Role of the WNT/beta-catenin signal pathway in idiopathic and experimental pulmonary fibrosis

Abstract

Human idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and fatal lung disease of unknown origin, which is refractory to any currently available therapy. It is characterised by initial alveolar epithelial cell injury and hyperplasia, enhanced fibroblast/myofibroblast proliferation and activation and increased deposition of extracellular matrix (ECM) in the lung interstitium. These key features, ultimately lead to architectural distortion of the normal lung parenchyma and due to severe loss of function, to respiratory failure. However, the molecular mechanisms underlying alveolar epithelial type II (ATII) cell dysfunction are still poorly understood.This study is based on the hypothesis that the WNT/beta-catenin signalling pathway, which is essential for organ development, is aberrantly activated in ATII cells in idiopathic and experimental pulmonary fibrosis. The role of canonical WNT signalling was elucidated by determining the expression, function and activity of the pathway.In summary, this study shows that WNT signalling is expressed and localised in idiopathic and experimental pulmonary fibrosis, in particular in alveolar ATII cells. Reversal and/or inhibition predominantly of the WNT/beta-catenin signalling pathway, but equally the use of neutralising antibodies or inhibitors of IL1beta/IL6 may represent a valid therapeutic option in human lung fibrosis. Die häufigste und schwerwiegendste Form der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP) beim Menschen ist die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF). Es handelt sich um eine therapierefraktäre, progressiv und tödlich verlaufende Lungenerkrankung mit unbekannter Ätiologie. Die initiale Schädigung des Alveolarepithels und eine daraus resultierende abnormale Wundheilung charakterisieren diese Erkrankung. Eine verstärkte Proliferation und Aktivierung von Fibroblasten/Myofibroblasten und die vermehrte Ansammlung von extrazellulärer Matrix (ECM) im Lungeninterstitium sind zusätzliche Begleiterscheinungen. Dies führt letztendlich zu einem kompletten Umbau bzw. einer Zerstörung des normalen Lungengewebes und aufgrund des funktionellen Verlustes zum respiratorischen Versagen. Die molekularen Mechanismen, die den veränderten Schädigungs- und Reparaturprozessen des Alveolarepithels zugrunde liegen und demnach für die Entwicklung von IPF verantwortlich sind, sind allerdings größtenteils noch unklar.Der kanonische WNT Signaltransduktionsweg, benannt nach dem Liganden WNT , hat in der Organentwicklung eine besondere Bedeutung, spielt aber auch eine essentielle Rolle bei verschiedenen Erkrankungen. Das Signalprotein WNT fungiert als lokaler Mediator, und der Name setzt sich zusammen aus den Genen Wingless (Wg) und Integration 1 (Int-1). Die vorliegende Arbeit basiert auf der Hypothese, dass der WNT/beta-catenin Signalweg in alveolaren Epithelzellen Typ II (ATII) in der idiopathischen sowie experimentellen pulmonalen Fibrose differenziell reguliert und aktiviert vorliegt.In dieser Studie wurden neben humanem und murinem Lungenhomogenat, zusätzlich ATII Zellen aus gesunden bzw. fibrotischen murinen Lungen isoliert und untersucht. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass der WNT Signalweg bei der idiopathischen und experimentellen Lungenfibrose, vornehmlich in ATII Zellen lokalisiert sowie exprimiert wird. Demnach spielt dieser Signaltransduktionsweg eine potentiell erhebliche Rolle im Rahmen der Pathogenese der Erkrankung. Eine generelle Hemmung des WNT/beta-catenin Signalweges, aber auch die spezifische Verwendung von neutralisierenden IL1beta/IL6 Antikörpern, könnte einen möglichen therapeutischen Ansatz in der Behandlung der IPF darstellen.