Die kardiale Freisetzung von Parathyroidhormon-related Peptide (PTHrP)

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde die kardiale Freisetzung und die physiologischeRelevanz von Parathyroidhormone-related peptide (PTHrP) für die Koronardurchblutungund Herzfunktion an kultivierten mikrovaskulären Endothelzellen der Ratte,am Modell des isoliert perfundieren Rattenherzens und in vivo am Schwein untersucht.Die Überprüfung der experimentell gewonnenen Ergebnisse bezüglich desFreisetzungsmechanismus erfolgte anhand einer klinischen Studie bei Kindern mitAtrialem Septumdefekt. Bei PHTrP handelt es sich um ein nahezu ubiquitär im Körper gebildetes Peptidhormon,welches neben anderen gefäßwirksamen Mediatoren u.a. in mikrovaskulärenund endokardialen Endothelzellen exprimiert wird und zusätzlich zu einer vasodilatierendenauch eine positiv inotropen Wirkung besitzt. Sowohl der kardiale Freisetzungsmechanismusvon PTHrP als auch seine Rolle bezüglich der Koronardurchblutungund Herzfunktion unter physiologischen bzw. pathophysiologischen Bedingungenwaren bisher weitestgehend ungeklärt. Es konnte gezeigt werden, daß PTHrP von kardialen Endothelzellen freigesetzt wirdund diese Freisetzung NO-unabhängig erfolgt. Die Freisetzungsrate wird durch Änderungendes auf die Gefäßwand einwirkenden Drucks moduliert. Auch unter ischämischenBedingungen war ein Anstieg der PTHrP-Freisetzung zu beobachten. Sowohlfür die mechano-sensitive als auch die Ischämie-bedingte Freisetzung ist einkalziumabhängiger Mechanismus verantwortlich. Die Antagonisierung des endogenfreigesetzten PTHrP hatte eine Erhöhung des Koronarwiderstandes bzw. postischämischeine verzögerte funktionelle Erholung der Herzfunktion zur Folge. PTHrP ist somit neben NO, PGI2 und EDHF als ein wichtiger endothelial freigesetzterMediator mit vasodilatierender Wirkung anzusehen. Durch seine NO-unabhängigeFreisetzung wäre PTHrP beim Vorliegen einer postischämisch auftretendenendothelialen Dysfunktion und somit einer verminderten NO-Freisetzung noch immerin der Lage, den Koronarwiderstand zu senken. Somit könnte ihm eine wichtige Rollein der Kompensation der postischämisch auftretenden endothelialen Dysfunktion unddes häufig damit verbundenen Anstiegs des Gefäßwiderstandes zukommen. Zudemscheint es durch seine direkte positiv inotrope Wirkung an der Wiederherstellung dermyokardialen Funktion nach einer Ischämie beteiligt zu sein. In the present study the cardiac release and the physiological relevance ofParathyroid hormone-related peptide (PTHrP) for the coronary blood flow andfunction of the heart was explored. Experiments were performed in vitro on culturedmicrovascular endothelial cells, saline perfused rat hearts or in vivo in anesthetizedpigs. The results concerning the mechanism of the PTHrP-release were verified bymeans of a clinical trial of patients with atrial septal defect. PTHrP is expressed in various mammalian tissues including microvascular andendocardial endothelial cells. Beside its vasodilatatory effects PTHrP exerts positveinotropic effects on cardiac myocytes. Both the mechanism of the cardiac release ofPTHrP and its importance for the regulation of the coronary blood flow and functionof the heart under physiological and pathophysiological conditions are not wellunderstood at the moment. The present study shows that PTHrP is released from cardiac endothelial cells andthat this release is independent of the concentration of NO. The releaserate ismodulated by changes in pressure acting on the vascular wall. Under ischemicconditions the release of PTHrP was increased as well. Both the mechano-sensitiveand the ischemic release of PTHrP depend on the concentration of intracellularcalcium. An antagonization of the endogenous released PTHrP resulted in anincrease in the coronary resistance respectively a delayed postischemic recovery ofheart function. Therefore PTHrP is among NO, PGI2 and EDHF an important endothelial releasedmediator with a vasodilatatory effect. Due to its NO-independent release PTHrP isable to decrease the coronary resistance in presence of a postischemic endothelialdysfunction and a decreased NO-release. Therefore PTHrP may act as an importantfactor in the compensation of the postischemic endothelial dysfunction and increasein the coronary resistance. Moreover PTHrP seems to be involved in the recovery ofthe myocardial function after an ischemia due to its direct positive inotrope effect.