depend on the total amount of integrated and connected visual information, productive drawings were characterized by a more straightforward drawing process transitioning from previous to target drawing. Moreover, the results showcased that flexibility in perceiving interrelated structural features is crucial for constructing valid resonance structures. The interview study also served to investigate students’ use of resonance across different task contexts in OC I. Coordination Class Theory was used as an analytical lens to analyze students’ problem-solving. Results showed that students’ concept use was diverse and shaped by the complex interplay of task affordances and individual factors. However, a more detailed comparison of students’ concept use revealed that a more reflective and flexible use of their structural drawings enhanced productive concept use, both in terms of students’ task approaches and the activation of task-relevant resources. Thus, this thesis demonstrates that flexibility in perceiving and engaging with representations is crucial for the successful use of resonance in Organic Chemistry. By highlighting the close link between conceptual and perceptual processes in students’ reasoning about resonance, it yields new, process-oriented insights into how students perceive, construct, and use resonance structures in problem-solving.
Cultural engagement during the digital age - Prerequisites, processes and outcomes of digital cultural engagement
(2024-04-24) Gotthardt, Karina Aylin
Due to the shift of cultural engagement opportunities into the digital space, it is essential to analyze prerequisites, processes and outcomes of this relative new form of cultural engagement. Two types of opportunities for (digital) cultural engagement were examined, first exploring the amount of participation in cultural activities during the COVID-19 pandemic. Subsequently, an opportunity to engage directly with digital culture via a virtual reality art-gallery was developed. In this VR-environment, the textual information accompanying the paintings was altered to study its role as a potential factor influencing this digital cultural engagement opportunity. Individual characteristics such as valuing of culture, openness to experience, positive affect and expertise were understood as prerequisites for utilization. Current motivational and emotional processes were understood as part of utilization and as mediating the relationship between prerequisites and possible positive outcomes of digital cultural engagement. Article 1 focused on the beneficial effects of cultural engagement during the COVID-19 pandemic, exploring what was being used and by whom, by examining the amount of participation in self-initiated as well as digital cultural activities. It was analyzed to what extend motivational (basic need fulfillment) and emotional (aesthetic experiences) processes might mediate the relationship between (digital) cultural engagement and its impact on optimism. Article 2 focused on the influence of expertise, openness to experience and positive affect prior to the VR-visit on positive affect after the VR-visit, expecting aesthetic experiences to mediate this relationship. Here, three types of aesthetic experiences were assessed, deepening the focus on emotional processes of paper one, and broadening the attention to include the psychophysiological measurements heart rate and heart rate variability. Moreover, the influence of these psychophysiological signals on self-assessed aesthetic experiences was investigated in a separate analysis. Article 3 pinned down on the importance of the path between expertise and positive affect after the VR-experience. It was investigated whether positive affect might mediate the relationship between expertise and aesthetic judgement. Moreover, the type of textual information, either stylistic or affective, that accompanied the paintings was expected to moderate the relationship between expertise and positive affect after the VR-experience. Results showed that during the COVID-19 pandemic, both cultural activities were able to increase aesthetic experience and perceived autonomy, but only digital cultural offerings were connected to an increase in perceived relatedness, which in turn was able to increase optimism. Visiting the VR-art-gallery resulted in a decrease in negative affect compared to before the visit. Individual prerequisites were able to impact positive affect after the VR experience. Especially openness to experience and high positive affect before the visit led to an increase in positive affect after the visit when self-assessed aesthetic experience during the visit were high. Women with high expertise reported high positive affect after the VR-visit when they experienced a higher heart rate during the visit, highlighting the potential impact of gender on subjective interpretations of physiological responses in the VR environment. In the VR-gallery, textual information did not moderate the relationship between expertise and positive affect; Rather, the impact of the affective textual information indicate that the VR context might increase the valence of emotionally charged content, indicating that this type of content might enhance digital cultural engagement. Taken together, digital cultural engagement opportunities can have an impact on positive outcomes, but predispositions and processes during utilization, as well as factors shaping the opportunities are vital to understanding the full scope of their impact.
