Untersuchungen zur Wirkung anti-inflammatorischer Strategien auf zentralnervös induzierte Krankheitssymptome im Gehirn bei systemischen Entzündungsreaktionen

Abstract

Systemische Entzündungsreaktionen führen zur sogenannten Akuten Phase Reaktion. Als zentralnervöse Komponente dieser Reaktion kommt es zu Krankheitssymptomen wie Fieber, Lethargie, Adipsie und Anorexie, die zusammenfassend als sickness response bezeichnet werden. Experimentell lässt sich eine solche Reaktion zuverlässig und reproduzierbar durch die intraperitoneale Verabreichung von bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) induzieren. Systemische Entzündungsprozesse können außerdem primär nicht entzündliche oder neurodegenerative Erkrankungen verstärken oder zumindest beeinflussen. So ist ein besseres Verständnis zugrundeliegender Mechanismen speziell auch für die Entwicklung anti-inflammatorischer Strategien und Therapien von immenser Bedeutung zur Behandlung von Erkrankungen des Gehirns. Heute ist bekannt, dass die Beendigung von Entzündungen einem strikt programmierten Ablauf folgt und Lipidmediatoren dabei wichtige terminale Mediatoren der Kommunikation zwischen Immunsystem und Gehirn sind. Dabei beinhaltet die Auflösung von Entzündungen einen sogenannten Klassenwechsel von beteiligten Lipidmediatoren von einem Prostaglandin und Leukotrien dominierten Milieu hin zu hohen Konzentrationen von Lipoxinen und Resolvinen. Lipoxine und Resolvine gehören zu den sogenannten specialized pro-resolving mediators (SPMs), die aus Omega-3 Fettsäuren synthetisiert werden. Informationen über deren Bildung speziell im Gehirn sind unzureichend; die ihrer Wirkung zugrundeliegenden Mechanismen und Signalwege vielfach unbekannt. Neben der Erforschung solcher Lipidmediatoren gibt es weitere Ansätze modulierend in Entzündungsreaktionen einzugreifen. Hierzu zählt die Anwendung von pharmakologischen Agonisten kleiner Ca2+-abhängiger K+-Kanäle, wie beispielsweise CyPPA (Cyclohexyl-[2-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-4-yl]amine). CyPPA wurde in vitro bereits erfolgreich zur Reduktion der LPS-bedingten Expression inflammatorischer Zytokine durch Mikroglia eingesetzt. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich im Mausmodell (I) sowohl mit dem therapeutischen Potential von CyPPA für die Behandlung neuroinflammatorischer Zustände (II) als auch mit der anti-inflammatorischen Wirkung und Verteilung von Lipiden und Lipidmediatoren im Gehirn. Systemic inflammation is accompanied by an inflammatory response in the brain and brain controlled sickness symptoms such as fever, lethargy, anorexia and adipsia. Experimentally, this response can be reliably induced by intraperitoneal injection of bacterial lipopolysaccharid (LPS). Interestingly, non-inflammatory or neurodegenerative diseases are often associated with, influenced or even enhanced by systemic inflammation. Therefore, a better understanding of underlying mechanisms is highly important especially to develop anti-inflammatory strategies and therapies and to treat diseases of the brain. Emerging evidence suggests that lipid mediators are involved in the active, coordinated resolution of inflammatory responses and that they are crucial terminal mediators of the communication between the immune system and the brain. Resolution of inflammation is referred to a class switch from prostaglandins and leukotrienes to lipoxins and resolvins, which help to resolve / terminate inflammation. Lipoxins and resolvins, synthesized from omega-3 fatty acids belong to a group of substances called specialized pro-resolving mediators (SPMs). Knowledge about their production in the brain is sparse. The exact underlying mechanisms and pathways of their action are poorly understood. In addition to such lipid mediators, there are approaches to interfere inflammatory reactions by the application of CyPPA (Cyclohexyl-[2-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-4-yl]-amine) a positive pharmacological activator of small conductance calcium-activated potassium-channels. CyPPA has been shown to antagonize LPS-induced cytokine-expression in microglial cell cultures and, thus, has potential to treat neuroinflammation.The present study dealt with both (I) the therapeutic potential of CyPPA under neuroinflammatory conditions and (II) the anti-inflammatory potential and the distribution of lipids and lipid mediators in the brain of mice.