Nicht-invasive Untersuchung der Leistungsfähigkeit und der kardiovaskulären Funktion in einem in-vivo Herzinsuffizienzmodell beim Hamster

Abstract

Die chronische Herzinsuffizienz ist trotz großer Fortschritte in der Diagnostik und ständiger Verbesserung der medikamentösen Therapiemöglichkeiten eins der bedeutendsten Gesundheitsprobleme der westlichen Industrienationen. Demzufolge besteht auch weiterhin Bedarf, den Pathomechanismus der Erkrankung für zusätzliche Therapieansätze lückenlos aufzuklären. Schließlich handelt es sich bei der Herzinsuffizienz um ein komplexes klinisches Syndrom, das sich nach einem primären kardiovaskulären Ereignis erst über verschiedene Pathomechanismen entwickelt. Nach Remodelling-Prozessen auf zellulärer Ebene schließen sich neurohormonale Anpassungsvorgänge an, die zu vielfältigen Veränderungen im gesamten Organismus führen. Das Ziel dieser Dissertation war es, zur besseren Analyse dieses komplexen Systems, ein zusätzliches Tiermodell zu entwickeln, das neben der reinen Herzfunktion die körperliche Leistungsfähigkeit ins Zentrum der Untersuchung rückt. Schließlich stellt die körperliche Leistungseinschränkung auch beim Patienten ein entscheidendes Symptom der Herzinsuffizienz dar und ist die Grundlage für die Klassifikation der Herzinsuffizienz nach NYHA. Das Modell sollte auf dem freiwilligen Laufen der Versuchstiere basieren, um Stress-induzierte Artefakte durch forcierte Leistungstests auszuklammern. Für dieses Modell wurde der Hamster ausgesucht, da er unter Standardbedingungen beachtliche Leistungen im Rad erreicht und sehr geringe inter-individuelle und tagesabhängige Schwankungen zeigt. In den Versuchen konnte gezeigt werden, dass es zu einer signifikanten Reduktion der Laufleistung von Hamstern nach Myokardinfarkt kommt. Diese Einschränkung betrifft sowohl die gesamte Leistungsfähigkeit der Tiere, als auch die maximale Leistungsfähigkeit und Ausdauer. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Laufleistung in Abhängigkeit zu der Infarktgröße steht und dass es ab einer Infarktgröße größer als 15% des linken Ventrikels zu einer Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit kommt, die der NYHA Klassifikation II-III entspricht. Anhand echokardiogaphischer und hämodynamischer Untersuchungen konnte vergleichend die Einschränkung der Herzfunktion der Tiere mit einem Myokardinfarkt von über 15% bestätigt werden. Allerdings erwies sich der Myokardinfarkt im Hamster nicht als geeignetes Modell eine Herzinsuffizienz zu simulieren, da es zu einer hohen Mortalität der Tiere sowohl akut während der Operation, als auch in den ersten Tagen post OP kam. Verschiedene Therapieansätze, die intraoperative Mortalität zu senken, waren nicht erfolgreich. Zusammenfassend kann man sagen, dass der Hamster mit Myokardinfarkt sich zwar gut eignet, die eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit während einer sich manifestierenden Herzinsuffizienz zu untersuchen, die hohen Tierverluste intra- und postoperativ aber gegen die Art der experimentellen Induktion der Insuffizienz durch Ligatur der Koronararterie in diesem Tiermodell sprechen. Congestive heart failure (CHF) is a common clinical syndrome characterized by abnormalities of cardiac function and morphology. Despite continued improvement in diagnosis and therapy of CHF, the prevalence and incidence remains high. This shows the need of a complete understanding of the pathomechanisms leading to the complex clinical syndrome of CHF after a cardiovascular event (e.g. myocardial infarction, MI). MI is followed by left ventricular remodeling which is a dynamic process characterized by morphological, functional, biochemical and molecular alterations in the myocardium finally leading to CHF. CHF is associated with a significant impairment of exercise capacity and versatile changes in the whole organism. The aim of this study was to create a new animal model that enables the investigation of exercise capacity additionally to heart function and morphology after myocardial infarction. Reduced exercise capacity is a key symptom and an independent determinant of mortality in patients with CHF. The model is based on voluntary wheel running to avoid stress-induced artefacts caused by forced exercise tests. The hamster was chosen as experimental animal because of its high natural motivation to use running wheels. Furthermore, its running patterns are characterized by a very small variability both over time and inter-individually. In this study, I could show a significant reduction of exercise capacity, including total exercise capacity and endurance in hamsters with CHF post MI. The measurement of exercise capacity and infarct size revealed a correlation between these parameters and show a reduction of capacity in animals with an infarct size over 15%, according to NYHA II-III. In addition, I demonstrated a severe impairment of cardiac function and morphology by hemodynamic and echocardiographic measurements in these animals correlating to infarct size and exercise capacity. Thus, measurement of exercise capacity allows an evaluation of cardiac function.However, MI in the hamster is not a suitable and well feasible animal model to investigate the pathophysiology of CHF. The induction of MI results in a very high mortality intra and post OP. Different drug treatments to lower the surgical mortality were not successful. In conclusion, the measurement of wheel running in hamsters with CHF post MI enables the evaluation of exercise capacity correlating to cardiac function and infarct size. Nevertheless, the low survival rate limits the use of this animal model.