Genetische Konnektivität von Wildschweinen in von der Afrikanischen Schweinepest betroffenen Gebieten
(2025) Simon, Uta Viviane
Der Genotyp II des Afrikanische Schweinepestvirus hat Europa noch fest im Griff. Epidemiologisch ist der Seuchenzug durch hohe Virulenz, hohen Letalität und hohe Tenazität bei geringer Kontagiosität geprägt. Die bisherigen Maßnahmen, wie die intensive Suche nach Kadavern, das Reduzieren der Wildschweinpopulation und das Errichten von Zäunen, scheinen die Ausbreitung zwar zu einzudämmen, können sie bislang aber nicht komplett unterbinden. Für eine optimale Kontrolle großflächiger Ausbreitung über Wildschweinpopulationen scheint es wichtig, die Konnektivität der Populationen untereinander zu kennen. Diese Konnektivität sollte in vorliegender Studie anhand der genetischen Differenzierung zwischen den Wildschweinpopulationen im Zielgebiet bestimmt werden. Dafür standen 1262 Wildschweine (davon 389 ASP-positiv) aus 31 Gebieten zur Verfügung. Die Probensammlung und DNA-Analyse erfolgte in Kooperation mit dem FLI, Riems. Die Genotypisierung erfolgte anhand von 12 Mikrosatelliten. Der Austausch zwischen den Populationen wurde auf Basis populationsgenetischer Kenngrößen und Bayes’scher Clusterverfahren bestimmt und quantifiziert. Das wichtigste Ergebnis war eine Differenzierung der nördlichen und südlichen Populationen entlang einer Linie von der Unteren- und Mittelelbe über Berlin und die A11 bis zur polnischen Grenze. In den beiden so getrennten Gebieten wiesen die untersuchten Populationen untereinander eine gute Konnektivität auf, insbesondere im Bereich Mecklenburg-Vorpommerns. Kleinere Barrierewirkungen ergaben sich aber auch innerhalb der südlichen Region. Durch die Kombination der genetischen Charakteristik der Wildschweine und der ASP-Viren konnte gezeigt werden, dass die Ausbrüche entlang der polnischen Grenze immer wieder durch Neueinträge über die Oder erfolgten, während die Ausbreitung parallel zur Oder und Neiße auf deutscher Seite nur eine lokale und untergeordnete Rolle spielte. Die Daten sprechen außerdem dafür, dass die Virusvarianten nicht auf deutscher Seite entstanden, sondern jeweils aus Polen eingetragen worden sind. ASP-Ausbrüche weiter westlich müssen durch direkte Virusverbreitung über den Menschen erfolgt sein. Hinweise auf eine Rolle von Wildschweinen konnten nicht festgestellt werden. Die populationsgenetischen Befunde, die genomischen Virusdaten und die Ausbreitungsdynamik der Viren belegen eine sehr langsame Ausbreitung innerhalb der Gebiete höchster genetischer Konnektivität und sprechen für einen hohen Infektionsdruck über die Oder und Neiße. Gleichzeitig zeigen sie die hohe Wirksamkeit der vor Ort angewandten Kontrollmaßnahmen.
DEAD-box ATPase Dbp2 participates in a specific mRNP assembly checkpoint during RNA biogenesis in S. pombe
(2024-12-20) Aydin, Ebru
The largest group of RNA helicases are the DEAD-box helicases of superfamily 2, which are non-processive enzymes that act in a single turnover reaction on short RNA duplexes to trigger RNA unwinding (helicase activity) or protein displacement (RNPase activity). These activities enable them to remodel messenger ribonucleoproteins (mRNPs). The production of functional mRNAs relies on co-transcriptional mRNP assembly that orchestrates highly dynamic and regulated processing events. Remodelling of mRNPs, facilitated by DEAD-box ATPases, is thought to promote RNA maturation by facilitating transitions between different mRNP states. An essential step in eukaryotic mRNA biogenesis is the formation of the 3’-end of the mRNA by endonucleolytic cleavage followed by polyadenylation. The recruitment of cleavage and polyadenylation complex (CPAC) and the subsequent formation of the 3’-end have been extensively investigated. On the contrary, the dismantling of these complex protein assemblies once they have completed their functions is less thoroughly understood. The work here shows that fission yeast Dbp2 is recruited to the 3’-end of genes and interacts with both CPAC components and export factors. It localises to cleavage bodies, subnuclear structures in the nucleus where CPAC factors are also concentrated. Loss of Dbp2 results in the accumulation of 3’-processed, polyadenylated RNAs on chromatin and in cleavage bodies, coinciding with the depletion of CPAC factors from the soluble pool. These observations suggest that in Dbp2-depleted cells, restricted availability of CPAC factors prevents optimal 3’-end processing, resulting in elevated levels of 3′-extended transcripts, along with a delay in transcription termination. Dbp2-dependent remodelling checkpoint shape mRNP assembly at the intersection between RNA 3’-end formation and RNA export, highlighting that transcript release after 3’-end formation as likely an ATP-dependent process.
