Prävalenz der Cyclooxygenase 2 bei intranasalen Tumoren des Hundes und klinische Untersuchungen zur palliativen Therapie intranasaler Neoplasien mit Meloxicam und hypofraktionierter Strahlentherapie

Abstract

Zahlreiche Studien konnten bereits eine Bedeutung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) im Rahmen der Kanzerogenese nachweisen und sind Grundlage für den therapeutischen Einsatz von Nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) in der Tumortherapie. Im Rahmen der vorliegenden Studie erfolgte zunächst ein immunhistochemischer COX 2 Nachweis bei 114 kaninen malignen Nasenhöhlentumoren. Dazu wurden jeweils mindestens 20 Proben der fünf häufigsten Tumorarten (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, Übergangsepithelkarzinom, Undifferenziertes Karzinom sowie Chondrosarkom) sowie 5 Ästhesioneuroblastom-Proben ausgewählt. Im Allgemeinen konnte eine tumoreigene COX 2 Expression bei 79% der Proben sowie im Speziellen bei 85% der Karzinome (n=87) nachgewiesen werden. Bei Letzteren wiesen insbesondere Plattenepithelkarzinome (100%) und Undifferenzierte Karzinome (96%) eine ausgeprägte COX 2 Expression auf, während Adenokarzinome deutlich seltener (61%) positiv waren. Dies bestätigt die bisher publizierten Ergebnisse auch an größeren Fallzahlen. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass lediglich 41% der untersuchten Chondrosarkome COX 2 exprimierend waren.Im Rahmen einer klinischen Anwendungsstudie an 25 Hunden mit malignen intranasalen Tumoren (außer Lymphomen) wurde ein immunhistochemischer COX 2 Nachweis sowie eine palliative Therapie mittels hypofraktionierter 60Cobalt-Bestrahlung (3 Fraktionen á 8 Gy im wöchentlichen Abstand) und adjuvanter Meloxicam-Gabe (initial 0,2 mg/kg KG, anschließend 0,1 mg/kg KG) durchgeführt. Es erfolgte eine Beurteilung der Therapiewirkung (klinische Symptomatik und Tumorvolumen), der progressionsfreien Zeit und der Überlebenszeit einschließlich statistischer Auswertung.Der Großteil der Patienten wurde aufgrund von Nasenausfluss, Niesen und nasalem Stridor nach median 12 Wochen zur Therapie vorgestellt. Die Patienten litten an Karzinomen (60%), Sarkomen (36%) sowie einem Ästhesioneuroblastom. Eine statistisch signifikant kürzere progressionsfreie Zeit konnte bei Adenokarzinomen (p=0,020) und Chondrosarkomen (p=0,030) festgestellt werden, was sich jedoch nicht in der Überlebenszeit widerspiegelte. Die Tumorstadieneinteilung erfolgte anhand von computertomographischen Befunden nach einem modifizierten TNM-Schema der WHO. Initial befanden sich sieben Tumoren (28%) in Stadium I, zehn Tumoren (40%) in Stadium III und acht Tumoren (32%) in Stadium IV. Das Tumorstadium erwies sich als statistisch signifikant für die progressionsfreie Zeit (p-Wert & #8804;0,020) und die Überlebenszeit (p-Wert & #8804;0,010).Die mediane progressionsfreie Zeit der Studienpatienten lag bei 147 Tagen (Spanne 0 545 Tage), die mediane Überlebenszeit bei 214 Tagen (Spanne 57 639 Tage). Fünf Patienten waren zum Studienendpunkt nach 639, 461, 470, 401 und 365 Tage weiterhin am Leben und wurden für die Berechnungen zensiert.Insgesamt 84% der Tumorproben (21/25) erwiesen sich immunhistochemisch als COX 2 positiv. Bei differenzierter Betrachtung zeigten 87% der Karzinome eine COX 2 Expression, was mit den Literaturangaben und dem Ergebnis der immunhistochemischen Studie korreliert, aber auch 78% der Sarkome. Letzteres war insbesondere durch undifferenzierte Sarkom-Subtypen bedingt. Im Rahmen der Tumortherapie entwickelten 96% der Patienten eine Verbesserung der klinischen Symptomatik, die bei drei Viertel der Patienten bereits nach median 14,5 Tagen Meloxicam-Monotherapie zu verzeichnen war. Die adjuvante Meloxicam-Gabe erwies sich, bis auf einen Patienten mit initialer Hypoalbuminämie, bei dauerhafter Gabe als gut verträglich. Zudem war eine partielle Remission des Tumorvolumens bereits nach der Meloxicam-Monotherapie bei 5 Patienten mit 12-75% Tumorrückgang zu verzeichnen. Nach Beendigung der Strahlentherapie entwickelten 68% der Hunde innerhalb der ersten drei Monate eine partielle Tumorremission. Nebenwirkungen der Strahlentherapie traten vor allem bei Patienten mit überdurchschnittlichen Überlebenszeiten auf und betrafen überwiegend okulare und