Polymorphismen in den MDR1-, MRP1- und cKIT-Genen des Hundes und ihre Bedeutung für eine individualisierte und zielgerichtete Krebstherapie

Abstract

In der heutigen Zeit wird die Diagnose Krebs in der Kleintiermedizin immer häufiger auf-grund der zunehmenden Lebenserwartung der Patienten gestellt. Im Zuge dieser Entwick-lungen in der Veterinärmedizin rückt die klinische Onkologie mit dem Wunsch nach einer individualisierten und zielgerichteten Therapie in den Fokus der Wissenschaft. Als Modell für die Untersuchungen diente der vorliegenden Arbeit das maligne Lymphom des Hundes. Ein Ziel dieser Arbeit ist es, einen entscheidenden Schritt zur weiteren Aufklärung zu liefern, inwieweit eine individualisierte Therapie beim Hund möglich ist und auch realisiert werden kann.Hinsichtlich dieses Vorhabens beschäftigt sie sich einerseits mit der Korrelation von Neben-wirkungen nach einer Zytostatika-Applikation mit SNPs in den Efflux-Transportern MDR1 und MRP1 sowie einer veränderten MDR1-Expression. Andererseits fanden Untersuchungen statt, welche die Resistenzentwicklung während der Chemotherapie mittels Blutproben ver-folgten und die Identifizierung eines CutOff-Wertes in der Hochregulation der MDR1-Expression bezüglich einer Resistenz anstrebten. Die Dissertation berichtet von der Existenz weiterer SNPs im MDR1- und MRP1-Gen, die jedoch noch funktionell zu charakterisieren sind. Bei Hunden mit gravierenden Nebenwirkungen konnten signifikant niedrigere MDR1-Expressionslevel ermittelt werden als bei Patienten mit guter Verträglichkeit der Chemothe-rapie. Aufgrund der Ergebnisse der Resistenzstudie lässt sich der genetische CutOff für die MDR1-Expression bei 2,0 definieren. Alle Hunde mit Werten über 2,0 entwickelten eine The-rapieresistenz , während diejenigen mit Werten unter 2,0 in partieller oder kompletter Re-mission waren. Weiterhin widmet sich die Studie der Targeted Therapy mit TKIs, die das Risiko für die Entstehung von Nebenwirkungen minimieren und als alternative Therapieopti-on für verschiedene Patienten zur Verfügung stehen. Im Hinblick auf die Identifizierung von SNPs und der Therapieerfolge aus klinischen Studien wird deutlich, dass TKIs in der Veteri-närmedizin möglicherweise für ein breiteres Spektrum der Tumorbehandlung eingesetzt werden können.Die Verwirklichung einer individualisierten und auch zielgerichteten Therapie für zum Teil sehr kleine Subpopulationen bleibt zwar mit einem hohen wissenschaftlichen und finanziel-len Aufwand verbunden, kann aber eine wirksame und gut verträgliche Therapie für den einzelnen Patienten ermöglichen. Today, cancer is frequently diagnosed in small animal medicine because of the patient s growing life span. Considering these developments in veterinary medicine, an individualized and targeted therapy in clinical oncology becomes more and more important. The work at hand uses the malignant lymphoma in dogs as a model for all experiments. It tries to report an important step towards an individualized therapy for dogs.On the one hand, this study wants to correlate chemotherapeutic adverse effects with SNPs in ATP-dependent transporter genes, MDR1 and MRP1, as well as an aberrant MDR1-expression. On the other hand, we performed experiments to analyze the development of resistence during chemotherapy by using blood samples and tried to define a CutOff value for MDR1 upregulation determining resistence. The present work identified various SNPs in the MDR1 and MRP1 genes which still need to be functionally characterized. Moreover, this study showed that dogs with severe adverse effects had significantly lower MDR1 expression levels than dogs with which well-tolerated chemotherapy. Considering the results of the re-sistancy study, a genetic CutOff value of 2.0 for the upregulation of MDR1 could be defined. Dogs with values above 2.0 showed resistance to chemotherapy and dogs showing values lower 2.0 were in partial or complete remission. Furthermore, this thesis dealed with tar-geted therapy with TKIs by identifying SNPs in the cKIT gene. These drugs are supposed to minimize the risk of developing adverse effects which would serve as an alternative therapy for several patients. The identified SNPs in the cKIT gene as well as effective results from clinical studies point out that the TKI s potential could be useful in veterinary medicine to treat not only mast cell tumors but other tumors as well.Realizing an individualized and targeted therapy for subpopulations is associated with high scientific and financial effort; but this type of therapy could initiate a more efficient and compatible treatment for individual patients.