Interaktion von extrakorporaler und humaner Zirkulation in einem In vitro Modell – Untersuchung und Messung von Strömungsphänomenen mittels Doppler- und Duplexsonographie
(2024) Rindler, Florian
Ziel: Der Einsatz einer ECLS kann im kardiogenen Schock dafür sorgen, dass es zu einer Stabilisierung der hämodynamischen Instabilität kommt. Des Weiteren kann die Oxygenierung und Decarboxylierung des Blutes sichergestellt werden. Während das rechte Herz weiter Blut in die Lungenstrombahn pumpt, kommt es aufgrund der verminderten linken Herzfunktionalität zu einem erhöhten intraventrikulären Druck mit der Folge einer erhöhten myokardialen Wandspannung und einer Steigerung der linksventrikulären Nachlast. Zudem treffen sich der physiologische Auswurf des Herzens und der maschinell erzeugte Fluss des ECLS-Systems in der Aorta. Diese Phänomene sind am Patientenbett nur äußerst schwer messbar. Ziel der Arbeit ist es, mittels eines in vitro Modells diese Flussphänomene zu messen und zu visualisieren. Hierüber sollen Rückschlüsse auf die Perfusion des Körperkreislaufs gezogen werden. Methoden und Ergebnisse: Das in vitro Modell besteht aus zwei lebensgroßen Gefäßmodellen, welche mittels zwei Membranpumpen betrieben werden. Weiters werden Widerstände und Compliancegefäße benutzt, um den Gefäßwiederstand zu simulieren. Über einen großen Zugang wird eine femorale ECLS implantiert. Es werden vier Szenarien definiert, der kardiogene Schock, die erste Phase der Erholung, die zweite Phase der Erholung und die Weaningsituation. Mit einem Ultraschallgerät ermittelten wir die Flussgeschwindigkeiten, die Volumenflüsse und visualisierten Mischzonen mittels Farbduplexsonographie an 15 definierten Messpunkten. Im kardiogenen Schock zeigte sich weiterhin ein Auswurf des Herzens, der die Perfusion der Koronarien und der supraaortalen Äste gewährte. Es fand sich eine Wasserscheide im Aortenisthmus. Die cerebrale Perfusion zeigte sich im kardiogenen Schock vermindert, ebenso die Perfusion der Nierenarterien. Mit steigender Herzleistung verbesserte sich die cerebrale Perfusion. Ebenso wanderte die Wasserscheide vom Aortenisthmus bis vor die Abgänge der Nierenarterien. Zusammenfassung: Anhand unserer Messungen konnten wir zeigen, dass unter femoraler ECLS-Therapie die Versorgung mit gut oxygeniertem Blut im kardiogenen Schock in den Koronarien und den supraaortalen Ästen deutlich reduziert sein kann. Eine Lösung wäre die Eskalation der bestehenden vaECMO auf eine vavECMO, womit die Oxygenierung sichergestellt werden kann. Ebenso bilden sich Wasserscheiden in Abhängigkeit von der Herzeigenleistung und dem ECLS-Fluss. Diese können, je nach Lokalisation, Einfluss auf die Endorganperfusion haben.
