Experimentelle Untersuchungen zur Lipoxygenasevermittelten Signaltransduktion beim durch Gram-negative Erreger verursachten Lungenversagen in isoliert perfundierten Rattenlungen

Abstract

Das Erkrankungsbild der Sepsis besitzt trotz intensiver Forschung und auchtherapeutischer Fortschritte eine immense Bedeutung. Die durch Gram-negative undzunehmend - im Rahmen nosokomialer Infektionen - durch Gram-positive Bakterienverursachte Sepsis führt zum acute respiratory distress syndrome (ARDS). ImRahmen des ARDS kommt es in der exsudativen Phase zu einer ausgeprägtenSchädigung des alveolären Epithels und des vaskulären Endothels. Dies führt zumEinstrom von Flüssigkeit, Proteinen, Entzündungszellen und Erythrozyten in dasInterstitium und den Alveolarraum. Induziert und gesteuert werden diese Schädigungender Lunge durch das komplexe Zusammenspiel von proinflammatorischen undantiinflammatorischen Mediatoren. Wie diese Steuerung im Detail abläuft ist noch nichtumfassend geklärt. Im Rahmen dieser Arbeit sollte aufgeklärt werden, ob die Produktedes Lipoxygenaseweges (Leukotriene) an der intrazellulären Signaltransduktion beimGram-negativen priming durch Lipopolysaccharid beteiligt sind und welche Rolle dieIsoenzyme der Lipoxygenase beim Gram-negativen priming spielen. Weiterhin wurdeuntersucht welche Wechselwirkungen zwischen dem Lipoxygenaseweg und demZyklooxygenaseweg im Rahmen des Gram-negativen priming stattfinden; undzusätzlich sollte aufgeklärt werden, ob im Plasma gelöste Faktoren eine Rolle beimGram-positiven priming durch Peptidoglykan und Lipoteichonsäure spielen?Zum umfassenden Verständnis der Pathophysiologie septischer Erkrankungen solltendie Einflüße weiterer Metaboliten des Lipoxygenaseweges auf die priming -Reaktionuntersucht werden. Die Lipoxygenase-Isoenzyme stellen aufgrund der in dieser Arbeitgewonnenen Erkentnisse eine wichtige Zielstruktur in der Entwicklung weiterer undbesserer Behandlungsmöglichkeiten des ARDS dar. In spite of intensive research and therapeutical progress, the clinical picture of sepsisstill possesses an immense importance. Sepsis caused by gram-negative and increasingly- within the scope of nosocomial infections - by gram-positive bacteria leads to the acuterespiratory distress syndrome (ARDS). Within the scope of ARDS a massive damage ofthe alveolar epithelium and vascular endothelium occurs in the exsudative phase. Thisleads to the influx of fluid, protein, inflammatory cells and erythrocytes into theinterstitium and the alveolar space. Those damages to the lung are induced and guidedby the complex interaction of proinflammatory and anti-inflammatory mediators. Thereare no comprehensive research results as to how this linkage occurs in detail. In thisstudy we examined wether the products of the lipoxygenase pathway (leukotrienes) takepart in the intracellular signal transduction during gram-negative priming and whichrole is played by the lipoxygenases during gram-negative priming . Furthermore weinvestigated the interaction between the lipoxygenase and the cyclooxygenase pathwayduring gram-negative priming due to lipopolysaccharide and the relevancy of plasmain gram-positive priming due to peptidoglycan G and lipoteichoic acid.To ensure global understanding of the pathophysiology of septic illness the influence ofother metabolites of the lipoxygenase way on the priming reaction should beexamined. Because of the results achieved in this thesis, the lipoxygenase isoenzymesare an important target structure in the development of further and better treatments ofARDS.