dermale Strukturen.Die Ergebnisse zeigen, dass auch bei weit fortgeschrittenen Tumoren und älteren Patienten zufriedenstellende Ergebnisse mithilfe einer palliativen hypofraktionierten Bestrahlung und adjuvanten Meloxicam-Gabe erzielt werden können. Inwieweit eine NSAID-Gabe bei solchen Patienten eine antitumoröse Wirkung besitzt, sollte weiterführend mittels plazebo-kontrollierten Studien untersucht werden. Several studies have revealed the role of the enzyme cyclooxygenase (COX) in carcinogenesis and serve as justification for the therapeutic use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in anti-cancer therapy. At first, this study investigated the COX 2 expression in 114 canine malignant nasal tumors by immunohistochemistry. At least 20 specimens of the five most frequent nasal tumor types (adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, undifferentiated carcinoma and chondrosarcoma) as well as 5 specimens of aesthesioneuroblastomas were evaluated. In general, tumor specific COX 2 expression was found in 79% of the specimens and in particular in 85% of the carcinomas (n=87). For the latter, especially squamous cell carcinomas (100%) and undifferentiated carcinomas (96%) showed an extensive COX 2 expression, whereas adenocarcinomas were less frequently positive for this enzyme (61%). These results support the previously published results for carcinomas. Additionally, 41% of chondrosarcomas were COX 2 positive.Secondly, a clinical investigation with 25 dogs suffering from malignant intranasal tumors (except lymphoma) was performed. These tumors were investigated for COX 2 expression by immunohistochemistry and treated using a palliative hyopfractionated 60cobalt-radiotherapy (3 fractions of 8 Gy weekly) combined with an adjuvant meloxicam administration (initial dose of 0.2 mg/kg body weight, followed by 0.1 mg/kg). Treatment response (resolution of clinical symptoms and remission of tumor volume), progression-free interval and survival time including statistical analysis were assessed.Most dogs were presented due to the occurrence of nasal discharge, sneezing and nasal stridor after median 12 weeks. Patients had carcinomas (60%) or sarcomas (36%), except one with an aesthesioneuroblastoma. A statistically significant shorter progression-free interval was seen for adenocarcinomas (p=0.020) and chondrosarcomas (p=0.030), which was not true for the survival time.The tumor staging was based on computed tomographic results by modified WHO-criteria. Initially seven tumors were in stage I (28%), ten tumors in stage III (40%) and eight tumors in stage IV (32%). The tumor stage was found to be statistically significant for the progression-free interval (p-value ≤0.020) and the survival time (p-value ≤0.010).The median progression-free interval for all dogs was 147 days (range 0 545 days), the median survival time was 214 days (range 57 639 days). Five patients were still alive at the study end point 639, 461, 470, 401 and 365 days after onset of therapy and were censored for the statistical calculations.In general, 84% tumors (21/25) were COX 2 positive. In particular, 87% of carcinoma showed a COX 2 expression, which correlates well with the published data, but also 78% of sarcoma. The latter was mainly driven by undifferentiated sarcoma. An improvement of clinical tumor signs was seen for 96% of the patients, which had already been seen for three quarters of the dogs after a median of 14,5 days applying meloxicam-therapy only. The adjuvant long-term use of meloxicam was, except for one dog with hypoalbuminemia, well tolerated. Additionally, partial remission of tumor volume by 12-75% was seen in 5 patients after administration of meloxicam only. Following radiation therapy 68% of the patients developed a partial remission of their nasal tumors. Side effects of the radiation therapy particularly occurred in patients with survival times above-average and mainly affected ocular and dermal structures.These results show that even late stage tumors and elderly patients can benefit from palliative hypofractionated radiotherapy with adjuvant meloxicam administration. The potential anti-tumor effect of NSAIDs in such patients should be investigated by further placebo-controlled studies.