REG3β limits lymphatic drainage of cardiac leukocytes and improves resolution of myocardial inflammation
(2024) Almeida Góes, Maria Elisa
The initiation and resolution of immune-inflammatory processes through precise regulation of leukocyte accumulation from the blood and lymphatic drainage, respectively, are critical for efficient wound healing and tissue remodeling after myocardial infarction. Previous work from my group identified regenerating islet-derived protein 3 beta (REG3β) as a novel cardiomyocyte-derived secretory protein that restricts neutrophil accumulation in the injured myocardium. In the present work, I investigated the role of the cardiac lymphatic network in REG3β-mediated resolution of cardiac inflammation. Flow cytometry-based kinetic immune cell profiling in combination with light sheet fluorescence microscopy imaging of the lymphatic network of infarcted hearts revealed a persistent accumulation of innate immune cells and increased lymphatic vessel formation in REG3β-deficient (Reg3b-/-) mice. The Reg3b mutants showed an accumulation of Ly6Chi macrophages, which stimulated lymphangiogenesis by secretion of VEGF-C/-D. In addition, the levels of chemokines CCL19 and CCL21 were higher in the walls of the lymphatic vessels in the heart of infarcted Reg3b-/- mice. The enhanced expression of CCL19 and CCL21 correlated with an increased emigration of CCR7+ pHrodo dye-labelled cardiac neutrophil granulocytes and macrophages towards mediastinal lymph nodes and bone marrow. AAV9-mediated overexpression of sVEGFR3 blocked this process. RNAseq analysis of heart-derived leukocytes in the bone marrow showed that such leukocytes are able to promote granulopoiesis. Indeed, more neutrophil granulocytes were produced in the bone marrow of Reg3b-/- mice after myocardial infarction, which explains the continuous infiltration of newly formed BrdU+ neutrophils into infarcted Reg3b-/- hearts. Additionally, an increased proliferation of macrophages was found in the infarcted hearts of Reg3b mutants, which is probably the cause for the significantly increased amount of myeloid leukocytes during myocardial healing. Overall, my findings suggest an increased inflammatory circuit upon myocardial infarction in which REG3β restricts lymphatic drainage and homing of cardiac leukocytes to the bone marrow, thereby attenuating signals that stimulate the production of new immune cells and cause excessive cardiac inflammation.
Identifizierung einer synergistischen zytotoxischen Kombination metabolischer Inhibitoren auf Ovarialkarzinomzellen
(2024) Stengel, Julia
Beim Ovarialkarzinom handelt es sich um die häufigste tödliche Krebserkrankung bei Frauen nach dem Mammakarzinom. Insbesondere aufgrund der fehlenden Frühsymptome, der hohen Rezidivrate sowie therapierefraktärer Verläufe ist die kurative Therapie des Ovarialkarzinoms nach wie vor schwierig. Ziel dieser Studie war es daher, eine synergistische Kombination aus zwei metabolischen Inhibitoren zu identifizieren, die selektiv auf Krebszellen wirkt und diese anschließend zu charakterisieren. Dabei zeigte sich insbesondere die Kombination des LDHA-Inhibitors (R)-GNE-140 und des IDO1-Inhibitors BMS-986205 als vielversprechend, da die Kombination beider Inhibitoren auf KRASG12V/MYC Krebszellen eine synergistische Zytotoxizität aufwies. Initial zeigten sowohl die nicht onkogen transformierten Empty Vector Kontrollzellen als auch die durch Expression von KRASG12V/MYC transformierten Krebszellen eine Zunahme der Zellgröße nach Doppelbehandlung mit (R)-GNE-140 und BMS-986205, wohingegen weitere Experimente jedoch die selektive Induktion von Seneszenz in KRASG12V/MYC Krebszellen zeigten. Ebenso konnte nach Kombination beider Inhibitoren eine Akkumulation der