Strukturelle Umbauprozesse im Myokard als Ursache eines circulus vitiosus im Stadium des "endstage heart failure" bei dilatativer Kardiomyopathie

Abstract

In dieser Arbeit haben wir das morphologische Korrelat des ´endstage heart failure´ am Beispiel der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) näher untersucht. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt in der morphologischen Beurteilung des extrazellulären Raumes (ECR) mit seinen Proteinen im humanen Myokard zu einem Zeitpunkt, wo der Krankheitsverlauf keine medikamentöse Therapie mehr zuließ und als ultima ratio nur noch die Herztransplantation zur Verfügung stand. Als Untersuchungsmaterial diente humanes Myokard von Kontrollpatienten und von Patienten, die sich aufgrund der Progredienz der DCM einer Herztransplantation unterziehen mußten. Von jedem Patienten wurden Gewebestücke des linken Ventrikels immunohistochemisch auf folgende Proteine untersucht: Kollagen I, III, IV, VI, Laminin, Fibronektin, Tenascin, CD68 und Vimentin. Zur Orientierung ist zuvor eine Sirius-Rot-Färbung der jeweiligen Gewebestücke durchgeführt worden. Die immunohistochemischen Färbungen wurden dann mit konfokaler Lasermikroskopie ausgewertet. Bereits bei der Auswertung der Sirius-Rot-Färbungen, die generell alle Kollagentypen anfärben, wurden im DCM- Gewebe vergleichsweise massive Kollagenakkumulationen im ECR ersichtlich. Man sah im Rahmen dieser Kollagendistributionen eine deutliche Verbreiterung des ECR, oft vom perivaskulären Raum ausgehend. Es kam gehäuft zur Isolation von einzelnen Myozyten oder Myozytenverbänden durch massive Fibrose. Bei Differenzierung der Kollagentypen konnten wir bei den Kollagen I- und III- Färbungen im DCM- Gewebe ähnliche Befunde erheben wie bei den Sirius-Rot- Färbungen: in Form von massiven Distributionen im ECR, die sich als reparative oder als 'replacement'-Fibroseform einteilen ließ. Kollagen VI als weiterer Kollagentyp wurde ebenfalls gesteigert exprimiert vorgefunden. Die vermehrte Expression der Kollagene ist u.a. aufgrund verstärkt stimulierter Fibroblasten, z.B. durch Aktivierung über neurohumorale Mechanismen (RAAS, Aldosteron) zu deuten. Die fibrotischen Areale sind als abgeschlossene Wundheilungsprozesse zu sehen, deren Zunahme an Quantität sich klinisch nachteilig auf die kardiale Hämodynamik auswirkt. Zum Nachweis frühzeitiger Wundheilungsstadien dienten die Färbungen mit Fibronektin und Tenascin. Beide Proteine waren fokal vermehrt lokalisiert. Sie fördern die Zellmigration und Zelladhäsion von interstitiellen Zellen in diesen Gebieten und sichern somit den Umbau in rigides Narbengewebe. Als kompensatorischer Mechanismus mittels seiner hydrophilen Eigenschaften oder im Rahmen einer uniformen Gewebsantwort ist die gesteigerte Distribution an Chondrotinsulfat zu werten. Hauptbildungsort dieser Proteine sind die Fibroblasten, die im DCM-Gewebe aufgrund vieler verschiedener Noxen, wie z.B. der neurohumoralen Aktivierung, vermehrte Distribution an Zytokinen oder Wachstumshormonen in ihrer Anzahl stark vermehrt vorliegen (Vimentin-Färbung). Mit den Laminin- und Kollagen IV-Färbungen konnten wir destruktive Veränderungen des Sarkolemms im DCM- Gewebe, bzw. mit Hilfe der a-Aktinin- Färbung die zytoskelettären Degenerationen nachweisen. Abschließend konnten wir das Vorhandensein von CD68 positiv markierten Zellen zeigen, die im DCM-Gewebe vermehrt waren. Diesen Befund kann man als inflammatorische Reaktionen deuten - entweder spezifisch oder unspezifisch ausgehend vom Sarkolemm von degenerierten Myozyten. Zusammenfassend läßt sich feststellen, kommt es zur gesteigerten Distribution aller untersuchten extrazellulären Matrixproteine im Stadium des 'endstage heart failure'. Diese Veränderungen leisten ihren Beitrag zu einem kardialen Pumpversagen, dadurch dass das Myokard diesem mit verschiedenen Mechanismen entgegen zusteuern versucht, die wiederum die Bildung von Fibrose unterstützen.