Dopa-responsive Dystonie : Molekulargenetische Untersuchungen am Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase I- und TorsinA-Gen

Abstract

Die Dopa-responsive Dystonie (DRD) oder auch hereditäre progressive Dystonie mit ausgeprägten tageszeitlichen Schwankungen(Segawa-Syndrom) wird vorwiegend autosomal-dominant mit unvollständiger Penetranz vererbt. Sie beginnt meist im Kindesalter mit einerprogredienten Gangstörung, die häufig als spastische Paraparese fehlgedeutet wird und nicht selten zu operativen Korrekturen führt. EineTherapie mit L-Dopa in niedriger Dosis (1-3 mg/kg KG) führt zu einer raschen und langanhaltenden Besserung der Symptome bis hin zurvölligen Beschwerdefreiheit. Als Gendefekte wurden bisher das GTP-Cyclohydrolase I-Gen (GCH1) auf Chromosom 14q22.1-22.2 für die dominante und dasTyrosinhydroxylase-Gen (TH) auf Chromosom 11p15.5 für die rezessive Form der DRD identifiziert. Im Rahmen dieser Arbeit wurden insgesamt 24 Familien, davon 15 mit klinisch gesicherter DRD, sieben mit möglicher und zwei mit eherunwahrscheinlicher DRD molekulargenetisch untersucht. Bei neun Familien konnten sechs neue sowie zwei bereits veröffentlichteMutationen in GCH1 nachgewiesen werden. Es handelt sich dabei um sieben Punktmutationen, von denen zwei an Spleißstellen lokalisiertsind [g(+1)c und a(-2)c in Intron 4], und eine Insertion im Bereich einer Spleißstelle [(+3)ins t im Intron 5]. Die Transversion von C® A an derPosition 225 in Exon 1 führt zu einem Kettenabbruch bei der Translation. Die beiden Transversionen C68T in Exon 1 und G607A in Exon 5waren vorher bekannt. Bei einem Patienten mit fokaler, oromandibulärer Dystonie mit Beginn im Erwachsenenalter konnten zwei neue Basenaustausche in Exon5 auf einem Chromosom nachgewiesen werden. Diese sind eine stumme Mutation (G582A) und eine Punktmutation von G® T an Position586, wodurch Alanin im Protein an Position 196 durch Serin ersetzt wird. Über den Vererbungsmodus ist bei diesem Patienten nichtsbekannt.