KRASG12V/MYC Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus festgestellt werden. Sowohl in den Empty Vector Kontrollzellen, als auch in den KRASG12V/MYC Krebszellen, fiel nach der Doppelbehandlung ein vermehrtes Vorkommen von γH2A.X als Marker für DNA-Doppelstrangbrüche auf. Des Weiteren konnten in der elektronenmikroskopischen Betrachtung der KRASG12V/MYC Zellen nach der Doppelbehandlung mit (R)-GNE-140 und BMS-986205 morphologische Veränderungen der Mitochondrien in Bezug auf deren Größe, Form und Anzahl nachgewiesen werden. Dies galt auch für die Empty Vector Zellen, hier allerdings in wesentlich geringerem Ausmaß. Auch zeigte sich lediglich in den KRASG12V/MYC Zellen verglichen mit den Empty Vector Zellen nach der Doppelbehandlung ein deutlicher Anstieg von ROS-Leveln. Die gezeigten Effekte der genannten Doppelbehandlung auf KRASG12V/MYC Zellen ließen sich zum Teil auch auf weitere Krebszelllinien wie z.B. MCF-7 oder HT-29 Zellen übertragen. Einige weitere Zelllinien wie RPE-1 Zellen reagierten ebenfalls mit Seneszenz auf die Behandlung mit (R)-GNE-140 und BMS-986205, während beispielsweise in PC9 Zellen kein relevanter zytotoxischer Effekt nachweisbar war. Auch ließ sich die Akkumulation in der G2/M-Phase nach der genannten Doppelbehandlung in einigen weiteren Krebszelllinien wie HeLa oder SW620 Zellen zeigen. Bei der Kombination aus (R)-GNE-140 und BMS-986205 handelt es sich damit um eine neue, bislang nicht etablierte Kombination zweier metabolischer Inhibitoren, welche einen synergistischen zytotoxischen Effekt nicht nur auf KRASG12V/MYC Ovarialkarzinomzellen, sondern auch auf eine Reihe weiterer Krebszelllinien zeigt. Der synergistische Wirkmechanismus lässt sich vermutlich auf die fehlende gegenseitige Kompensation von Glykolyse und OXPHOS zurückführen. Der LDHA-Inhibitor (R)-GNE-140 inhibiert die Glykolyse, in Kombination mit BMS-986205 zeigte sich zusätzlich auch noch der Verlust mitochondrialer Cristae und somit in der Folge vermutlich auch eine Verringerung der oxidativen Phosphorylierung. Durch die gleichzeitige Inhibition von Glykolyse und OXPHOS kommt es in Folge des entstehenden zellulären Energiemangels sehr wahrscheinlich schlussendlich zur Induktion von Seneszenz.
Text-as-Data: Methodological Advances and Applications in Economics
(2024) Naboka-Krell, Viktoriia
This thesis focuses on text in various formats as a primary data source. One part of the thesis focuses on topic modelling as one of the well-established unsupervised techniques widely used to gain initial insights into the latent structures of a text collection. The papers in this section deal with aspects such as the impact of text preprocessing and sampling uncertainty of the results of topic modelling, as well as the identification of an optimal number of topics. Studies from the methodological part of this thesis draw attention to important aspects such as reliability and robustness of topic modelling results and provide practical recommendations for LDA applications. The second part of this thesis deals with text-based indicators in an economic context. For example, one paper examines the relationships between scientific trends in publications in Germany and Poland and real economic indicators. Another paper focuses on the construction of economic policy uncertainty indices for three different countries based on news data. Finally, two papers deal with fiscal policy sentiment and disagreement about fiscal policy in Germany. Here, parliamentary debates in the German Bundestag are the main source for the construction of sentiment indices. Altogether, the results of the application part underline the usefulness of text-based methods for understanding economic dynamics and pave the way for future research in this area.
