Therapeutischer Effekt des Guanylatzyklasestimulators BAY 63-2521 im Modell der Monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie der Ratte

Abstract

Die pulmonalarterielle Hypertonie ist gekennzeichnet durch eine Erhöhung despulmonalarteriellen Druckes, Umbauprozesse der Pulmonalarterien undEntwicklung eines Cor pulmonale. Sie stellt eine schwere, lebensbedrohlicheErkrankung dar, die die Lebensqualität der Betroffenen stark einschränkt.In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass BAY 63-2521 als Stimulator der löslichen Guanylatzyklase in der Lage ist, die pulmonale Hypertonie im Monocrotalinmodell der Ratte zu stoppen und zum Teil rückgängig zu machen.Die Therapie begann 21 Tage nach der Monocrotalininjektion, bei Vorliegenmanifester Symptome einer pulmonalen Hypertonie. Die zweiwöchige Behandlungmit 10 mg/Kg BAY 63-2521 resultierte in einer 100 %-igen Überlebensrate, imGegensatz zu der mit Methylcellulose behandelten Kontrollgruppe mit nur 70%.Die rechtsventrikulären Drücke sanken auf Werte, die sich nicht mehr von Wertennur drei Wochen nach Monocrotalininjektion unterschieden, ebenso verhielten sichdie Werte der Herzratio als Index einer Rechtsherzhypertrophie.Dabei unterschieden sich die systemisch-arteriellen Drücke der behandelten Tierenicht signifikant von den Werten gesunder Tiere, eine rein vasodilatative Wirkung von BAY 63-2521 kann damit ausgeschlossen werden.Weiterhin wurde die Expression der löslichen Guanylatzyklase in der glattenGefäßmuskulatur von Rattenlungen und in Lungen gesunder und an COPD undPPH erkrankter Patienten gezeigt. Severe pulmonary hypertension is a disabling disease with high mortalitycharacterized by sustained elevation in pulmonary artery pressure, pulmonaryvascular remodeling due to proliferation and migration of pulmonary arterysmooth muscle cells (PASMC) associated with progressive right hearthypertrophy.NO - cGMP pathway plays a central role in regulation of the vascular tone,PASMCs proliferation and cardiomyocyte hypertrophy. In this context, weinvestigated the impact of soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator BAY 63-2521 on hemodynamics and remodeling in experimental pulmonary hypertension.This study showed that BAY 63-2521 was able to reverse structural changes anddisease progession induced by monocrotaline injection in rats.Treatment of rats with BAY 63-2521 was initiated 21 days after MCTadministration, after pulmonary hypertension was established. Two weeks oftreatment with BAY 63-2521 resulted in a 100% survival compared to 70% survivalin methyl cellulose-treated rats. Pathological changes in right ventricular pressure and right heart hypertrophy were significantly decreased after two weeks of treatment with BAY 63-2521 down to values comparable with those of rats three weeks after monocrotaline-injection.Systemic arterial pressure did not change significantly in any of the animal groups investigated, thereby ruling out mere vasodilative properties of BAY 63-2521.The vascular remodeling was determined by the degree of muscularization and themedial wall thickness. The treated group exhibited regeneration of the arterialwalls.The present study describes the reversal of hemodynamic and structural changesassociated with monocrotaline-induced experimental pulmonary hypertension byactivation of sGC.