Reaktionen primärer N-Chloramine mit Alkenen und Anwendung der Additionsprodukte als DNA-Alkylantien

Abstract

Im ersten Teil dieser Arbeit wurde eine einfache, effiziente und breit anwendbare Methode für die Monochlorierung von primären Aminen zu N-Chloraminen etabliert. Weiterhin wurde die intermolekulare Addition von primären N-Chloraminen und N-Chlorimiden an Alkene unter polaren Reaktionsbedingungen mit Lewis-Säuren untersucht. Im zweiten Teil wurden ausgehend von ungesättigten primären N-Chloraminen mit hohen Selektivitäten 3-(Chlormethyl)pyrrolidin-derivate und 3-Chlorpiperidin-derivate dargestellt. Die Synthese der 3-Chlorpiperidine konnte mit 20mol% Tetrabutylammoniumiodid und der Behandlung mit Mikrowellen innerhalb von 20 Minuten durchgeführt werden. Außerdem wurde demonstriert, dass die 3-Chlorpiperidine mit sekundärem Ringstickstoff am Stickstoff oder Chlorsubstituenten auf diverse Arten modifiziert werden können.Im dritten Teil dieser Arbeit wurden Anwendungen der 3-Chlorpiperdine präsentiert. DNA-Spaltungsexperimente wurden in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. A. Pingoud im Biochemischen Institut der Justus-Liebig-Universität Gießen durchgeführt. Mit dem Anbringen einer photolabilen Schutzgruppe (Photocage) an den Stickstoff der 3-Chlorpiperidine wurden Substanzen synthetisiert, die nicht in der Lage waren die DNA zu alkylieren. Diese Substanzen konnten durch die gezielte Behandlung mit UV Licht aktiviert werden und die DNA infolgedessen alkylieren. Die sonst sehr häufig unspezifischen DNA-Alkylantien können somit in Bezug auf ihre Alkylierungsaktivität kontrolliert werden. In the first part of this dissertation a simple, efficient and broadly-applicable method for the monochlorination of primary amines to N-chloroamines was established. Furthermore, the intermolecular additions of primary N-chloroamines and N-chloroimides on alkenes under polar reaction conditions with Lewis acids were studied. In the second part, unsaturated primary N-chloroamines were cyclized with high selectivities to 3-(chloromethyl)pyrrolidine-derivatives and 3-chloropiperidine-derivatives. The synthesis of 3-chloropiperidines could be realized with 20 mol% tetrabutylammonium iodide using microwave irradiation within 20 minutes. It was further demonstrated that the 3-chloropiperidines with a secondary ring-nitrogen could be modified in several ways on the nitrogen or chloro-substituent. The third part of this dissertation was focused on applications for 3-chloropiperidines. DNA-cleavage experiments were performed in the group of Prof. Dr. A. Pingoud in the biochemistry department of the Justus-Liebig-University in Giessen. With the attachment of a photo-removable protecting group (photocage) on the nitrogen of the 3-chloropiperidines, substances were synthesized which were not able to alkylate DNA. These substances could be activated with systematic UV-light irradiation and were thereby able to alkylate DNA. Thus, these typically unspecific DNA alkylating agents could be controlled with regard to their alkylating activity.