Synthesis and Characterisation of Novel 3-Chloropiperidine Derivatives as DNA Alkylating Agents
(2025) Kirchner, Michael
With the advent of the 21st century, an epidemiological transition occurs in most developed nations, in which infectious diseases are gradually superseded by noncommunicable diseases such as cardiovascular disease and the neoplastic diseases. With an estimated 19.3 million new cases of malign neoplasm in 2020, there is an ever more increasing desire for novel therapeutic compounds and methods in oncology. Surgery and radiotherapy had dominated this medical domain until the 1960s, when cure rates plateaued at about 33% due to the presence of heretofore underrated micrometastases. Using chemotherapy in combination with radiotherapy and surgery proved to be the best strategy to tackle these more advanced malign neoplasms. Consequently, different important classes of chemotherapeutics emerged over the years, including alkylating agents, platinating agents, topoisomerase inhibitors, antimetabolites, intercalating agents and taxanes, of which the alkylating agents represent the oldest class of clinically used chemotherapeutics. The first documented therapeutic use of alkylating agents occurred in 1942, when Gilman and Phillips administered mechlorethamine, a structural derivative of sulfur mustard, to patients suffering from Hodgkin’s lymphoma. Even though the structure of DNA had yet to be elucidated by Franklin, Watson and Crick, Gilman and Phillips correctly proposed a mechanism considering alkylation of a vital cellular constituent. Over the years, scientists tried to develop milder and more selective analogues of the so called nitrogen mustards, which resulted in numerous compounds that are used clinically to this date, e.g. melphalan, chlorambucil and cyclophosphamide. The Göttlich group, inspired by nature, aimed to create simplified analogues of the naturally occurring nitrogen mustard 593A, an antibiotic with antineoplastic properties. Unlike previous synthetic nitrogen mustards, this compound features a 2-chloroethyl moiety confined in a piperidine ring, potentially offering a milder alternative to clinically used nitrogen mustards. The resulting bis-3-chloropiperidines and 3-chloropiperidines showed promising DNA alkylating capabilities, with certain derivatives being more active in cell studies towards the HCT-15 colon, the ovarian 2008 and the BxPC-3 pancreatic cancer cell line than reference compound chlorambucil. This work aims to elucidate the structure-activity-relationship (SAR) with a special focus on the geminal disubstituent effect in the formation of bicyclic systems, which could yield milder drugs in the future. Thereby, we observed a linear correlation between the inner angle of the C5-substituents in the piperidine ring and the rate constant of aziridinium ion formation, which suggests the presence of a classical Thorpe-Ingold-effect instead of a Reactive-Rotamer-effect. We furthermore developed an efficient, electroorganic protocol for the synthesis of 3-chloropiperidines, which resembles a substantial improvement in atom economy compared to existing methods as stoichiometric amounts of conventional oxidants can be avoided in the cyclization step. Biological assays revealed that bis-3-chloropiperidines show activity against the parasitic trematode Schistosoma mansoni and resemble a novel scaffold that can be considered in anthelmintic drug discovery.
Untersuchung zur Relevanz von Calcium-Proteinen in der Pathogenese der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung
(2024) Uhl, Julia
Für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructiv pulmonary disease, COPD) gibt es bis dato keine Therapieoptionen, welche die Progression aufhalten bzw. die Erkrankung heilen könnten. Bei der COPD kommt es zu einer chronischen Inflammation der Atemwege, welche mit einer Destruktion der Alveolarsepten sowie mit bronchialem und pulmonal vaskulärem Remodeling einhergeht. Es können Akkumulation von Immunzellen, peribronchiale Fibrose, Hypertrophie submuköser Drüsen und Proliferation von bronchialen glatte Muskelzellen sowie eine Verdickung von Intima und Media der pulmonalen Gefäße und Proliferation von pulmonal-arterielle glatten Muskelzellen (PASMCs) beobachtet werden. In die Veränderungen sind sowohl Immunzellen, als auch alveolare und bronchiale Epithelzellen, bronchiale glatte Muskelzellen und PASMCs involviert. Die zellulären Veränderungen resultieren im klinischen Bild einer COPD mit Emphysem, Obstruktion der kleinen Atemwege und pulmonaler Hypertonie. Die komplexen Pathomechanismen der COPD sind bis dato noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Exposition mit Zigarettenrauch, welcher als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer COPD gilt, hat Einfluss auf die Aktivierung von Immunzellen, Sekretion von Zytokinen, Proliferation und Kontraktion einzelner Zelltypen. In diesen Prozessen spielt Ca2+ als ubiquitär vorkommender Botenstoff eine wichtige Rolle, weshalb in der vorliegenden Arbeit die Expression von Ca2+-Kanälen, mit besonderem Fokus auf die Familie der Transient- Rezeptor-Potential (TRP)-Kanäle sowie Ca2+-assoziierten Proteinen, untersucht wurde. Dabei konnte in dieser Arbeit in COPD-Lungen eine verstärkte Expression von TRPC1, TRPC3, TRPC6, TRPV1, TRPV4 und TRPA1 beobachtet werden. TRPV1 und TRPA1 waren dabei auch im Lungengewebe von Rauchern verstärkt exprimiert. Außerdem zeigte sich eine erhöhte Expression der spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle (L-Typ 1.3 und T-Typ 3.2), der Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen und endoplasmatischen Retikulums (SERCA) und des Ca2+-aktivierbaren Ca2+-Kanalprotein (ORAI1 und ORAI3). Das stromale Interaktionsmolekül (STIM1 und STIM2) war in COPD-Lungen vermindert exprimiert, ebenso die Plasmamembran Ca2+-ATPasen (PMCA1 bis 4). Bei der weiteren Analyse Ca2+-assoziierter Proteine konnte eine verstärkte Phosphorylierung der untersuchten Proteinkinasen und der mit Proliferation assoziierten Proteine, der extrazellulär signalregulierten Kinase 1/2 (ERK1/2) und Cyclin D1 in Raucher- und COPD-Lungen beobachtet werden. In der Analyse der Ca2+-Messungen konnte eine erhöhte absolute Ca2+-Konzentration in COPD-Lungen detektiert werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine 120-stündige Exposition von PASMCs mit Zigarettenrauch-Extrakt in Kombination mit einem sekundären Faktor (Hypoxie oder Epithelzellmedium) zu einer verstärkten Proliferation der Zellen führt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die COPD mit einer Dysregulation verschiedener Ca2+-Kanäle sowie weiterer Ca2+-assoziierter Proteine im Lungengewebe assoziiert ist. Des Weiteren ist bei einigen Proteinen auch eine veränderte Regulation bei Rauchern zu beobachten, was auf einen Effekt des Zigarettenrauchs hindeutet. Um aus diesen Erkenntnissen neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, bedarf es jedoch noch weiterer Forschung.
The Situational Nature of Eating: An Exploration of Eating Situations and Their Relationship to Meat Consumption
(2024) Wowra, Patricia
This dissertation investigates eating situations and their relationship to dietary behaviors, particularly meat consumption. Meat consumption was chosen as an example of a dietary behavior in the context of a dual crisis of human and planetary health. The research is presented in a conceptual article followed by two empirical articles. The conceptual article lays the theoretical groundwork for the empirical studies by addressing key challenges in research on (eating) situations, elaborating a novel approach for defining, conceptualizing, and measuring eating situations. The first empirical article describes the most common eating situations during meals and examines how often individuals eat in the same situations (i.e., situational stability). The second empirical article specifically explores the relationship between eating situations and meat consumption. The key insights and findings presented in this dissertation can be summarized briefly as follows. First, the conceptual article elaborates a comprehensive approach for researching eating situations. Based on a synthesis of previous efforts to define concepts in this field, the definition that I propose defines eating situations as comprised of combinations of various cues within multiple dimensions. Here I make the case for research to include both situational dimensions that are external to the individual (e.g., location) and internal (e.g., affect) and to confine its focus to concrete, brief, and dynamic dimensions rather than more abstract, longer-term, and static dimensions. To identify the dimensions that make up eating situations, I draw on and refine the taxonomy developed by Bisogni et al. (2007). Applying this taxonomy, the first empirical article finds that the most common breakfast situations comprise combinations of the dimensions “social”, “affect”, and “hunger”, whereas lunch and dinner situations are characterized by varying combinations of the dimensions “social”, “affect”, and (concurrent) “activity”. While indicating a moderately high level of situational stability regardless of the meal type, the findings show considerable variation among participants. The second empirical article finds that meat consumption is associated with multiple situational dimensions, specifically revealing that meat consumption is more likely if individuals eat meals in situations when they are hungry, together with others, and at noon or in the evening. This association is shown to be driven by situational rather than individual differences, suggesting, for example, that meat is more likely to be eaten when individuals are hungry regardless of their typical hunger levels. In addition to providing a coherent definition and conceptualization of (eating) situations suitable for future research, this dissertation contributes specifically to our understanding of eating situations and their relationship to dietary behaviors in several ways. Key contributions include introducing and applying a novel approach for researching this important relationship by combining a taxonomy-based measurement of eating situations with a diary study. By focusing on multiple dimensions simultaneously, this approach provides a holistic perspective on situations. As a further contribution to research, I develop a new index to measure situational stability. By applying this approach to the case of meat consumption, I demonstrate the influences of eating situations on a behavior highly relevant to human and planetary health. These theoretical and empirical insights have significant implications for behavior intervention research, potentially increasing its effectiveness in promoting healthy and environmentally sustainable diets.
Spektroskopie an Halbleitermaterialien und Datenspeicherung mit Quantenpunkten
(2024) Mengel, Nils
Die Optoelektronik und Halbleiterphysik bieten ein breites Spektrum an Forschungsmöglichkeiten, das von der Grundlagenforschung bis hin zu praktischen Anwendungen reicht. Im Rahmen dieser Dissertation wird an beiden Enden dieses Spektrums geforscht, was zu zwei Publikationen geführt hat. Mit der fortschreitenden Miniaturisierung von Halbleiterbauelementen hat sich die Bedeutung des Verständnisses des Ladungsträgertransports an Grenzflächen maßgeblich gesteigert. Heute sind die charakteristischen Längenskalen in der Halbleiterindustrie auf wenige Nanometer geschrumpft. Dies hat zur Folge, dass der Ladungsträgertransport maßgeblich von den Grenzflächen zwischen benachbarten Schichten beeinflusst wird und nicht mehr nur von einem einzelnen Bulk-Material bestimmt wird. In Publikation 1 wird die Ladungsträgerdiffusion in Typ-I-Quantentöpfen mit direkter Bandlücke und Typ-II-Heterostrukturen systematisch untersucht. Aufgrund der Nähe der Ladungsträgerdiffusion zu den inneren Grenzflächen in Typ-II-Heterostrukturen eignen sie sich gut, um die Effekte solcher Grenzflächen zu untersuchen. Überraschenderweise zeigen sowohl Typ-I- als auch Typ-II-Strukturen vergleichbare Diffusionsraten, sofern sie ähnliche inhomogene Linienbreiten der Exzitonen aufweisen. Da die inhomogenen Linienbreiten ein Maß für die strukturelle Qualität der Proben sind, deutet dieses Ergebnis darauf hin, dass die Anwesenheit von Grenzflächen selbst nur einen geringen Einfluss auf die Diffusion und den Ladungsträgertransport hat, verglichen mit der strukturellen Qualität dieser Grenzflächen. Während quasi zweidimensionale Quantentöpfe für ihre Eigenschaften beim Ladungsträgertransport genutzt werden, sind die Ladungsträger in ihren nulldimensionalen Verwandten, den Quantenpunkten, in allen drei Raumrichtungen eingeschlossen, womit keine Diffusion stattfinden kann. Dieser Einschluss führt zu besonderen Eigenschaften, wobei insbesondere die optischen Eigenschaften vielseitig nutzbar sind. So werden Quantenpunkte beispielsweise als Biomarker eingesetzt und eignen sich zur Erzeugung lesbarer optischer Strukturen auf verschiedenen Substraten, was sie zu idealen Kandidaten für Datenspeicheranwendungen macht. Im heutigen Informationszeitalter steigt der Bedarf an höherer Datendichte, Kosteneffizienz, Energieeffizienz und Langlebigkeit kontinuierlich. Obwohl die Bandspeicherung bereits 1953 für den allgemeinen Gebrauch eingeführt wurde, ist sie nach wie vor die bevorzugte Methode bei der Datenarchivierung. Neue Lösungen wie die DNA-Datenspeicherung kämpfen noch mit wirtschaftlichen und Zugänglichkeitsproblemen. Somit besteht ein großer Bedarf an praktischen und schnell verfügbaren Alternativen. In Publikation 2 wird daher eine neue Methode zur Datenspeicherung vorgestellt, die den Tintenstrahldruck auf Papier mit der größenabhängigen Emission von Quantenpunkten kombiniert. Die Grundsatzbeweis-Anwendung demonstriert, dass es mit einem Tintenstrahldrucker, auf Quantenpunkten basierenden Tinten und Papier als Substrat möglich ist, mehrere Datenbits auf einen einzigen Punkt zu drucken und diese mit einem Photolumineszenzaufbau auszulesen. Die Studie umfasst erste Stabilitätstests, die Untersuchung des zusätzlichen Skalierungspotenzials aufgrund von steuerbarer Emissionsintensität und die Abschätzung der potenziell erreichbaren Datendichte der Methode. Insgesamt liefern die Ergebnisse einen Grundsatzbeweis für eine Methode, das sich als vielversprechende Alternative zur Bandspeicherung für die langfristige Datenspeicherung anbietet.

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